狼瘡性腎炎治療進(jìn)展

王 瑩 朱可慶 朱伯成

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種累及多器官的自身免疫性炎癥性結(jié)締組織病，50%～70%患者可出現(xiàn)不同程度的腎臟損害，狼瘡性腎炎（lupus nephritis，LN）已成為SLE 患者發(fā)病和死亡的主要危險(xiǎn)因素[1]。因此，早期診斷和規(guī)范治療LN 對(duì)患者長(zhǎng)期維持腎功能穩(wěn)定以及改善生活質(zhì)量有重要意義。

1 LN 的遺傳因素

SLE 發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，與遺傳易感性和個(gè)體暴露在某些環(huán)境密切相關(guān)，最后導(dǎo)致免疫耐受降低和自身免疫系統(tǒng)紊亂。雖然許多SLE 易感基因已被發(fā)現(xiàn)，但LN 的遺傳因素尚無一致結(jié)果。Salem Almaani 等[2]的一項(xiàng)關(guān)于SLE 患者人白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）DRB1 等位基因的薈萃分析表明，HLA-DR4 和DR11 基因攜帶者對(duì)LN 的防御能力相關(guān)，相對(duì)系數(shù)為0.55 和0.6，而HLA-DR3 和DR15基因增加LN 的風(fēng)險(xiǎn)分別為2 和1.6 倍。

2 LN 的診斷

LN 患者的臨床表現(xiàn)、腎功能損害表現(xiàn)不一，可以通過尿檢和腎功能來評(píng)估，但是腎臟穿刺活檢仍然是診斷LN 的金標(biāo)準(zhǔn)。各項(xiàng)指南均指出，排除其他腎損害因素，只要出現(xiàn)腎臟損害的征象（蛋白尿、各種細(xì)胞管型、腎功能不全）均應(yīng)進(jìn)行腎穿刺活檢，以明確腎臟病理類型、病變活動(dòng)性和慢性化比例，同時(shí)需結(jié)合患者腎外表現(xiàn)、免疫學(xué)指標(biāo)制定臨床治療方案[3-4]。這些指南還強(qiáng)調(diào)了重復(fù)腎活檢的重要性，如在治療過程中腎功能持續(xù)惡化、蛋白尿長(zhǎng)期不緩解或者疾病復(fù)發(fā)均應(yīng)進(jìn)行重復(fù)腎活檢，目前還沒有形成統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。2003 年國(guó)際腎臟病學(xué)/腎臟病理學(xué)會(huì)（ISN/PRS）依據(jù)LN 的病理表現(xiàn)分為6 型，I 型:系膜輕微病變性LN；II 型:系膜增生性LN；III 型:局灶性LN；Ⅳ型:彌漫性LN；V 型:膜性LN；Vl 型:終末期硬化性LN[3]。

3 LN 的治療

LN 需要早診斷，早治療，從而可以更快、更全面的控制炎癥，防止復(fù)發(fā)，提高存活率。治療目標(biāo):尿蛋白/肌酐比值＜500mg/g（尿蛋白＜0.5g/24h），且腎功能正?；蚪咏?，這個(gè)目標(biāo)最好在6 個(gè)月內(nèi)達(dá)到，最遲不超過12 個(gè)月[4]。目前狼瘡的治療手段很多，除基礎(chǔ)治療外，涌入了大批免疫抑制藥物和生物制劑、干細(xì)胞移植等。

3.1 糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid，GC） GC 仍然是目前治療LN 的基礎(chǔ)藥物。在重癥LN 或合并急性腎損傷的誘導(dǎo)治療中，常規(guī)予連續(xù)3 次0.5～0.75g/天的甲潑尼龍靜脈沖擊治療，隨后4 周逐漸減量潑尼松0.5～0.6mg/（kg·d），長(zhǎng)期減至7.5mg/天以內(nèi)維持[5]。但GC 有較多的副作用，如感染、骨質(zhì)疏松、庫欣綜合征、繼發(fā)性糖尿病等[6]。

3.2 免疫抑制劑

3.2.1 環(huán)磷酰胺（cytoxan，CTX） 作為臨床應(yīng)用較多的烷化劑，在增生性LN 中，和GC 一起可以迅速控制病情，且價(jià)格低廉。CTX 聯(lián)合GC 治療彌漫增生性LN，在維持腎功能方面，依然是最有效的，但應(yīng)注意免疫抑制過度誘發(fā)的并發(fā)癥，尤其是性腺抑制、感染加重、出血性膀胱炎等[7]。

