重癥藥疹的治療進(jìn)展

周 杰 李 嬌 楊榮杰 郭 蕓

昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院皮膚科，昆明，650101

重癥藥疹(severe cutaneous adverse drug reactions，SCARs)是嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，包括重癥多形紅斑型藥疹(Steven-Johnson syndrome，SJS)、大皰性表皮壞死松解型藥疹又名中毒性表皮壞死松解癥(toxic epidermal necrolysis，TEN)、急性泛發(fā)性發(fā)疹型膿皰病(acute generalized exanthematous pustulosis，AGEP)、藥物超敏反應(yīng)綜合征(drug hypersensitivity syndrome or drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS)。近年來，又將泛發(fā)性大皰性固定型藥疹(generalized bullous fixed drug eruptions, GBFDE)歸為重癥藥疹的一個(gè)類型。

重癥藥疹雖然發(fā)病率較低，但重癥藥疹患者往往病情重、進(jìn)展快，死亡率較高，尤其是TEN和DRESS 的死亡率極高，其中TEN的死亡率高達(dá)20%～30%[1]。除常見的藥物外，一些新的致敏藥物被報(bào)道，如降壓藥物(大麻二酚[2]、氫氯噻嗪[3])，抗真菌藥物(灰黃霉素[4]、特比萘芬[5])，非甾體抗芳香化酶(來曲唑)[6]等。重癥藥疹雖然已有多種治療方法，但在使用時(shí)機(jī)、劑量方面仍存在爭議。同時(shí)，新的治療方法生物制劑如TNF因子拮抗劑、美泊利單抗等，在使用的種類、劑量和適應(yīng)癥方面還在探索中。為更好地了解重癥藥疹的治療方法及其新進(jìn)展，本文就該病在治療方面的現(xiàn)狀及研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 停用可疑致敏藥物和對癥支持治療

所有的藥疹疑似患者，一經(jīng)診斷，應(yīng)立即停用可疑致敏藥物，同時(shí)加強(qiáng)營養(yǎng)等支持療法。Gacto-Sanchez等[7]對10例TEN患者僅使用支持治療，而未進(jìn)行激素及免疫抑制治療，病情得到緩解。由于重癥藥疹患者皮損面積較大，導(dǎo)致水分散失快，蛋白大量流失，易繼發(fā)皮膚感染，因此在治療時(shí)應(yīng)注意水電解質(zhì)平衡、皮損護(hù)理、防治繼發(fā)感染，特別要注意加強(qiáng)腔口部位比如眼睛、口腔、鼻腔及外陰的護(hù)理，避免感染和局部粘連。除皮膚損害之外，因重癥藥疹可累及各個(gè)內(nèi)臟系統(tǒng)，臨床應(yīng)密切關(guān)注患者相關(guān)檢驗(yàn)、檢查結(jié)果，防治并發(fā)癥。

2 糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素仍然是治療重癥藥疹的一線用藥。一方面，糖皮質(zhì)激素[8]具有抗炎、免疫抑制的作用，能抑制免疫活性細(xì)胞引起的炎性反應(yīng)；能抑制轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)活化，從而抑制免疫反應(yīng)、嗜酸細(xì)胞增殖、炎性因子的產(chǎn)生、釋放及抗體的產(chǎn)生[9]。另一方面，大劑量糖皮質(zhì)激素能夠抑制T細(xì)胞誘導(dǎo)的角質(zhì)形成細(xì)胞的凋亡[10]。因此，早期足量系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素，對病情的轉(zhuǎn)歸和預(yù)后有益，是目前治療重癥藥疹最重要的方法之一。

