鎳接觸性過敏對(duì)冠狀動(dòng)脈介入治療預(yù)后的影響

王蘇，林運(yùn)

作者單位：1 100029 北京,首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院心內(nèi)五科

很多金屬可能造成皮膚接觸性過敏，包括鎳、鈷、鉻、錳、鉬和鈀等，其中鎳是致敏的常見原因。文獻(xiàn)報(bào)道歐洲鎳過敏在成人及青少年中的發(fā)病率分別為8%～19%和8%～10%，尤以女性為主，多見于金屬飾物佩戴部位及衣物中含鎳?yán)溁蚱Э鄣冉佑|皮膚的部位[1]。歐盟訂立限制金屬飾物鎳釋放量標(biāo)準(zhǔn)后，一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)瑞典南部年輕人群（6～30歲）鎳過敏發(fā)病率明顯下降，其中男性從1995～1999年的5.9%降至2012～2016年的2.1%，相同年代女性發(fā)病率自33.4%降至19.1%[2]。目前冠狀動(dòng)脈（冠脈）支架平臺(tái)多采用L605鈷鉻合金、鉑鉻合金、MP35N鈷鎳合金或316L不銹鋼合金，各類支架金屬元素配比不同，其中鎳含量在9%～37%不等。由于鎳過敏與鎳離子對(duì)機(jī)體組織的刺激有關(guān)，而過敏誘發(fā)的炎癥反應(yīng)在皮膚及深部組織的表現(xiàn)可能存在差異，本文就鎳過敏對(duì)冠脈介入治療預(yù)后的影響進(jìn)行綜述。

1 支架平臺(tái)金屬離子的釋放特點(diǎn)

特定理化環(huán)境可使不同金屬解離釋放金屬離子，從而導(dǎo)致人體產(chǎn)生接觸性過敏。在相應(yīng)溫度和PH值下，金屬的解離特點(diǎn)與其理化特性、元素配比和制造工藝有關(guān)。一項(xiàng)研究通過模仿人體炎癥細(xì)胞作用于316L不銹鋼合金所獲得的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，使人們初步了解了體內(nèi)金屬離子的釋放特點(diǎn)。資料顯示將純鐵、純鎳、純鉻及316L不銹鋼合金浸泡在37±1℃的人工溶酶體溶液中168 h，純鐵、純鎳表面金屬離子釋放率高于不銹鋼中鐵和鎳離子釋放率達(dá)300倍，純鉻和不銹鋼中鉻離子釋放率近似，提示純鉻和316L不銹鋼合金在體內(nèi)更為穩(wěn)定。不銹鋼中金屬離子釋放率由高到低依次為鐵、鎳、鉻，其中鐵離子釋放率明顯大于鎳和鉻。金屬離子釋放呈時(shí)間依賴性，最初釋放較快，尤以第1 h釋放最多，延長(zhǎng)暴露時(shí)間，離子釋放減少。金屬離子釋放呈非持續(xù)性，原因可能是隨著不銹鋼表面鐵離子的減少，鎳和鉻的過氧化物相對(duì)增加，穩(wěn)定性增加。此外，光潔度高的不銹鋼表面存在過氧化物保護(hù)層，減少金屬離子的釋放，相比之下，表面磨損的不銹鋼金屬離子釋放率較高[3]。由此推斷，不恰當(dāng)?shù)氖中g(shù)操作如支架選擇偏小術(shù)中過度擴(kuò)張，以及冠脈病變性質(zhì)如嚴(yán)重鈣化，均可能損傷冠脈支架表面的光潔度，從而增加金屬離子的解離釋放，增加鎳過敏機(jī)會(huì)。由于金屬離子釋放并非持續(xù)存在，隨著金屬離子釋放減少，機(jī)體局部的過敏反應(yīng)或?qū)⒅饾u減輕甚至消失。

2 接觸性過敏的確診標(biāo)準(zhǔn)

