新型冠狀病毒肺炎相關(guān)心肌損傷的診療進(jìn)展

羅斌 任景怡 鄭金剛

100029 北京，中日友好醫(yī)院心臟科

新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)，簡稱新冠肺炎，其病原體為2019新型冠狀病毒(2019 novel coronavirus，2019-nCoV)[1-2]。COVID-19在全球范圍內(nèi)持續(xù)流行，截至2020年7月11日，全球累及報告確診病例達(dá)1 228萬，死亡病例達(dá)55萬，病死率達(dá)4.5%[3]。COVID-19臨床主要損害肺臟，表現(xiàn)為肺炎，此外還可累及全身多個器官，其中7.2%～12%的患者可出現(xiàn)急性心肌損傷[4-5]。在COVID-19重型和危重型患者中心肌損傷更為常見，可高達(dá)22.2%～31%，常起病隱匿且惡化迅速，短期內(nèi)可進(jìn)展為急性左心衰竭、頑固性休克或致命性心律失常，最終導(dǎo)致死亡[4-8]。因此早期識別，并根據(jù)患者所處疾病的不同階段實施有針對性的治療措施，對于降低COVID-19患者死亡率，特別是改善重型及危重型患者的預(yù)后至關(guān)重要。目前對COVID-19的認(rèn)識正在逐步深入，我國國家衛(wèi)生健康委、世界衛(wèi)生組織和美國疾病控制與預(yù)防中心已發(fā)布了相關(guān)診療方案及暫行指南[2， 9-10]。本文將結(jié)合最新文獻(xiàn)報道和作者團(tuán)隊的診治經(jīng)驗對COVID-19相關(guān)心肌損傷的定義、發(fā)病機(jī)制、臨床評估和治療方案做一綜述。

1 COVID-19相關(guān)心肌損傷的臨床定義

COVID-19相關(guān)心肌損傷通常由2019-nCoV感染引起，在組織學(xué)和病理學(xué)上與普通病毒性心肌炎比較并無特征性差異，其主要為臨床診斷。定義為在COVID-19患者中出現(xiàn)心肌損傷標(biāo)志物[肌鈣蛋白(cTnI/cTnT)]升高和(或)降低超過參考范圍上限的第99百分位數(shù)，且無心肌缺血的臨床證據(jù)，同時可伴有B型利鈉肽(BNP)或N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)水平升高，心電圖或超聲心動圖新發(fā)異常表現(xiàn)[11]。

2 COVID-19相關(guān)心肌損傷的病理生理學(xué)機(jī)制

在COVID-19患者中，心臟是除肺臟以外需要特別關(guān)注的重要臟器。病理解剖結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者心臟可見病毒顆粒及其浸潤性病變。心肌細(xì)胞可見變性、壞死，間質(zhì)內(nèi)可見少量單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和(或)中性粒細(xì)胞浸潤。部分血管內(nèi)皮脫落、內(nèi)膜炎癥及血栓形成。心臟尸檢結(jié)果提示，心肌少量炎癥浸潤，但無實質(zhì)性的心肌損傷，提示病毒可能并非直接損傷心肌[12]。COVID-19相關(guān)心肌損傷的病理生理學(xué)機(jī)制尚未十分明確，導(dǎo)致心肌損傷的病理機(jī)制可能包括病毒直接損傷和免疫介導(dǎo)損傷，成人以免疫損傷較為嚴(yán)重[13]。