然而，糖皮質(zhì)激素的使用劑量及使用時(shí)機(jī)仍存在爭議。劉培培[11]將重癥藥疹患者分為大劑量糖皮質(zhì)激素治療組(甲潑尼龍500 mg/d或地塞米松150 mg/d治療3～5天后逐漸減量)和低劑量治療組(潑尼松≤2 mg/kg·d使用3天后逐漸減量)，研究發(fā)現(xiàn)大劑量治療組的平均退熱時(shí)間、皮疹好轉(zhuǎn)時(shí)間、住院時(shí)間均明顯短于低劑量組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但并非所有重癥藥疹患者均適用于短期大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊療法。Liu等[12]將不同劑量治療SJS/TEN患者的預(yù)期死亡率和實(shí)際死亡率對比后發(fā)現(xiàn)，低劑量糖皮質(zhì)激素治療組(≤2 mg/kg·d)的實(shí)際死亡率明顯低于預(yù)期死亡率，而大劑量糖皮質(zhì)激素治療(>2 mg/kg·d)的實(shí)際死亡率與預(yù)期死亡率卻無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。更有甚者，日本一項(xiàng)全國性回顧性研究[13]選取了2010年到2014年的SJS和TEN患者共2147例，并經(jīng)配對研究后顯示，發(fā)疹2天以內(nèi)使用大劑量(>2 mg/kg·d)和低劑量(≤2 mg/kg·d)糖皮質(zhì)激素治療患者的住院死亡率分別與未使用糖皮質(zhì)激素治療患者住院死亡率對比，無論是大劑量還是低劑量治療的SJS/TEN患者的住院死亡率，與未使用糖皮質(zhì)激素治療患者間未出現(xiàn)明顯差異。因此，早期系統(tǒng)糖皮質(zhì)激素治療不能降低SJS或TEN患者的住院死亡率。另外，有學(xué)者[14]通過回顧性研究發(fā)現(xiàn)絕大部分非嚴(yán)重 DRESS 患者適合局部使用糖皮質(zhì)激素。而系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素適合應(yīng)用于病情較重的患者。他們的結(jié)果顯示局部使用糖皮質(zhì)激素與系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素相比，DRESS患者局部使用糖皮質(zhì)激素的并發(fā)癥(例如復(fù)發(fā)、病毒再激活和敗血癥)的發(fā)生頻率更低。因此他們認(rèn)為輕型DRESS 患者更適合局部使用糖皮質(zhì)激素。

上述學(xué)者對糖皮質(zhì)激素的使用劑量和使用時(shí)機(jī)持有的觀點(diǎn)有差異，可能與觀察指標(biāo)、研究對象的地域、人種及樣本數(shù)量有關(guān)?？傊?，糖皮質(zhì)激素的使用劑量，使用時(shí)機(jī)等仍需進(jìn)一步的探索。鑒于長期使用糖皮質(zhì)激素會(huì)產(chǎn)生多種不良反應(yīng)，因此使用激素時(shí)應(yīng)監(jiān)測血糖、血壓等指標(biāo)的變化、調(diào)節(jié)胃腸道功能、糾正水電解質(zhì)紊亂，并根據(jù)病情選擇是否使用糖皮質(zhì)激素及最佳使用劑量。

3 靜脈注射免疫球蛋白(IVIg)

當(dāng)患者使用了較大量糖皮質(zhì)激素仍不能滿意控制病情或出現(xiàn)激素不良反應(yīng)時(shí)，可同時(shí)使用靜脈注射免疫球蛋白(IVIg)。IVIg能通過阻斷 Fas-FasL結(jié)合，中斷細(xì)胞凋亡的信號傳導(dǎo)，從而阻止藥物誘導(dǎo)的角質(zhì)形成細(xì)胞壞死。另外，Ig還可與循環(huán)免疫復(fù)合物結(jié)合成不溶性復(fù)合物，從而被網(wǎng)狀內(nèi)皮及時(shí)清除；并結(jié)合特異性 B 細(xì)胞受體，使其功能下調(diào)，減少致病性抗體合成[15]。在疾病的初期大劑量糖皮質(zhì)激素能快速控制病情。但單純應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素不會(huì)減少疾病的恢復(fù)時(shí)間，聯(lián)合免疫球蛋白治療則能夠減低糖皮質(zhì)激素用量，縮短住院時(shí)間，顯著提高治愈率[16]。

