脂肪干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎的研究現(xiàn)狀及展望

陳忠義 葉嘉靖

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是一種常見(jiàn)的慢性關(guān)節(jié)疾病，是一種以關(guān)節(jié)軟骨退變、軟骨下骨硬化或囊性變、骨質(zhì)增生、滑膜增生或炎癥為表現(xiàn)的慢性關(guān)節(jié)病。關(guān)節(jié)軟骨主要由Ⅱ型膠原蛋白和蛋白多糖組成，其結(jié)構(gòu)改變導(dǎo)致軟骨功能喪失[1]。OA最常見(jiàn)的發(fā)病部位是膝關(guān)節(jié)，其他還包括髖關(guān)節(jié)、手部關(guān)節(jié)、腳部關(guān)節(jié)和脊柱等大型負(fù)重關(guān)節(jié)[2]。OA最初的發(fā)病特征是關(guān)節(jié)內(nèi)組織代謝的改變；接著是生理結(jié)構(gòu)損傷，包括軟骨退化、骨重塑、骨贅形成；最終導(dǎo)致正常關(guān)節(jié)功能喪失[3]。近年來(lái)，女性O(shè)A發(fā)病率增加了1倍，男性則增加了3倍[4]。目前60歲以上人群OA患病率約為12%，未來(lái)20年將明顯增加[5]。OA發(fā)生的高風(fēng)險(xiǎn)因素包括遺傳、肥胖、既往創(chuàng)傷史和年齡等。此外，軟骨細(xì)胞產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)（細(xì)胞因子、趨化因子和蛋白水解酶等）也是造成關(guān)節(jié)損害的因素之一[6]。疼痛是OA最初的癥狀之一，直接導(dǎo)致患者運(yùn)動(dòng)功能障礙和生活質(zhì)量受損[5，7]。疼痛發(fā)生的原因和關(guān)節(jié)周圍組織結(jié)構(gòu)的改變有關(guān)，如滑膜炎癥、軟骨破壞和骨重塑等[8]。理想的治療應(yīng)先鎮(zhèn)痛，再阻止軟骨退化、修復(fù)軟骨結(jié)構(gòu)的損傷，最后再改善關(guān)節(jié)功能[9]。而傳統(tǒng)的OA治療方法，如物理療法、氨基葡萄糖和軟骨素補(bǔ)充、關(guān)節(jié)鏡手術(shù)、軟骨細(xì)胞植入、軟骨下鉆孔和微骨折等效果均不理想[10-11]。因此，人們希望能夠找到一種更加方便可靠、創(chuàng)傷更小、療效更佳的治療方法，用來(lái)改進(jìn)現(xiàn)有治療手段的不足。隨著醫(yī)學(xué)及相關(guān)領(lǐng)域的迅速發(fā)展，再生醫(yī)學(xué)利用干細(xì)胞以及細(xì)胞因子發(fā)揮治療效應(yīng)，已逐漸成為一種新的治療OA的手段。脂肪干細(xì)胞（adipose derived stem cells，ADSCs）由于具有多分化潛能，用于軟骨再生被認(rèn)為是一個(gè)很有前景的選擇[12]。ADSCs是一類具有自我復(fù)制能力的多潛能細(xì)胞，屬成體干細(xì)胞，來(lái)源于自身脂肪組織，因其來(lái)源豐富、獲取方便、損傷小等優(yōu)勢(shì)近年來(lái)受到廣泛關(guān)注。本文就ADSCs治療OA的研究進(jìn)展作一述評(píng)。

1 OA治療的現(xiàn)狀和存在的問(wèn)題

目前OA患病率和發(fā)病率在全球范圍內(nèi)均明顯增加，但是針對(duì)OA的治療主要以對(duì)癥緩解疼痛及控制炎癥為主，并不能逆轉(zhuǎn)關(guān)節(jié)組織的進(jìn)行性退變，至今沒(méi)有一種方法可以治愈OA[13]。常規(guī)的治療方法包括非藥物治療、藥物治療以及外科手術(shù)治療。非藥物治療包括健康教育、物理治療、支具輔助、針灸推拿、減肥、增強(qiáng)關(guān)節(jié)周圍肌肉力量及改變運(yùn)動(dòng)方式等；藥物治療包括口服消炎止痛藥、氨基葡萄糖及中藥治療、局部注射糖皮質(zhì)激素和透明質(zhì)酸鈉；手術(shù)治療包括關(guān)節(jié)鏡手術(shù)治療，主要有關(guān)節(jié)鏡下清理、沖洗、半月板成形術(shù)，關(guān)節(jié)鏡下游離體摘除術(shù)，關(guān)節(jié)鏡下鉆孔減壓術(shù)，截骨術(shù)（脛骨高位截骨、腓骨截骨等），人工關(guān)節(jié)置換術(shù)等。