2.1 免疫及炎癥機(jī)制

2019-nCoV可侵襲心肌細(xì)胞或其他組織細(xì)胞并在細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生細(xì)胞免疫反應(yīng)和體液免疫反應(yīng)，引起包括血漿白細(xì)胞介素6在內(nèi)的多種炎癥因子水平顯著增加。炎癥風(fēng)暴可導(dǎo)致心肌及全身多器官組織損傷，嚴(yán)重者可引起血流動力學(xué)障礙甚至死亡。異常的免疫系統(tǒng)激活、過度的巨噬細(xì)胞極化和在組織器官中聚集所致的間接損傷是導(dǎo)致病情急劇惡化的重要病理生理學(xué)機(jī)制[12]。Liu[14]等對COVID-19患者尸解結(jié)果顯示，COVID-19主要引起的深部氣道和肺泡損傷為其特征性炎癥反應(yīng)，心肌未見炎癥細(xì)胞浸潤。但姚小紅等[15]報道，COVID-19患者微創(chuàng)尸檢顯示心肌細(xì)胞肥大、部分心肌細(xì)胞變性、壞死，間質(zhì)輕度充血、水腫，少量淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤，電鏡下見部分心肌纖維腫脹、溶解。免疫組織化學(xué)染色顯示，心肌間質(zhì)浸潤的炎癥細(xì)胞主要為巨噬細(xì)胞和少量CD4+T細(xì)胞，心肌急性損傷和小血管損傷可能是由于2019-nCoV誘發(fā)炎癥的全身反應(yīng)所致。老年患者臨床預(yù)后較差，其部分原因可能與免疫系統(tǒng)功能減低和炎癥反應(yīng)增加相關(guān)，從而加速病毒復(fù)制，延遲炎癥應(yīng)答時間，造成心臟、大腦和其他器官損傷。

2.2 微循環(huán)障礙

姚小紅等[15]報道的微創(chuàng)尸檢結(jié)果顯示COVID-19患者多臟器小血管內(nèi)透明血栓，提示患者生前發(fā)生了彌漫性血管內(nèi)凝血。COVID-19重癥患者在合并低氧血癥、呼吸衰竭、低血壓、休克等情況時，血管內(nèi)皮功能受損繼發(fā)血栓形成，可導(dǎo)致心肌微循環(huán)障礙，心肌因缺氧致高能磷酸化合物的產(chǎn)生和儲備功能降低，細(xì)胞功能隨之發(fā)生改變，導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷甚至壞死[13]。

3 COVID-19相關(guān)心肌損傷的臨床評估

COVID-19所致心肌損傷的臨床表現(xiàn)差異很大，各年齡段均可發(fā)病，老年人群以及合并多種基礎(chǔ)疾病的患者易并發(fā)重癥心肌損傷，嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡。重癥心肌損傷以起病急驟，進(jìn)展迅速為特點(diǎn)，可表現(xiàn)為心力衰竭、循環(huán)衰竭(低血壓或心原性休克)以及各種惡性心律失常，并可伴有呼吸衰竭和肝腎功能衰竭等多器官受累，通常需要使用血管活性藥物、正性肌力藥物、機(jī)械輔助循環(huán)[如體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)]和呼吸輔助治療。

3.1 心血管表現(xiàn)

2019-nCoV感染的前驅(qū)癥狀多發(fā)生于1～3周，非特異性，可伴有氣短、呼吸困難、頭昏、極度乏力、食欲明顯下降、暈厥等癥狀。心血管表現(xiàn)從輕微的胸痛、胸悶癥狀，伴有心電圖改變的心悸，到危及生命的心原性休克和室性心律失常均可出現(xiàn)。Huang等[4]報道的41例COVID-19患者的臨床特征顯示，約1/3的患者伴有基礎(chǔ)疾病，包括20%糖尿病、15%高血壓和15%心血管疾病。其中12%(5例)診斷為急性心肌損傷，主要表現(xiàn)為高敏肌鈣蛋白I(hs-cTnI)水平升高(>28 pg/ml)。隨后的一項單中心回顧性研究分析了138例連續(xù)入選的COVID-19住院患者，其中7.2%伴有急性心肌損傷，16.7%的患者可發(fā)生房性期前收縮、房性心動過速、心房顫動、室性期前收縮、室性心動過速等心律失常[6]。

在COVID-19重癥患者中心肌損傷發(fā)生率明顯升高，且與患者預(yù)后密切相關(guān)。在需要收入重癥監(jiān)護(hù)室的患者中，心肌損傷發(fā)生率可高達(dá)22.2%～31%[4， 6]?！读~刀》發(fā)表的一項研究顯示，COVID-19死亡患者中有59%存在心肌損傷，從發(fā)病至出現(xiàn)急性心肌損傷的中位時間為14.5 d，此外還有52%發(fā)生心力衰竭[16]。重癥患者可迅速進(jìn)展為急性左心衰竭或心原性休克，出現(xiàn)肺循環(huán)瘀血或休克表現(xiàn)。COVID-19所致心肌損傷的患者臨床多無器質(zhì)性心臟病基礎(chǔ)，心臟泵功能異常多僅表現(xiàn)為彌漫性心肌收縮減弱、左心室射血分?jǐn)?shù)下降。由于其病情進(jìn)展極為迅速，心肌代償機(jī)制尚未建立，心臟泵功能急劇惡化，嚴(yán)重者可發(fā)生猝死。

