靜磁場生物效應(yīng)的研究進(jìn)展

李義偉，王建國

湖南中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，湖南長沙410208

前言

磁場是一種特殊物質(zhì)，無法用肉眼去感知，用身體去觸碰，但卻是客觀存在的。如今的磁共振成像（MRI）、核磁共振（NMR）光譜以及基于磁懸浮的乘客運(yùn)輸系統(tǒng)等都讓人們暴露于磁場的頻率增加。磁場分為靜磁場和動磁場，靜磁場又稱為恒磁場，其磁場強(qiáng)度和磁場方向保持不變，按強(qiáng)度大小可分為弱磁場（＜1 mT）、中磁場（1 mT～1 T）、強(qiáng)磁場（1～5 T）和超強(qiáng)磁場（＞5 T）。靜磁場的生物學(xué)效應(yīng)依賴于磁場的各個(gè)參數(shù)和特定的細(xì)胞，是其共同作用的結(jié)果。

1 靜磁場對氧化應(yīng)激的影響

氧化應(yīng)激指機(jī)體在內(nèi)外環(huán)境有害刺激的條件下，體內(nèi)產(chǎn)生活性氧自由基（Reactive Oxide Species,ROS）和活性氮自由基所引起的細(xì)胞和組織的生理和病理反應(yīng)，可直接或間接氧化或損傷DNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)，誘發(fā)基因的突變、蛋白質(zhì)變性和脂質(zhì)過氧化。將小鼠暴露于1 mT 的靜磁場中50 d，結(jié)果發(fā)現(xiàn)向上和向下的磁場皆可使突觸體ATP 酶、AChE 酶、丙二醛（MDA）的濃度升高，而向下的磁場降低了過氧化氫酶的活性，但濃度未增加。MDA 作為脂質(zhì)過氧化作用的標(biāo)志，提示靜磁場促使并增強(qiáng)了小鼠突觸體氧化應(yīng)激反應(yīng)［1］。在運(yùn)用靜磁場兩級對ROS 的研究中，非均質(zhì)靜磁場在暴露15 min 內(nèi)可使中性粒細(xì)胞的ROS 的產(chǎn)量下降，在暴露45 min 時(shí)磁體兩級產(chǎn)生的差異最明顯，可能為抑制NADPH 氧化酶所致，因其為ROS 的主要來源［2］，該結(jié)果提示盡管靜磁場的極在物理上相等，但應(yīng)用于細(xì)胞的的不同可能導(dǎo)致其生物學(xué)結(jié)果不同。Wang 等［3］研究發(fā)現(xiàn)0.26 T 和0.50 T 的靜磁場不會對細(xì)胞內(nèi)腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）水平產(chǎn)生任何影響，而對于未分化和分化的腎上腺癌PC12 細(xì)胞、外周血癌MV4-11 細(xì)胞、胃腸道間質(zhì)癌GIST-T1 細(xì)胞、中國倉鼠卵巢細(xì)胞系CHO、永生化視網(wǎng)膜色素上皮RPE1 細(xì)胞系，1 T 靜磁場會使細(xì)胞內(nèi)ATP 水平升高，而9 T 靜磁場則使其降低，同時(shí)還伴隨基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）水平的降低，提示靜磁場誘導(dǎo)的ATP 水平變化明顯取決于細(xì)胞類型、磁場強(qiáng)度和時(shí)間。