傳統(tǒng)的OA治療方法存在很多的局限性和缺點(diǎn)，比如傳統(tǒng)藥物治療后存在胃腸道甚至心血管不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，關(guān)節(jié)腔內(nèi)藥物注射存在感染的風(fēng)險(xiǎn)。雖然目前人工關(guān)節(jié)置換術(shù)取得了非常大的成績(jī)，但也局限在終末期OA，而且創(chuàng)傷大，并不是所有患者都能獲得滿意的治療效果。一些外科治療方法，如關(guān)節(jié)鏡下自體軟骨細(xì)胞植入和基質(zhì)誘導(dǎo)自體軟骨細(xì)胞植入等確實(shí)可以重建部分退化的軟骨，但不能阻止OA的進(jìn)展[14]。而且這些治療需要額外的手術(shù)來(lái)獲取自體軟骨，可能出現(xiàn)移植處軟骨整合不良與周圍軟骨的移植缺損[15]。

近年來(lái)，人們對(duì)富生長(zhǎng)因子血漿（plasma rich in growth factors，PRGFs）的關(guān)注度也在提高。PRGFs是富血小板血漿制劑的一種，其含有中等濃度血小板、多種生長(zhǎng)因子和纖維蛋白，但是不含白細(xì)胞，可以抑制炎癥，緩解OA癥狀[16]。當(dāng)PRGFs被注入關(guān)節(jié)腔時(shí)，纖維蛋白構(gòu)成天然的三維支架，為種子細(xì)胞的增殖和分化提供良好的微環(huán)境，幫助生物軟骨修復(fù)[17]。Raeissadat等[18]報(bào)道PRGFs關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射可以有效減少6個(gè)月內(nèi)有癥狀的輕中度膝關(guān)節(jié)OA患者的疼痛，并改善關(guān)節(jié)的功能。

2 ADSCs的研究現(xiàn)狀

2.1 ADSCs的來(lái)源 ADSCs來(lái)源廣泛，且易于獲取，獲取時(shí)局部使用麻醉藥即可，創(chuàng)傷也較小[19]。關(guān)于獲取ADSCs的首例報(bào)道發(fā)表于2001年，它是從脂肪組織中分離出的血管基質(zhì)成分中提取出來(lái)的[20]。在之后的十幾年中，這類細(xì)胞引起了人們極大的關(guān)注，因?yàn)锳DSCs已被證實(shí)對(duì)軟骨再生有療效，而且是安全的。Bashir等[21]報(bào)道ADSCs具有促血管生成、抗氧化和免疫耐受調(diào)節(jié)等作用，組織中的多能干細(xì)胞可合成介質(zhì)（細(xì)胞因子、神經(jīng)調(diào)節(jié)肽、營(yíng)養(yǎng)因子）參與組織修復(fù)和調(diào)節(jié)炎癥及免疫反應(yīng)，而且可以被誘導(dǎo)分化為脂肪細(xì)胞、軟骨細(xì)胞或骨細(xì)胞系譜。Bianchi等[22]發(fā)明了一種儀器，可以從很小的脂肪組織中分離出富含間充質(zhì)干細(xì)胞又帶有完整血管的脂肪提取物，而且已有學(xué)者在臨床中將這種自體脂肪提取物直接進(jìn)行關(guān)節(jié)腔注射來(lái)修復(fù)損傷的軟骨[23]。ADSCs最主要來(lái)源于皮下脂肪組織，但近年來(lái)也有學(xué)者從髕上及髕下脂肪墊中獲取ADSCs[24]。