3.2 肌鈣蛋白和利鈉肽變化

在COVID-19相關(guān)心肌損傷的實驗室檢測中以肌鈣蛋白(cTn)最為敏感和特異[11]。研究顯示，與存活患者相比，hs-cTnI水平升高在死亡患者中更為常見(46% 比1%)[16]。心肌損傷標(biāo)志物的持續(xù)性升高表明心肌持續(xù)進(jìn)行性損傷和加重，提示預(yù)后不良。利鈉肽(BNP或NT-proBNP)水平通常顯著升高，提示心功能受損嚴(yán)重，是診斷心功能不全及評估其嚴(yán)重性、判斷病情發(fā)展及轉(zhuǎn)歸的重要指標(biāo)，因此發(fā)病極早期檢查正?；騼H有輕度升高的患者，短期內(nèi)需要復(fù)查[11， 13， 17]。

3.3 血清學(xué)抗體檢查

對COVID-19患者可進(jìn)行血清學(xué)抗體檢測，有條件的實驗室可開展病毒中和試驗確定抗體效價。2019-nCoV特異性IgM抗體多在發(fā)病后3～5 d后開始出現(xiàn)陽性，IgG抗體滴度恢復(fù)期較急性期有4倍及以上升高。陽性的病毒血清學(xué)檢測并不意味著心肌感染，而只是提示外周免疫系統(tǒng)與病原體之間的相互作用。此外，人體感染病毒后產(chǎn)生的IgM抗體，在急性感染期達(dá)到峰值后逐步下降，通常會持續(xù)存在8～12周或更長時間?？祻?fù)者血漿中具有治療價值的是IgG抗體，而IgM抗體存在并不影響治療效果，因此在特殊檢測中不再要求進(jìn)行IgM抗體的檢測[18]。

3.4 超聲心動圖檢查

超聲心動圖檢查簡便易行，可提供心臟結(jié)構(gòu)、功能、心包等多方面信息，建議對疑似或確診心肌損傷的COVID-19患者進(jìn)行床邊動態(tài)監(jiān)測。超聲心動圖檢查可見以下變化：(1)彌漫性室壁運(yùn)動減低：表現(xiàn)為蠕動樣搏動，為心肌嚴(yán)重彌漫性炎癥導(dǎo)致心肌收縮力顯著下降所致，早期變化進(jìn)展會很快；(2)心臟收縮功能異常：均可見左心室射血分?jǐn)?shù)顯著降低，甚至低至10%，E/e’升高，但隨病情好轉(zhuǎn)數(shù)日后很快恢復(fù)正常；(3)心腔大小變化：多數(shù)患者心腔大小正常，僅少數(shù)患者心腔稍擴(kuò)大，極少數(shù)明顯擴(kuò)大；(4)室間隔或心室壁可稍增厚，系心肌炎癥水腫；(5)可出現(xiàn)心室壁節(jié)段性運(yùn)動異常，系短期內(nèi)炎癥受累不均所致[19]。

3.5 心電圖及動態(tài)心電圖監(jiān)測

COVID-19患者心電圖異常以竇性心動過速最為常見，伴或不伴有ST-T動態(tài)變化[20]；2019-nCoV不僅會對心肌造成損傷，對心臟的傳導(dǎo)系統(tǒng)也會造成損傷，導(dǎo)致患者出現(xiàn)心律失常?？沙霈F(xiàn)頻發(fā)房性期前收縮或室性期前收縮、陣發(fā)性室上性心動過速、心房撲動/心房顫動、陣發(fā)性室性心動過速；新發(fā)束支傳導(dǎo)阻滯或房室傳導(dǎo)阻滯提示預(yù)后不良；肢體導(dǎo)聯(lián)低電壓提示心肌受損廣泛且嚴(yán)重；心室顫動較為少見，為猝死和暈厥的原因。出現(xiàn)惡性心律失常時應(yīng)持續(xù)心電監(jiān)測[20]。