接觸性過敏主要通過皮膚斑貼試驗(yàn)確診，陽性可能為刺激性反應(yīng)或過敏性反應(yīng)。刺激性反應(yīng)主要與斑試物濃度及與皮膚接觸時(shí)間有關(guān)，去除斑試物后皮膚反應(yīng)很快消失，而過敏性反應(yīng)屬于遲發(fā)性超敏反應(yīng)，皮膚損害常在48 h或72 h后延遲出現(xiàn)。斑貼試驗(yàn)測(cè)試鎳過敏多采用含5%硫酸鎳藥液的貼片敷于體表特定部位，48 h和72 h觀察皮膚炎癥反應(yīng)，出現(xiàn)單純紅斑、瘙癢為弱陽性，紅腫、丘疹為陽性，顯著紅腫、丘疹、小水皰、水泡或壞死為強(qiáng)陽性。斑貼試驗(yàn)的準(zhǔn)確性和可重復(fù)性受多種因素影響，如斑試物濃度、測(cè)試部位、皮膚狀況、斑試物與皮膚接觸的緊密程度及觀察時(shí)間等。

3 鎳過敏對(duì)冠脈介入治療預(yù)后的影響

鎳接觸性過敏是否增加支架再狹窄風(fēng)險(xiǎn)仍存在爭(zhēng)議，相關(guān)研究多局限于金屬裸支架時(shí)代。資料證實(shí)鎳過敏是頑固性支架再狹窄的一個(gè)危險(xiǎn)因素。Iijima等回顧性分析了174例患者，其中109例首次置入金屬裸支架，另65例為支架再狹窄患者，所用支架主要為316L不銹鋼支架，含鎳12%，鉻17%，錳2%，鉬2%。斑貼試驗(yàn)示鎳過敏12例，鉻過敏7例，錳過敏14例，鉬過敏1例。6月內(nèi)復(fù)查冠脈造影，首次支架置入組再狹窄患者與無再狹窄患者的金屬過敏史分別為5%和8%，斑貼試驗(yàn)陽性率為10%和9%，該組再狹窄率與參考血管直徑、病變及支架長(zhǎng)度相關(guān)，與金屬過敏史和斑貼試驗(yàn)陽性無關(guān)。再狹窄組經(jīng)非順應(yīng)性或切割球囊擴(kuò)張后6個(gè)月內(nèi)有23例發(fā)生第二次再狹窄，再次狹窄患者與無再狹窄患者金屬過敏史分別為0和2%，斑貼試驗(yàn)陽性率為39%和12%，該組再狹窄率與斑貼試驗(yàn)陽性相關(guān)（P=0.02）。多因素分析證實(shí)斑貼試驗(yàn)陽性（OR=4.39，P=0.02）和再狹窄病變＞10 mm（OR=3.68，P=0.03）是第二次再狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]。該研究提示金屬接觸性過敏是反復(fù)再狹窄的一個(gè)危險(xiǎn)因素，然而早期研究存在不足之處，例如當(dāng)年沒有藥物洗脫球囊，不能除外再狹窄組血運(yùn)重建過程中經(jīng)球囊擴(kuò)張的機(jī)械損傷促進(jìn)炎癥增生導(dǎo)致再次狹窄的可能性；再狹窄組病例數(shù)較少，第二次再狹窄患者首次置入支架后可能存在無法改變的解剖及技術(shù)因素，且斑貼試驗(yàn)未區(qū)分單一金屬過敏抑或多種金屬過敏等。Saito等的研究支持鎳過敏與頑固性再狹窄存在相關(guān)性。資料回顧性分析了128例置入316L不銹鋼支架后因支架再狹窄行介入治療的患者，6個(gè)月隨訪造影發(fā)現(xiàn)其中60例發(fā)生第二次再狹窄，68例未發(fā)生再次狹窄。斑貼試驗(yàn)證實(shí)鎳過敏24例，第二次再狹窄組和無再狹窄組中分別為18例和6例（30%vs. 8.8%，P=0.002）。多因素分析證實(shí)鎳過敏是第二次再狹窄的一項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=5.41，95%CI：1.75-16.66；P=0.0033）[5]。該研究斑貼試驗(yàn)陽性要求皮膚反應(yīng)需持續(xù)至第7 d而非一般研究的2～3 d，陽性標(biāo)準(zhǔn)較嚴(yán)格，因此判斷鎳過敏的準(zhǔn)確性更強(qiáng)。