3.2.2 霉酚酸酯（MMF） 具有抑制T、B 淋巴細(xì)胞的增殖，能抑制抗體的生成，還能對(duì)血管平滑肌細(xì)胞和系膜細(xì)胞的增生有抑制作用，因而對(duì)腎小球增生性病變以及血管炎性病變有治療作用[8]。狼瘡管理研究（the Aspreva Lupus Management Stud，ALMS）[9]的RCT 研究指出，在誘導(dǎo)治療時(shí)，CTX（0.5～1.0g/m2）或MMF（3g/天）分別聯(lián)合大劑量強(qiáng)的松（60mg/天），隨訪6 個(gè)月后兩組臨床有效緩解率無顯著差異（MMF 組56%；CTX 組53%）。在重癥LN 患者中，雖然MMF 與CTX 的短期緩解率相當(dāng)，但是長(zhǎng)期數(shù)據(jù)分析得出MMF 治療的患者平均復(fù)發(fā)時(shí)間比CTX 短得多（P＜0.05），并且發(fā)生終末期腎病的風(fēng)險(xiǎn)也更高（P＜0.05）[10]。所以MMF 不推薦用于重癥LN 的誘導(dǎo)治療。MMF 具有嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)、重度肺部感染（如巨細(xì)胞病毒肺炎），在運(yùn)用中需警惕。

3.2.3 鈣調(diào)磷酸酶抑制劑 具有代表性的環(huán)孢素（Cyclosporine A，CsA） 和 他 克 莫 司（Tacrolimus，TAC）。CsA 可以阻斷T、B 淋巴細(xì)胞活化，還可以穩(wěn)定足細(xì)胞骨架，值得考慮作為對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療無效的LN的一種選擇[11]。TAC 不僅可以通過抑制白細(xì)胞介素2的分泌起到抗淋巴細(xì)胞增殖作用，還能抑制IL-10的作用，從而阻斷對(duì)自身反應(yīng)性B 細(xì)胞的活化，抑制了膜性病變的形成[12]。在Zhou 等[13]的薈萃分析中指出，TAC+GC 組與MMF+GC 組在緩解率、蛋白尿和白蛋白改善等方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），在副作用方面MMF+GC 組的帶狀皰疹和水痘發(fā)生率高（P＜0.05），而TAC+GC 組血肌酐升高的幅度高（P＜0.05）。

3.2.4 硫唑嘌呤（azathioprine，AZA） 主要抑制T 細(xì)胞，用于LN 早期腎炎和維持治療。一項(xiàng)有關(guān)MMF與AZA 在維持性治療LN 的研究，經(jīng)過長(zhǎng)達(dá)10 年的隨訪發(fā)現(xiàn)，MMF 和AZA 的復(fù)發(fā)率、復(fù)發(fā)時(shí)間、死亡率和進(jìn)展至終末期腎病的比例差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[14]。

3.2.5 來氟米特（1eflunomide，LEF） 主要是通過抑制嘧啶核苷酸合成而影響激活狀態(tài)下的B、T 淋巴細(xì)胞來發(fā)揮其免疫抑制作用。EULAR 指南認(rèn)為，當(dāng)使用MMF 或CTX 治療效果不理想時(shí)，LEF 可作為一種替代治療的選擇方案[4]。王滿響[15]的研究指出，GC聯(lián)合CTX 和LEF 比GC 單獨(dú)聯(lián)合LEF 的療效和安全性更好（P＜0.05）。

3.2.6 多靶點(diǎn)治療 多靶點(diǎn)治療針對(duì)LN 的多種免疫反應(yīng)機(jī)制，應(yīng)用多種免疫抑制藥物治療，可以提高疾病緩解率并減少藥物的不良反應(yīng)。2015 年中國(guó)26家腎臟病中心關(guān)于多靶點(diǎn)治療在Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅴ+Ⅲ、Ⅴ+Ⅳ型LN 的研究，結(jié)果顯示，TAC 聯(lián)合MMF 比CTX 的完全緩解率和總反應(yīng)率更高（P＜0.01），且不增加不良反應(yīng)事件（50.3%比52.5%）[16]。Deng 等[17]納入8 項(xiàng)試驗(yàn)研究多靶點(diǎn)治療（MMF+TAC+GC）與靜脈注射CTX 和GC 誘導(dǎo)治療LN 的療效和安全性，結(jié)果指出多靶點(diǎn)治療與靜脈注射CTX 相比，在誘導(dǎo)緩解Ⅴ+Ⅳ型LN 患者中取得顯著優(yōu)勢(shì)（P＜0.01），但Ⅲ和Ⅴ+Ⅲ型LN 無明顯優(yōu)勢(shì)。同時(shí)，多靶點(diǎn)治療可以顯著降低尿蛋白（P=0.03），增加血清白蛋白（P＜0.05），顯著提高抗雙鏈DNA 抗體轉(zhuǎn)陰率（P＜0.05）。