3.6 有創(chuàng)血流動力學(xué)監(jiān)測

COVID-19相關(guān)心肌損傷患者的血流動力學(xué)經(jīng)初步治療未能改善的，推薦行漂浮導(dǎo)管監(jiān)測右心房、右心室、肺動脈以及肺毛細(xì)血管楔壓，或行脈搏指示連續(xù)心排血量技術(shù)(pulse index continuous cardiac output，PiCCO)監(jiān)測心排血量(CO)、心臟指數(shù)(CI)、胸腔內(nèi)血容量指數(shù)(ITBI)、全心舒張末期容積指數(shù)(GEDI)、血管外肺水指數(shù)(ELWI)、肺血管通透性指數(shù)(PVPI)、每搏輸出量(SV)、平均動脈壓(MAP)、容量反應(yīng)[每搏量變異性(SVV)，脈壓變異性(PPV)]、外周血管阻力指數(shù)(SVRI)、左心室收縮力指數(shù)(dPmax)。推薦常規(guī)進(jìn)行有創(chuàng)動脈壓監(jiān)測，作為判斷病情及治療反應(yīng)的標(biāo)志。

4 COVID-19相關(guān)心肌損傷的治療

因COVID-19所致心肌損傷發(fā)病急驟，病情進(jìn)展迅速，早期病死率高，治療上應(yīng)采用各種可能手段，盡力挽救患者生命。COVID-19相關(guān)心肌損傷臨床表現(xiàn)差異較大，需根據(jù)疾病嚴(yán)重程度進(jìn)行個體化治療。治療原則：臨床上應(yīng)盡早采取積極的綜合治療方法，除一般治療(密切監(jiān)測、營養(yǎng)支持、維持水、電解質(zhì)與酸堿平衡等)和普通藥物治療(改善心肌能量代謝、減輕心臟負(fù)荷等)外，還包括抗感染、抗病毒、丙種球蛋白、中藥治療以及生命支持措施等，必要時可行心臟移植[12， 21-22]。

4.1 抗病毒治療

瑞德西韋(Remdesivir)是一種新型核苷酸類似物，體外和動物研究均顯示其具有抗病毒活性，對包括嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus， SARS-CoV)和中東呼吸綜合征冠狀病毒(Middle East respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV)在內(nèi)的相關(guān)冠狀病毒有效[23-24]。但隨機(jī)對照臨床試驗結(jié)果顯示，與常規(guī)治療相比，瑞德西韋治療重度COVID-19成人住院患者未觀察到明顯療效[25]。

此外，治療人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染的復(fù)方蛋白酶抑制劑洛匹那韋/利托那韋也受到關(guān)注。該藥在體外研究中具有抗SARS-CoV活性，動物研究顯示一定的抗MERS-CoV活性。然而，近期發(fā)表的一項真實世界研究顯示，洛匹那韋/利托那韋(LPV/r)和阿比多爾未能促進(jìn)COVID-19患者咽拭子病毒核酸轉(zhuǎn)陰或改善癥狀，聯(lián)用LPV/r和阿比多爾對病情改善無益[26]。

4.2 免疫調(diào)節(jié)治療

COVID-19所致心肌損傷的危重癥患者，胸部影像學(xué)快速進(jìn)展、淋巴細(xì)胞進(jìn)行性下降。盡管糖皮質(zhì)激素曾廣泛用于治療SARS，但并無患者獲益的充分證據(jù)，且有明確的證據(jù)表明治療后存在短期和長期不良反應(yīng)。當(dāng)前在COVID-19患者中，世界衛(wèi)生組織和美國疾病控制與預(yù)防中心并不推薦應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，但有慢性阻塞性肺疾病急性加重等其他適應(yīng)證者除外[10， 27]。研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素與流感患者死亡風(fēng)險增加有關(guān)，也與MERS-CoV感染者的病毒清除延遲有關(guān)。

4.3 合并心原性休克和急性左心衰竭的藥物治療

常規(guī)心電監(jiān)護(hù)監(jiān)測一般生命體征，積極治療誘因和病因，除了常規(guī)的對抗急性心力衰竭治療外，必要時盡早實施ECMO輔助循環(huán)和呼吸。待休克、心力衰竭糾正平穩(wěn)后可考慮抗病毒、免疫調(diào)節(jié)等其他措施[13]。