一些資料顯示鎳過敏增加了首次置入金屬支架的再狹窄風(fēng)險(xiǎn)，K?ster等入選患者131例，置入316L不銹鋼支架171枚，因胸痛癥狀復(fù)發(fā)于術(shù)后6個(gè)月復(fù)查冠脈造影，并于隨訪造影2個(gè)月內(nèi)行斑貼試驗(yàn)。再狹窄89例，10例斑貼試驗(yàn)陽性患者（鎳過敏6例，鉬過敏3例，鎳鉬過敏1例）均發(fā)生再狹窄[6]。該研究認(rèn)為鎳、鉬斑貼試驗(yàn)陽性具有較高支架內(nèi)再狹窄風(fēng)險(xiǎn)，不足之處在于樣本中鎳過敏率偏低，且無再狹窄組病例較少。Aliaaolu等入選61例患者，均置入MP35N鈷鎳合金支架，鎳含量35%，因術(shù)后至少1個(gè)月癥狀仍未改善而復(fù)查冠脈造影，其中31例發(fā)生再狹窄，斑貼試驗(yàn)鎳過敏7例，另30例無再狹窄，斑貼試驗(yàn)均為陰性（P=0.006），提示鎳過敏是再狹窄的重要危險(xiǎn)因素。由于斑貼試驗(yàn)陽性標(biāo)準(zhǔn)可能影響判斷結(jié)果，Aliaaolu等的研究將試驗(yàn)第48 h及72 h皮膚出現(xiàn)紅斑伴滲出、水腫、丘皰疹定義為陽性，同時(shí)只有紅斑反應(yīng)或皮膚損害于試驗(yàn)第72～96 h消失定義為陰性[7]。

一些研究未能證實(shí)鎳過敏與支架再狹窄存在關(guān)聯(lián)。Hillen等回顧性分析了20例置入316L不銹鋼支架的患者，術(shù)后至少3個(gè)月復(fù)查造影并行斑貼試驗(yàn)，分為再狹窄組7例，無再狹窄組13例，兩組各有鎳過敏1例。該研究前瞻性分析了7例患者均于術(shù)前行斑貼試驗(yàn)，術(shù)后隨訪發(fā)現(xiàn)再狹窄2例，斑貼試驗(yàn)均為陰性，另外5例無再狹窄，但其中1例斑貼試驗(yàn)示鎳過敏[8]。Norgaz等入選43例穩(wěn)定型心絞痛患者，均于支架術(shù)后行斑貼試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)鎳過敏3例。6個(gè)月后復(fù)查造影，發(fā)現(xiàn)再狹窄組16例，其中鎳過敏1例；無再狹窄組27例，其中鎳過敏2例[9]。這兩項(xiàng)研究均為小樣本資料，鎳過敏例數(shù)較少，不足以明確鎳過敏是否與支架再狹窄存在相關(guān)性。EL-MAWARDY等入選50例冠脈介入術(shù)后至少3個(gè)月癥狀復(fù)發(fā)的患者，均置入316L不銹鋼金屬裸支架，其中25例發(fā)生再狹窄，再狹窄組斑貼試驗(yàn)示鎳過敏1例，既往史金屬過敏史2例，但斑貼試驗(yàn)均為陰性，無再狹窄組斑貼試驗(yàn)均為陰性且無金屬過敏史[10]。該資料入選患者斑貼試驗(yàn)陽性率和金屬過敏史偏低，且兩者缺乏一致性等，同樣不能明確鎳過敏是否與支架再狹窄存在相關(guān)性。

另有研究認(rèn)為鎳過敏不增加支架再狹窄風(fēng)險(xiǎn)。SVEDMAN等入選了314例置入316L不銹鋼金屬裸支架的患者，均在術(shù)后6個(gè)月至5年內(nèi)復(fù)查冠脈造影。該研究采用了較為嚴(yán)格的斑貼試驗(yàn)陽性標(biāo)準(zhǔn)，斑試物貼片含有20微升5%硫酸鎳，貼于背部皮膚2 d后取下貼片，第3 d讀取結(jié)果，如結(jié)果可疑，再予相同濃度或含15%～30%硫酸鎳貼片貼至第 5 d、7 d和10 d讀取結(jié)果，仍為可疑則視為陰性。該研究發(fā)現(xiàn)鎳接觸性過敏41例，其中再狹窄8例（17.8%），無接觸性過敏273例，其中再狹窄36例（12.3%），樣本中再狹窄組44例，其中鎳過敏8例（18.2%），無再狹窄組270例，其中鎳過敏33例（12.2%），差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[11]。Slodownik等的結(jié)論與之類似，研究入選99例單支冠脈病變患者，置入至少一枚316L不銹鋼金屬裸支架，兩年內(nèi)隨訪冠脈造影，分為再狹窄組29例，其中斑貼試驗(yàn)鎳過敏5例，無再狹窄組70例，其中鎳過敏10例，兩組鎳過敏的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.641）[12]。Thyssen等的研究則發(fā)現(xiàn)即使在具有皮炎病史的患者中，鎳過敏亦不增加其支架內(nèi)再狹窄的風(fēng)險(xiǎn)。研究入選149例置入冠脈支架且既往有皮炎史的患者，147例行斑貼試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)鎳過敏13例，共發(fā)生再狹窄21例，其中鎳過敏1例（4.8%），無再狹窄128例其中鎳過敏12例（9.5%），兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[13]。