3.3 羥氯喹 通過對(duì)自身抗原表達(dá)的抑制、對(duì)Toll樣受體信號(hào)的阻斷作用、減少細(xì)胞因子和前列腺素的生成、抗增殖作用，達(dá)到提高LN 緩解率，同時(shí)還有抗凝和血管保護(hù)作用，且適用于妊娠患者[18]。指南推薦所有LN 患者如無禁忌癥，均可應(yīng)用羥氯喹治療，最大劑量為6.0～6.5mg/kg[4-5]。羥氯喹最重要的不良反應(yīng)是視網(wǎng)膜病變，建議在治療第1 年進(jìn)行基礎(chǔ)篩查，治療5 年后每年進(jìn)行眼底檢查[19]。

3.4 中藥治療

3.4.1 雷公藤多苷（tripterygium glycoside，TG） 是雷公藤根部提取物，具有較強(qiáng)的抗炎、抑制淋巴細(xì)胞增殖作用。一項(xiàng)觀察TG 與AZA 維持治療LN 的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，兩組患者平均隨訪57.5 個(gè)月，其復(fù)發(fā)率和復(fù)發(fā)時(shí)間無明顯差異（P＞0.05），總體不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)（P＞0.05），其中TG 組月經(jīng)紊亂、陰道炎的發(fā)生率明顯高于AZA 組（P＜0.05），但白細(xì)胞減少低于AZA 組（P＜0.05）[20]。

3.4.2 其 他 白芍總苷具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)作用，趙金英等[21]將白芍總苷作為老年LN 患者一線治療基礎(chǔ)上的輔助用藥，結(jié)果顯示，輔以白芍總苷的患者不僅提高總體治療有效率（P＜0.01），降低激素和環(huán)磷酰胺的藥物不良反應(yīng)（P＜0.01）。百令膠囊主要成分是發(fā)酵冬蟲夏草菌粉，有調(diào)節(jié)免疫的功效，屬于輔助用藥。Ren 等[22]在中成藥治療LN 的薈萃分析中指出，百令膠囊對(duì)LN 的治療具有一定的療效。

3.5 生物制劑

3.5.1 B 細(xì)胞靶向治療

3.5.1.1 貝利木單抗 貝利木單抗是一種人源性單克隆抗體，已被美國(guó)和歐盟批準(zhǔn)用于SLE 的治療。目前貝利木單抗被指定用于治療對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療無反應(yīng)的患有活動(dòng)性皮膚或關(guān)節(jié)疾病的血清反應(yīng)陽性的SLE成年患者，排除了嚴(yán)重和活動(dòng)性狼瘡腎炎（24h 蛋白尿＞6g 和/或血肌酐＞2mg/dL）以及嚴(yán)重和活動(dòng)性神經(jīng)精神狼瘡[23]。未來是否能用于LN 的治療需要更多的研究和證據(jù)。

3.5.1.2 利妥昔單抗（rituximab，RTX） 是一種人鼠嵌合型單克隆抗體，可以選擇性結(jié)合B 細(xì)胞表面上的CD20 抗原，導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯并最終引起細(xì)胞凋亡。目前已在SLE 中進(jìn)行了兩項(xiàng)III 期RTX 研究，非腎臟疾病的EXPLORER 試驗(yàn)和伴有腎臟疾病的LUNAR 試驗(yàn)，兩項(xiàng)研究都未能達(dá)到主要終點(diǎn)[24-25]。但是大量的觀察性研究顯示，RTX 在活動(dòng)性SLE（包括LN）中的作用不容忽視[26-27]。歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟和美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)關(guān)于LN 治療的指南，建議RTX 作為附加治療或單藥治療對(duì)MMF 或CTX 無反應(yīng)的Ⅲ，Ⅳ型LN[4]。