4.3.1 心原性休克的藥物治療 根據(jù)休克的原因進(jìn)行治療，COVID-19合并大量出汗、嘔吐、腹瀉等導(dǎo)致容量不足時，可適當(dāng)補(bǔ)液，但注意補(bǔ)液速度。根據(jù)動力學(xué)監(jiān)測(如PiCCO監(jiān)測)指標(biāo)決定補(bǔ)液速度和劑量，建議使用去甲腎上腺素藥物作為一線血管活性藥物，必要時可加用血管加壓素升血壓治療。

4.3.2 急性左心衰竭的藥物治療 包括正壓通氣、血液超濾和利尿劑，在心率明顯加快時小劑量使用洋地黃類藥物，盡量少用單胺類強(qiáng)心劑，以免增加心臟耗氧和心律失常。由于血壓低，所以應(yīng)謹(jǐn)慎使用血管擴(kuò)張劑。為了減少急性左心衰竭發(fā)生，應(yīng)根據(jù)液體平衡和血流動力學(xué)狀況決定液體進(jìn)出量。對于心力衰竭嚴(yán)重甚至心原性休克的患者，需積極使用生命支持。

4.4 心律失常的治療

針對心律失常類型并結(jié)合患者血流動力學(xué)狀況進(jìn)行相應(yīng)處理。嚴(yán)密監(jiān)護(hù)，COVID-19合并心肌損傷患者常存在低血壓或休克，其處理原則應(yīng)遵循現(xiàn)有的心律失常指南[20]，同時亦應(yīng)在充分考慮患者心臟泵功能和血壓的狀況下選擇合適的藥物或處理策略。

4.5 生命支持治療

充分液體復(fù)蘇基礎(chǔ)上改善微循環(huán)，必要時使用血管活性藥物，同時注意血流動力學(xué)監(jiān)測。所有重癥心肌炎患者均應(yīng)盡早給予生命支持。

4.5.1 循環(huán)支持 (1)主動脈內(nèi)球囊反搏(intra-aortic balloon pump，IABP)：對于血流動力學(xué)不穩(wěn)定，器官功能衰竭治療中出現(xiàn)嚴(yán)重肝功能不良的患者，推薦盡早使用IABP進(jìn)行治療；(2)ECMO：COVID-19患者合并急性心肌梗死、惡性心律失常、急性心力衰竭或其他原因?qū)е卵鲃恿W(xué)不穩(wěn)定，經(jīng)血管活性藥物、IABP等治療效果不佳或病情迅速進(jìn)展，應(yīng)立即啟動靜脈-動脈體外膜肺氧合(V-A ECMO)。

4.5.2 呼吸支持 重癥、危重癥COVID-19的患者外周血氧飽和度小于92%時，建議給氧，合并低氧性呼吸衰竭的成人患者，建議使用高流量吸氧(HFNC)，密切監(jiān)測和短期反復(fù)評估呼吸衰竭的惡化情況，必要時行機(jī)械通氣治療。在優(yōu)化了通氣、使用了搶救性治療以及俯臥位通氣后依然存在頑固性低氧血癥的患者，如有條件，推薦使用靜脈-靜脈體外膜肺氧合(V-V ECMO)[28]。

5 小結(jié)

總之，COVID-19患者合并心肌損傷時臨床醫(yī)師應(yīng)予以高度重視，應(yīng)盡早識別并密切監(jiān)測肌鈣蛋白升高和(或)新發(fā)心律失常的患者。重癥COVID-19患者合并心肌損傷后病情可迅速惡化，急劇進(jìn)展為心力衰竭和心原性休克，預(yù)后極差，應(yīng)盡早實施全方位救治手段，血管活性藥物、循環(huán)機(jī)械支持系統(tǒng)(IABP和ECMO)以及呼吸輔助支持系統(tǒng)的應(yīng)用可能會對改善這些患者的臨床結(jié)局產(chǎn)生有益的影響。未來仍需更多的臨床隨機(jī)對照研究提供進(jìn)一步的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

利益沖突：無