2.2 ADSCs治療OA的動(dòng)物及臨床研究 ADSCs作為一種新的治療OA的方法已經(jīng)進(jìn)行了大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，取得了非常好的效果。Dragoo等[25]將大白兔自身的ADSCs經(jīng)過(guò)體外誘導(dǎo)后種植到纖維環(huán)支架上培養(yǎng)1周，最后移植到自身軟骨缺損區(qū)，移植8周后進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組大白兔表面軟骨缺損區(qū)被透明樣軟骨填充，軟骨下骨全部得以修復(fù)，實(shí)驗(yàn)取得了非常好的效果。Ahern等[26]使用馬的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停ㄟ^(guò)馬自身的脂肪獲取ADSCs注射到關(guān)節(jié)腔內(nèi)來(lái)治療關(guān)節(jié)疾病，結(jié)果同樣取得了非常好的效果，且無(wú)明顯不良反應(yīng)。雖然ADSCs的臨床運(yùn)用還比較少，但是從已有的研究來(lái)看也取得了不錯(cuò)的效果。Koh等[27]將30例OA患者通過(guò)關(guān)節(jié)鏡行關(guān)節(jié)腔清理后在關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射自體ADSCs，經(jīng)過(guò)2年隨訪，療效顯著，不但疼痛緩解，而且功能也明顯改善，最后通過(guò)關(guān)節(jié)鏡檢查證實(shí)其可有效促進(jìn)軟骨再生。Pak等[28]研究發(fā)現(xiàn)在老年膝OA患者關(guān)節(jié)腔注射自體ADSCs與富血小板血漿，效果顯著，且治療過(guò)程中均未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。Koh等[29]報(bào)道使用相似方法取得了良好的結(jié)果。Jo等[30]報(bào)道18例OA患者，在膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射從自體脂肪中分離出的ADSCs，經(jīng)過(guò)6個(gè)月治療后，膝關(guān)節(jié)疼痛明顯減輕，而活動(dòng)度也增加，通過(guò)磁共振成像顯示原膝關(guān)節(jié)軟骨缺損處軟骨厚度增加；通過(guò)關(guān)節(jié)鏡檢查確認(rèn)原軟骨缺損區(qū)域有了光滑的新生軟骨，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)與實(shí)驗(yàn)相關(guān)的不良反應(yīng)，證明了ADSCs治療OA的安全性。Spasovski等[31]研究顯示從膝OA患者皮下脂肪中提取ADSCs注入膝關(guān)節(jié)腔后，3個(gè)月時(shí)疼痛明顯改善，6個(gè)月時(shí)達(dá)到最好的臨床結(jié)果。Song等[32]使用ADSCs多次膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療膝OA，經(jīng)過(guò)平均96周的隨訪發(fā)現(xiàn)疼痛癥狀、膝關(guān)節(jié)功能及軟骨面積方面都取得了明顯改善。Lv等[33]分別在關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射自體ADSCs聯(lián)合透明質(zhì)酸鈉與自體基質(zhì)血管成分聯(lián)合透明質(zhì)酸鈉，分別在術(shù)后12周及15周行磁共振成像評(píng)估軟骨情況，結(jié)果顯示關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射自體ADSCs聯(lián)合透明質(zhì)酸鈉可以更好地促進(jìn)軟骨再生及阻止OA的進(jìn)展。

3 總結(jié)與展望

OA已經(jīng)成為老年人主要的健康問(wèn)題，而且隨著預(yù)期壽命的延長(zhǎng)和社會(huì)老齡化的進(jìn)展，這個(gè)問(wèn)題會(huì)越來(lái)越嚴(yán)重，人們的生活方式和生活質(zhì)量會(huì)因?yàn)殛P(guān)節(jié)疼痛和功能喪失而發(fā)生顯著改變。傳統(tǒng)的治療方法已經(jīng)無(wú)法滿足患者的需求，因此需要找到一種新的治療方法。ADSCs提供了一種新的細(xì)胞治療途徑，并且已經(jīng)引起了人們的關(guān)注。它的出現(xiàn)為治愈OA帶來(lái)了希望。雖然目前ADSCs治療OA已成為當(dāng)前的研究熱點(diǎn)，而且取得了不錯(cuò)的效果，但仍主要處于基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究階段，運(yùn)用到臨床的研究還比較少，而且缺乏長(zhǎng)期的隨訪研究，因此需要有更大的樣本量及更可靠的研究來(lái)提供更高等級(jí)的證據(jù)?？傊?，ADSCs治療OA是一項(xiàng)前景廣闊的技術(shù)，值得期待。