此外，一項(xiàng)單中心研究探討了存在金屬過敏史與冠脈支架置入近期和遠(yuǎn)期主要心臟不良事件的關(guān)系。Romero-Brufau等入選29例有金屬過敏史的患者，其中鎳過敏26例，鉻過敏9例，對(duì)照組為無金屬過敏史的患者250例，兩組基線資料包括處理病變數(shù)目，置入支架數(shù)目，藥物洗脫支架比例（52%vs. 60%）均匹配。研究發(fā)現(xiàn)支架置入前后金屬過敏組外周血嗜酸性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且金屬過敏組和對(duì)照組患者院內(nèi)及30 d死亡、急性心肌梗死的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，隨訪4年，死亡、靶病變?cè)俅窝\(yùn)重建或死亡/急性心肌梗死/靶病變?cè)俅窝\(yùn)重建聯(lián)合終點(diǎn)的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[14]。研究認(rèn)為存在金屬過敏史與支架術(shù)后近期和遠(yuǎn)期主要心臟不良事件無關(guān)。

4 解決方案

盡管鎳過敏對(duì)于冠脈介入治療預(yù)后的影響尚存在爭(zhēng)議，但不可否認(rèn)的是鎳過敏的確會(huì)對(duì)高敏人群造成損害，目前解決方案包括下列幾種。藥物洗脫支架可以減少炎癥反應(yīng)，抑制內(nèi)膜增生，從而降低金屬裸支架時(shí)代的支架再狹窄率。Nakazawa等入選88例患者于109處病變置入雷帕霉素藥物洗脫支架，8個(gè)月后隨訪造影并行斑貼試驗(yàn)，斑貼試驗(yàn)金屬過敏組14例，包括錳5例，鎳3例，鉻1例，鎳錳混合過敏1例和錳鉻混合過敏4例。金屬過敏組和對(duì)照組的支架再狹窄率和晚期管腔丟失的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[15]。研究提示藥物洗脫支架由于攜帶具有免疫抑制作用的藥物，可減少金屬過敏導(dǎo)致的再狹窄風(fēng)險(xiǎn)。隨著介入治療的發(fā)展，為避免金屬過敏，可選擇單純生物洗脫球囊擴(kuò)張冠脈病變，通過避免置入金屬支架杜絕鎳等金屬的過敏反應(yīng)。目前此種方法在處理冠脈小血管或支架內(nèi)再狹窄病變中的證據(jù)比較充分，處理冠脈主支血管原發(fā)病變?nèi)蕴幵诿麟A段，需嚴(yán)格把握適應(yīng)征，潛在風(fēng)險(xiǎn)包括嚴(yán)重冠脈夾層，內(nèi)膜下血腫所致的急性閉塞，尚不能廣泛適用于自然人群。近年雖有使用生物可吸收支架處理金屬過敏的個(gè)案，但支架降解時(shí)間較長(zhǎng)，支架內(nèi)血栓發(fā)生率偏高，可吸收支架的材質(zhì)、工藝尚需改進(jìn)。今后隨著無鎳金屬支架的應(yīng)用及材料工藝的改進(jìn)，如在鈦錳合金表面覆蓋納米管氧化物藥物涂層[16]將會(huì)消除鎳過敏對(duì)機(jī)體的影響，更好地改善冠脈介入治療的預(yù)后。