3.5.2 丙種球蛋白 大劑量丙種球蛋白可與Fc 受體結(jié)合，抑制巨噬細(xì)胞發(fā)揮活化調(diào)節(jié)作用，并激活補(bǔ)體系統(tǒng)，清除循環(huán)免疫復(fù)合物，同時(shí)其可抑制自身抗體生成致病性抗體，可應(yīng)用于難治性、重癥LN 合并感染時(shí)[28]。但丙球價(jià)格相對(duì)昂貴，在臨床運(yùn)用中不作為一線藥物推薦。

3.6 非藥物治療

3.6.1 血漿置換 因可去除致病的自身抗體和免疫復(fù)合物，可以減輕炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，以及可能存在免疫調(diào)節(jié)作用，被應(yīng)用于治療系統(tǒng)性自身免疫性疾病。ACR 指南提出，LN 合并血栓性微血管病者可選擇血漿置換[29]。此觀點(diǎn)在Li 等[30]有關(guān)LN 合并血栓性微血管炎的回顧性研究中得到證實(shí)，12.8%的患者接受血漿置換治療，與不接受血漿置換治療的患者相比，有較高的緩解率和較低的治療失敗率（P＜0.05）。但在Pattanashetti 等[31]的前瞻性研究中，沒有得出明顯的優(yōu)勢(shì)。

3.6.2 干細(xì)胞移植

3.6.2.1 自體造血干細(xì)胞移植（Autologous hematopoietic stem cell transplantation，ASCT） 1996 年意大利Marmont 等[32]首次使用ASCT 治療SLE 患者，此后不斷有小規(guī)模的研究證實(shí)ASCT 在SLE 和LN 患者中的有效性。Alchi 等[33]回顧性分析2001 年—2008年在歐洲血液和骨髓移植組登記的28 例SLE 患者接受ASCT 治療，其中17 例符合LN。結(jié)果發(fā)現(xiàn)ASCT 術(shù)后5 年總生存率（81±8）%，無病生存率（29±9）%，復(fù)發(fā)率（56±11）%，無復(fù)發(fā)率（15±7）%。該研究指出即使在沒有維持治療的情況下，也能重新誘導(dǎo)難治性SLE 患者的長(zhǎng)期臨床和血清學(xué)緩解。Huang等[34]首次對(duì)難治性LN 患者接受ASCT 治療進(jìn)行單中心隊(duì)列研究，結(jié)果顯示ASCT 可作為治療難治性LN 的一種選擇，因?yàn)樗鄬?duì)安全且預(yù)后良好。

3.6.2.2 間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells，MSCs） 是一種多能干細(xì)胞，它具有多分化潛能、自我更新及高度的增殖能力、免疫原性低、不表達(dá)主要組織相容性復(fù)合體II 類分子，可通過分泌多種細(xì)胞因子等方式參與免疫調(diào)節(jié)等過程[35]。2009 年Sun 等[36]首次報(bào)道了同種異體MSCs 應(yīng)用于難治性SLE 患者的治療，顯示了良好的療效和安全性。隨后有研究表明，SLE 患者的MSCs 存在細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能缺陷，不適宜用于臨床治療[37]。2017 年又有研究報(bào)道，MSCs對(duì)于LN 的治療效果與安慰劑對(duì)照組相比無明顯改善[38]。目前為止MSCs 作用機(jī)制并不十分明確，不同來源的MSCs 與其功能特征關(guān)系的信息較少，缺乏MSCs 的體外分離、擴(kuò)展、純化技術(shù)，所以用于治療LN 的人群很少，但是MSCs 為SLE 和LN 的治療提供了新思路。

4 結(jié)語

近年來，隨著社會(huì)和科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，對(duì)LN 的致病因素、發(fā)病機(jī)制已有初步了解，多靶點(diǎn)治療理念在臨床運(yùn)用中小有成效，但如何根據(jù)病情制定個(gè)體化方案以及有效地控制病情、減少復(fù)發(fā)、延緩終末期腎病進(jìn)程仍是目前工作的重心。雖然不斷有新的藥物和治療手段被探索和證實(shí)，但新藥價(jià)格昂貴，又缺少大樣本、長(zhǎng)期、對(duì)照性研究，與此同時(shí)其安全性以及有效性不盡如人意。但我們相信未來醫(yī)學(xué)的發(fā)展和臨床研究的推動(dòng)，新型的生物制劑和分子靶向藥物將為更多的LN 患者到來福音，使LN 不再成為無法攻克的難題。