但對Ig應(yīng)用于重癥藥疹的療效仍有爭議，一項(xiàng)回顧性研究[17]表明IVIg在SJS/TEN的治療未顯示出任何益處，提議將IVIg用作SJS/TEN的標(biāo)準(zhǔn)治療時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎思考。但此結(jié)論仍需其他隨機(jī)對照試驗(yàn)研究來驗(yàn)證。

4 血液凈化

常用于治療重癥藥疹的血漿凈化療法為血漿置換、血液灌流。輔助血漿置換治療后對重癥藥疹患者有較好的療效，血漿置換后，患者血清的白細(xì)胞介素(2、6)、TNF-α、INF-γ，F(xiàn)as L和毒素降低[18]?；颊叩难Ｒ?guī)、肝腎功能均會(huì)有改善，明顯降低了最大糖皮質(zhì)激素的控制用量[19，20]。一項(xiàng)前瞻性研究[21]結(jié)果顯示與糖皮質(zhì)激素和(或)IVIg相比，血漿置換作為一線治療策略在降低TEN患者的死亡率及縮短重癥監(jiān)護(hù)病房住院時(shí)間方面具有明顯優(yōu)勢。然而，他們同時(shí)發(fā)現(xiàn)與單獨(dú)血漿置換的效果相比，血漿置換聯(lián)合IVIg和(或)糖皮質(zhì)激素可能并沒有優(yōu)勢。

El-Azhary等[22]認(rèn)為盡管SCAR(重癥藥疹)是對給予治療劑量的藥物的一種免疫介導(dǎo)反應(yīng)，但當(dāng)腎臟或肝臟清除率受損時(shí)，這些劑量可能會(huì)累積在血液循環(huán)中，類似于藥物中毒，其不良反應(yīng)是由于急性藥物過量所致。因此血液凈化可有效清除致病因子，加快皮膚和多個(gè)器官愈合和恢復(fù)，改善預(yù)后。因此，早期連續(xù)性血液凈化治療重癥藥疹是一種安全而有效的臨床方法。但由于治療費(fèi)用昂貴，目前難以在醫(yī)院大規(guī)模推廣這種療法，并且血液凈化是單獨(dú)使用還是聯(lián)合IVIg和(或)糖皮質(zhì)激素更有益于重癥藥疹患者還需更多隨機(jī)對照研究的支持。

5 生物制劑

5.1 TNF因子拮抗劑 TNF-α引起重癥藥疹爆發(fā)的發(fā)生機(jī)制有以下幾個(gè)方面:①當(dāng)藥物被吸收到體內(nèi)，激活特異性T淋巴細(xì)胞分泌TNF-α，刺激角質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞并介導(dǎo)了皮膚、黏膜的免疫反應(yīng)；②TNF-α介導(dǎo)IV型變態(tài)反應(yīng)；③在TEN中，TNF-α可以通過激活誘導(dǎo)型一氧化氮合酶在FasL介導(dǎo)的角化細(xì)胞凋亡過程中發(fā)揮作用。并且創(chuàng)傷越重，TNF-α水平越高[23]，因此可以通過抑制TNF-α來控制損傷。