Amara 等［4］在心肌和骨骼肌的研究中發(fā)現(xiàn)聯(lián)合運(yùn)用靜磁場（128 mT,30 d）及鎘可明顯降低心肌中谷胱甘肽過氧化物酶（GPx）和超氧化物歧化酶（CuZn-SOD）、骨骼肌中過氧化氫酶（CAT）的活性，增加MDA 的濃度，提示鎘的添加顯著改變了骨骼肌和心肌的抗氧化酶能力，并誘導(dǎo)了脂質(zhì)過氧化，比單獨(dú)暴露于靜磁場或鎘氧化應(yīng)激損傷更明顯。Amara 等［5］發(fā)現(xiàn)亞慢性暴露于靜磁場可有效降低大鼠額葉皮層GPx、CuZn-SOD、CAT 及海馬體中CuZn-SOD、Mn-SOD 的活性，且海馬體對靜磁場的敏感性高于額葉皮質(zhì)，說明靜磁場引起了腦部的氧化應(yīng)激。Ghodbane 等［6］研究表明靜磁場可引起肝臟中CAT 的活性增加，并可通過補(bǔ)充硒和維生素E 來恢復(fù)肝臟CAT 活性，但不能最小化肝細(xì)胞凋亡；而在小鼠耳蝸中，靜磁場會導(dǎo)致噪聲暴露后耳蝸的ROS 水平升高，同時(shí)加快抗氧化酶的活化［7］。Kurzeja 等［8］發(fā)現(xiàn)在用氟離子培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞中，靜磁場（0.4、0.6、0.7 T）可減少由氟離子引起的氧化應(yīng)激，并使抗氧化酶的活性正常化，同時(shí)改變成纖維細(xì)胞的能量狀態(tài)，使細(xì)胞內(nèi)ATP濃度增加、MDA濃度下降，提高細(xì)胞對氟離子誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激的耐受性；處于8.5 T靜磁場中，暴露3 h 后，細(xì)胞內(nèi)的ATP 含量降低，可能是由線粒體和DNA 雙鏈DNA 斷裂（Double Strand Breaks,DSB）修復(fù)過程介導(dǎo)［9］。

氧化應(yīng)激是一種最基本的保護(hù)機(jī)制，氧化和抗氧化的平衡是組織和細(xì)胞功能協(xié)調(diào)的基礎(chǔ)。靜磁場由于磁場強(qiáng)度、作用時(shí)間的不同，或者所研究細(xì)胞的差異，其結(jié)果未完全一致，但是總體來說，靜磁場可引起氧化應(yīng)激，造成脂質(zhì)過氧化，影響細(xì)胞內(nèi)ATP 的濃度。

2 靜磁場對細(xì)胞的影響

靜磁場對細(xì)胞的生物學(xué)效應(yīng)主要包括細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期分布、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞的遺傳毒性等。

有研究表明6 mT 靜磁場可通過p53 非依賴性途徑誘導(dǎo)Jurkat 細(xì)胞的凋亡，改變細(xì)胞周期，而其凋亡過程的不平衡可能與Ca2+通量有關(guān)，而Ca2+通量取決于靜磁場對細(xì)胞膜的影響［10］。300 mT靜磁場可抑制人正常結(jié)腸組織細(xì)胞IL-6 的分泌，且暴露72 h 后觸發(fā)了細(xì)胞增殖，但并未改變細(xì)胞活力［11］。不均勻靜磁場對淋巴細(xì)胞有毒性作用，且抑制促炎性細(xì)胞因子IL-6、IL-8 和TNF-a 的釋放，協(xié)助抗炎細(xì)胞因子IL-10 的產(chǎn)生［12］，說明一定強(qiáng)度的靜磁場具有抗炎作用。20 mT 靜磁場使人間充質(zhì)干細(xì)胞的增殖活性降低，其可能的機(jī)制為激活了Na+/K+通道，提高了細(xì)胞外Na+/K+濃度及滲透壓［13］。在人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC）的研究中，暴露于5 mT 靜磁場，且在短時(shí)間內(nèi)（8 h）可促進(jìn)其增殖；若暴露于135 mT 靜磁場，作用時(shí)間過長（12 h或24 h）則會抑制其增殖，但磁場對HUVEC 的凋亡沒有影響［14］；暴露于300 mT 靜磁場4 h 內(nèi)對核和線粒體水平均造成損害，線粒體含量減少，活性氧增加，在暴露48 h 及72 h 后，未出現(xiàn)明顯改變，表明300 mT 不會對HUVEC 引起永久性DNA 損傷［15］。128 mT 靜磁場無論方向朝上或朝下都會引起血清中白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞總數(shù)、脾臟中粒細(xì)胞減少，腎臟發(fā)炎及高密度脂蛋白數(shù)量增加。就其特異性，向上的靜磁場會導(dǎo)致腦水腫并增加脾細(xì)胞的流動性，向下的靜磁場會致使肝臟炎癥，降低血清粒細(xì)胞的數(shù)量，結(jié)果表明靜磁場并非同等地影響整個(gè)身體系統(tǒng)［16］。另有研究發(fā)現(xiàn)暴露于靜磁場不僅會影響人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的細(xì)胞大小、形狀和方向，還會影響其膜表面［17］；而對于人皮膚成纖維細(xì)胞的氧化狀態(tài)沒有負(fù)面影響［18］。

在對大鼠胚胎脊髓神經(jīng)細(xì)胞的研究中，50～200 mT靜磁場抑制細(xì)胞的分化與增殖，降低超氧化物歧化酶（Super Oxide Dismutase, SOD）活力與蛋白質(zhì)相對含量，增加MDA 的濃度，致使發(fā)育期神經(jīng)系統(tǒng)損傷，可能的機(jī)制為脂質(zhì)過氧化的激活［19］；對于成骨細(xì)胞，8、50 mT組的鈣離子濃度降低率與加載時(shí)間成反比，而160 mT 組的鈣離子濃度降低率與加載時(shí)間成正比，其原因可能是負(fù)反饋調(diào)節(jié)能力有限或尚未完全激發(fā)［20］。周翠紅等［21］研究表明一定強(qiáng)度的靜磁場可促進(jìn)大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的增殖活力，使其增殖速度與增殖指數(shù)提高，降低G0/G1期的細(xì)胞比例，其機(jī)制可能為加速細(xì)胞周期，降低靜息期細(xì)胞的比例。施萬細(xì)胞暴露于0.05 mT 靜磁場中無任何改變，而在0.1 mT 的弱恒磁場增殖明顯提高，當(dāng)磁場強(qiáng)度大于0.15 mT 時(shí)，其增殖受到抑制［22］；骨骼肌細(xì)胞在180、280 mT 的靜磁場環(huán)境中增殖明顯，形態(tài)正常，處于360 mT 靜磁場中，暴露36 h 內(nèi)增殖更為顯著，但至60 h時(shí)部分細(xì)胞壞死，且細(xì)胞形態(tài)發(fā)生改變［23］。

磁場對于細(xì)胞的作用具有明顯的磁場強(qiáng)度依賴性，或者不同的細(xì)胞類型對于磁場強(qiáng)度的敏感度亦不同，甚至磁場的方向都具有特異性。探索磁場強(qiáng)度與細(xì)胞作用的最大值，開辟磁場在醫(yī)學(xué)科研中的運(yùn)用是今后的一個(gè)發(fā)展方向。