國內(nèi)外均有使用TNF-α拮抗劑成功治療重癥藥疹的報(bào)道，例如Ling等[23]通過皮下注射依那西普(初始劑量50 mg，然后每3天25 mg)成功治愈一例SJS患者。Hunger等[24]使用抗TNF-α抗體(英夫利昔單抗，5 mg/kg)治療1例69歲女TEN患者，并證實(shí)其恢復(fù)時(shí)間明顯短于使用丙種球蛋白治療。最近的研究發(fā)現(xiàn)SJS/TEN患者具有高水平的CTL(一種特異性T細(xì)胞)相關(guān)細(xì)胞因子，趨化因子或細(xì)胞毒性蛋白，包括TNF-α和顆粒溶素。因此Wang等[25]針對CTL介導(dǎo)的SCAR患者使用TNF-α拮抗劑的療效方面做了隨機(jī)對照試驗(yàn)，在臨床試驗(yàn)之前對10例SJS/TEN患者的水皰皰液進(jìn)行離體測試，結(jié)果顯示依那西普和糖皮質(zhì)激素均能夠減少顆粒溶素和TNF-α的分泌，這表明這兩種藥物可能部分共享SJS/TEN的相同治療機(jī)制。雖然使用依那西普和糖皮質(zhì)激素治療SJS/TEN患者有類似的死亡率，但經(jīng)依那西普治療的患者的皮膚愈合時(shí)間比糖皮質(zhì)激素短。

TNF-α、顆粒溶素、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、可誘導(dǎo)的一氧化氮及TNF-α介導(dǎo)的IV型變態(tài)反應(yīng)均在SJS/TEN發(fā)病過程中起了至關(guān)重要的作用，直接或間接誘導(dǎo)角質(zhì)細(xì)胞死亡。SJS/TEN患者在使用TNF-α拮抗劑后顆粒溶素、TNF-α 的濃度顯著降低。與傳統(tǒng)的系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素療法相比，TNF-α拮抗劑對中度至重度CTL介導(dǎo)的SCAR患者的皮膚愈合時(shí)間較短，胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生率較低。皮膚完全愈合的時(shí)間越長，感染的風(fēng)險(xiǎn)越高，這是導(dǎo)致死亡的常見原因，并且會(huì)增加總住院時(shí)間。因此，TNF-α拮抗劑在縮短皮膚愈合時(shí)間這一獲益上顯得尤為重要。此外，系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的常見不良反應(yīng)如上消化道出血，而依那西普則很少見。但依那西普也可能發(fā)生其他不良反應(yīng)，由于 TNF-α 抑制劑的免疫抑制功能，因此認(rèn)為繼發(fā)感染是較嚴(yán)重的。但是，尚無任何隨機(jī)對照試驗(yàn)證實(shí)對SJS/TEN患者使用TNF-α抑制劑會(huì)增加感染風(fēng)險(xiǎn)。另外，高血壓、高血糖、惡性腫瘤等也是能否使用 TNF-α 抑制劑的重要問題。

由于TNF-α在SJS/TEN的發(fā)病過程中發(fā)揮了重要作用，所以目前關(guān)于TNF-α拮抗劑應(yīng)用于重癥藥疹的治療的報(bào)道主要集中在對SJS/TEN的療效上。目前來看，TNF-α抑制劑是一種安全有效的SJS/TEN治療藥物，抗 TNF-α生物制劑將來可能會(huì)作為CTL介導(dǎo)的SCAR的一種有效藥物。與系統(tǒng)性使用糖皮質(zhì)激素相比，它具有更短的皮膚愈合時(shí)間和更低的胃腸道發(fā)病率。少有報(bào)道不良反應(yīng)和短期并發(fā)癥，和死亡有關(guān)的原因似乎取決于疾病的嚴(yán)重程度，而不是治療本身。但是需要通過進(jìn)一步的研究來確定合適的治療方案，禁忌癥和生物治療感染的風(fēng)險(xiǎn)，需要更多的隨機(jī)對照試驗(yàn)為TNF-α抑制劑在SJS/TEN患者中的臨床應(yīng)用以及能否應(yīng)用于其它類型的重癥藥疹提供高級證據(jù)。

5.2 美泊利單抗 美泊利單抗(抗IL-5抗體)已被證明可用于其他嗜酸粒細(xì)胞疾病，例如嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征，嚴(yán)重嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘等[26]。而DRESS患者常伴有嗜酸細(xì)胞的增高或異常淋巴細(xì)胞的出現(xiàn)。因此美泊利單抗用于治療嗜酸細(xì)胞增多的DRESS可能具有較好的療效。Ange等[27]報(bào)道一例使用美泊利單抗成功治療了嗜酸粒細(xì)胞增多的DRESS患者。但由于美泊利單抗應(yīng)用于重癥藥疹治療的研究較少，美泊利單抗是否真的有助于伴有嗜酸細(xì)胞增高的重癥藥疹的治療還有待更進(jìn)一步的研究。

5.3 奧馬珠單抗 2016年Uzun等[28]首次報(bào)道了應(yīng)用奧馬珠單抗(抗IgE抗體)治療TEN。他們監(jiān)測了患者使用奧馬珠單抗前后免疫球蛋白(Ig)的變化，在使用奧馬珠單抗后CRP、ECP(嗜酸性陽離子肽)、IgA、IgM、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA和IgM水平明顯降低。并且患者的紅斑、水腫和黏膜癥狀減輕，因此，猜測ECP在TEN的免疫反應(yīng)中可能起著重要作用。但目前缺乏更多的證據(jù)證明奧馬珠單抗對重癥藥疹患者的治療有積極作用。

6 免疫抑制劑

6.1 環(huán)孢素A 環(huán)孢素能干預(yù)Fas-FasL結(jié)合、抑制 TNF-α分泌、抑制 CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞發(fā)揮抗凋亡作用[29]。一位日本學(xué)者[30]研究了6例短期低劑量使用環(huán)孢菌素A的DRESS患者的治療情況，發(fā)現(xiàn)短期低劑量使用環(huán)孢菌素A(150～350 mg/d)可以使皮損完全消退并且不會(huì)留有后遺癥。同時(shí)，Valeyrie-Allanore等[31]對29例SJS/TEN患者連續(xù)1個(gè)月使用環(huán)孢素治療后發(fā)現(xiàn)，患者死亡率和皮膚脫落的程度都低于預(yù)期。此外，陸續(xù)有學(xué)者報(bào)道環(huán)孢素在各型重癥藥疹的治療中均取得了較好的療效[32-34]。

然而，環(huán)孢素A治療重癥藥疹的效果仍有爭議。2018年，Poizeau等[35]通過大樣本回顧性研究分析環(huán)孢素A用于SJS/TEN患者的療效后發(fā)現(xiàn)，SJS/TEN患者表皮剝脫停止進(jìn)展時(shí)間、表皮-黏膜再生時(shí)間、疾病進(jìn)展時(shí)間及死亡率在環(huán)孢素A治療組與僅使用支持療法組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，環(huán)孢素A并未起到有效的治療作用。另一方面，也有報(bào)道[36]稱環(huán)孢素可能具有致命的后果。一例柳氮磺胺吡啶誘導(dǎo)的DRESS伴頑固性皮疹患者，對系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素和環(huán)孢菌素治療無反應(yīng)，然后發(fā)展為嗜酸性心肌炎，最終患者在開始使用致敏藥物 6 周后死亡。