3 靜磁場抑癌作用的研究

癌癥是不可逆的，只能通過放化療或者藥物靶向治療來抑制腫瘤的生長，控制病情的發(fā)展，減輕病人的痛苦。磁場和化療藥物的聯(lián)合應(yīng)用可提高治療效果，減少藥物劑量，從而減少副作用，提高患者的生存質(zhì)量。在12種不同細(xì)胞系的研究中，0.2～1.0 T的向上磁場可有效減少人類胃腸道間質(zhì)癌細(xì)胞系（GIST-T1）、人類肺癌細(xì)胞系（PC9）、人類肺癌細(xì)胞系（A549）、人類結(jié)腸癌細(xì)胞（HCT116）、人類乳腺癌細(xì)胞（MCF7）的數(shù)量，且可抑制裸鼠中的GIST-T1 腫瘤生長，但向下的磁場無明顯作用［24］。低頻磁場（LF-MF）可增加黑色素瘤轉(zhuǎn)移小鼠模型的小鼠存活率并抑制B16-F10 的增殖，還可調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，改善黑色素瘤小鼠的免疫功能［25］。Zhang等［26］研究表明1 T靜磁場對細(xì)胞周期或細(xì)胞死亡沒有明顯影響，而在更高的細(xì)胞密度下，可有效減少鼻咽癌細(xì)胞（CNE-2Z）、結(jié)腸癌細(xì)胞（HCT116）、皮膚癌細(xì)胞（A431）、肺癌細(xì)胞（A549）、乳腺癌細(xì)胞（MCF7）以及前列腺癌PC3 細(xì)胞的數(shù)量，可能的機(jī)制為EFGR-Akt-mTOR 途徑的激活；Zhang 等［27］還發(fā)現(xiàn)1 T 靜磁場可以提高mTOR 抑制劑Torin2的抗腫瘤功效，抑制鼻咽癌CNE-2Z細(xì)胞的增殖，抑制mTOR 抑制劑誘導(dǎo)的EGFR 和Akt 反饋再激活。對于人類早幼粒細(xì)胞白血病細(xì)胞（K562），阿霉素和紫杉醇皆為常用化學(xué)治療劑，而聯(lián)合靜磁場可增強(qiáng)化療藥物對細(xì)胞的毒性作用，較單用療效更佳，靜磁場可使細(xì)胞停滯在G2/M期，導(dǎo)致DNA損傷，這可能由P-gp表達(dá)的下降或細(xì)胞通透性的改變引起［28-29］；0.25、0.3 T靜磁場可控制K562細(xì)胞的生長，降低細(xì)胞增殖活力，誘導(dǎo)細(xì)胞分化，破壞其細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，從而抑制原癌基因的表達(dá)［30］；而在8.8 T靜磁場中，隨著暴露時(shí)間延長，K562細(xì)胞DNA損傷加劇，其原因?yàn)镈NA解鏈斷裂-交聯(lián)和斷裂并存的損傷模式［31］。胡麗芳等［32］發(fā)現(xiàn)0.2～0.4 T靜磁場可能通過改變細(xì)胞周期抑制人白血病細(xì)胞JurkatcloneE6-1和小鼠白血病細(xì)胞L1210的增殖；同時(shí)該磁場強(qiáng)度促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞MCF-7的生長，減緩肝癌細(xì)胞HepG2的生長；對于細(xì)胞的黏附能力，SMMC-7721細(xì)胞黏附增加，乳腺癌細(xì)胞MCF-7 黏附降低（SMMC-7721 細(xì)胞的黏附能力受到抑制，而乳腺癌細(xì)胞MCF-7 的黏附能力增加）［33］。

靜磁場的抑癌作用分為兩個(gè)方面：（1）直接作用于癌細(xì)胞。應(yīng)考慮磁場強(qiáng)度、暴露時(shí)間和腫瘤細(xì)胞的特異性，從而提高磁場抑癌作用的敏感性與準(zhǔn)確性。（2）與化療藥物相結(jié)合。如何聯(lián)合靜磁場減少藥物的劑量，又更好地發(fā)揮藥物的功效是需要深入研究的一個(gè)方向。