總之，環(huán)孢素A能否作為重癥藥疹的治療手段之一，還需大量的臨床證據(jù)支持。

6.2 環(huán)磷酰胺 環(huán)磷酰胺(CTX)是一種細(xì)胞周期非特異性免疫抑制藥,對機(jī)體的細(xì)胞免疫和體液免疫均有抑制作用。有研究表明大劑量環(huán)磷酰胺沖擊治療既能抑制KT4細(xì)胞,又能降低OKT8的活性,并抑制抗體產(chǎn)生,通過抑制細(xì)胞介導(dǎo)的毒性及抑制核因子(NF)-kB的下調(diào)阻止角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡，這可能是它治療重癥藥疹的重要機(jī)制之一[37]。但應(yīng)用環(huán)磷酰胺治療重癥藥疹的案例并不多，查閱國內(nèi)外的文獻(xiàn)，近年來更是少有報(bào)道。胡紅保等[38]曾報(bào)道過環(huán)磷酰胺對重癥藥疹的治療有益的案列。荊魯華等[39]發(fā)現(xiàn)在及時(shí)應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用 IVIG、環(huán)磷酰胺治療重癥藥疹，可使癥狀得到改善，縮短住院時(shí)間，降低死亡率，同時(shí)不良反應(yīng)輕微，停藥后不良反應(yīng)也可自行消失。環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素的沖擊治療對重癥藥疹的治療也頗有療效。但環(huán)磷酰胺不良反應(yīng)極大，具有骨髓移植、肝腎損傷等危害，因此近年來幾乎沒有關(guān)于使用環(huán)磷酰胺治療重癥藥疹的報(bào)道。

7 預(yù)防

經(jīng)多年的研究發(fā)現(xiàn)，人類白細(xì)胞抗原基因的表達(dá)與某些藥物引起的重癥藥疹的發(fā)病有關(guān)。據(jù)報(bào)道，卡馬西平誘導(dǎo)的DRESS與HLA-B*15∶02等位基因有關(guān)。美國食品藥品管理局(FDA)于2007年12月12日發(fā)布通知[40]，“HLA-B*1502等位基因陽性者服用卡馬西平可能發(fā)生嚴(yán)重的皮膚不良反應(yīng)”，建議臨床醫(yī)生在應(yīng)用卡馬西平之前，對患者進(jìn)行HLA-B*1502等位基因篩查，這將有助于提高卡馬西平用藥安全性，降低DRESS的發(fā)生率。此外，氨苯砜和別嘌醇誘發(fā)DRESS分別與HLA-B*13：01和HLA-B*58∶01等位基因有關(guān)，奧卡西平誘發(fā)重癥藥疹可能與HLA-A*31:01有關(guān)[41]，HLA*B62可能是哌拉西林/他唑巴坦引起藥物不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素等[42]。因此，用藥前對患者進(jìn)行相關(guān)基因檢測可能有助于預(yù)防重癥藥疹的發(fā)生。

8 小結(jié)

經(jīng)過多年的探索研究，關(guān)于重癥藥疹的治療方法也在不斷更新。傳統(tǒng)的糖皮質(zhì)激素、靜脈用免疫球蛋白治療仍是治療重癥藥疹的一線療法。但糖皮質(zhì)激素的使用劑量及使用時(shí)機(jī)還有待探討。部分學(xué)者認(rèn)為大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療有效，部分學(xué)者認(rèn)為低劑量對重癥藥疹患者更有益。造成這種爭論可能與不同學(xué)者的評價(jià)指標(biāo)不同、研究對象的地域和人種的差異及樣本量有關(guān)。此外，隨著對重癥藥疹的發(fā)病機(jī)制的研究，新的治療方法如生物制劑也隨之發(fā)展。生物制劑的應(yīng)用可能有助于提高重癥藥疹患者的生存率和縮短疾病恢復(fù)時(shí)間，且胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生率較低，但使用生物制劑帶來的不良反應(yīng)也不容忽視，如嚴(yán)重的繼發(fā)性感染、惡性腫瘤等。未來，生物制劑是作為傳統(tǒng)治療方法的替代療法還是作為輔助治療也有待商榷。并且生物制劑能否提高重癥藥疹的治愈率、改善預(yù)后以及應(yīng)用時(shí)機(jī)、劑量等還需要更多的臨床證據(jù)支持。除了應(yīng)當(dāng)重視重癥藥疹的治療外，重癥藥疹的預(yù)防也必不可少，基因檢測在某些藥物引起重癥藥疹的預(yù)防方面起了不可低估的作用。總之，越來越多的學(xué)者在關(guān)注和探究重癥藥疹的治療方法，重癥藥疹患者也將得到更好的治療管理，獲得更大的生存幾率。