4 其他研究

除了對于細(xì)胞的研究，還有一些針對高血壓模型大鼠、心臟功能或者實(shí)質(zhì)器官的發(fā)現(xiàn)。如亞慢性暴露于1 mT 的磁場環(huán)境中會使肝臟中的鋅、銅含量降低，而大腦中的鋅含量增加、銅含量減少，在脾臟中的鋅含量減少、銅含量保持不變，其結(jié)果可能歸因于靜磁場的保護(hù)作用［34］；暴露于128 mT 靜磁場連續(xù)15 d 會導(dǎo)致肝臟重量、胰島素濃度、血漿乳酸鹽水平降低，葡萄糖、膽固醇、磷脂水平增加，其結(jié)果提示靜磁場對葡萄糖和脂質(zhì)代謝具有時(shí)間依賴性［35］；暴露于600 mT 靜磁場連續(xù)7 d 會降低外周血淋巴細(xì)胞百分率、血小板數(shù)目及血清代謝酶AST、LDH、CKMB的水平，使血漿氨基酸和單胺類遞質(zhì)代謝紊亂［36］。在對心臟功能的研究中，0.09 T 的靜磁場能降低大鼠心肌梗死面積，減少M(fèi)DA、cAMP、cGMP 的濃度及ST 段偏移的水平、T 波倒置率，同時(shí)增加Mg2+及ATP的濃度，其機(jī)制可能為抑制脂質(zhì)過氧化進(jìn)程而保護(hù)心?。?7-38］；雷紅瑋等［39］采用高能磁場（8～10 T）刺激蟾蜍心臟，結(jié)果發(fā)現(xiàn)心臟收縮的強(qiáng)度增加，使衰弱的心臟恢復(fù)節(jié)律性的心房與心室交替收縮，還可使心肌細(xì)胞的電生理活性得到改變；但徐新萍等［40］研究表明600 mT 靜磁場會導(dǎo)致心肌細(xì)胞變性壞死，心臟血管擴(kuò)張、淤血，并有血漿蛋白及紅細(xì)胞產(chǎn)生，提示磁場使心臟功能和結(jié)構(gòu)損傷，并隨著時(shí)間推移加重。

對于高血壓模型動物，0.1～0.2 T靜磁場對家兔具有降壓作用，可歸因于對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制，并降低了全血黏度［41］；180 mT靜磁場可明顯降低自發(fā)性高血壓大鼠的血壓值及血流變高切、血漿粘度，在一定程度上抑制高血壓引起的中風(fēng)、腦水腫［42］。姜淑卿等［43］發(fā)現(xiàn)暴露于180、220 mT靜磁場6個(gè)月對大鼠無任何毒副作用；同樣180 mT靜磁場使中老年小鼠的生存質(zhì)量提高，延緩其體重的減輕，控制其食量，改善其精神及毛發(fā)狀況，提示磁場可能延緩衰老及延長壽命［44］。

磁場可雙向調(diào)節(jié)心臟功能，既可抑制脂質(zhì)過氧化，保護(hù)心肌，恢復(fù)心臟的收縮，也可造成心臟的損傷，具體取決于磁場強(qiáng)度；而對于血漿的各項(xiàng)成分，由于其特異性亦會產(chǎn)生不同的結(jié)果。由此說明，磁場并非同等地影響整個(gè)身體功能。

5 小結(jié)

磁場的生物效應(yīng)是多重的，對于氧化應(yīng)激效應(yīng)、細(xì)胞增殖，既可抑制也可激活、觸發(fā)；而對于癌細(xì)胞，基本上可減少細(xì)胞數(shù)量，降低其細(xì)胞活力，輔助化療藥，提高臨床治療效果。磁場的作用原理為產(chǎn)生感應(yīng)電流，引起體內(nèi)離子分布、移動，改變膜電位，從而改變細(xì)胞膜的通透性，對細(xì)胞產(chǎn)生影響；也可刺激神經(jīng)末梢，從而調(diào)節(jié)神經(jīng)功能。但是磁場效應(yīng)的研究還存在以下幾個(gè)問題：（1）如何精確地劃分磁場強(qiáng)度，盡管已將靜磁場分為5級，但是跨度太大，實(shí)驗(yàn)結(jié)果相差懸殊；（2）如何有效地結(jié)合磁場強(qiáng)度和暴露時(shí)間，減少實(shí)驗(yàn)誤差；（3）對于細(xì)胞類型，應(yīng)運(yùn)用多種磁場強(qiáng)度探討磁場的作用，挖掘最具有敏感性的值，以提供更加精確統(tǒng)一的結(jié)果；（4）磁場的抗癌作用對于化療藥物來說是聯(lián)合還是協(xié)同，一定強(qiáng)度的磁場是否會對人體產(chǎn)生影響，又是否能減輕藥物的副作用是醫(yī)學(xué)倫理的基本要求。磁場具有治療作用，但是其不良反應(yīng)依舊存在，如何更好地運(yùn)用于臨床，還需要不斷重復(fù)研究，從而建立磁場的運(yùn)用模式。