口服固體制劑車間智能化的實(shí)施探討和新趨勢(shì)分析

（中國(guó)海誠(chéng)工程科技股份有限公司，上海 200031）

依據(jù)目前我國(guó)制藥企業(yè)自動(dòng)化與信息化的發(fā)展需求，作為藥物制劑中應(yīng)用最廣泛的口服固體制劑，由傳統(tǒng)生產(chǎn)車間升級(jí)為智能化口服固體制劑車間的需求與日俱增。而傳統(tǒng)口服固體制劑車間主要生產(chǎn)工序不論是制粒、壓片、包衣等還是后道包裝線，其自動(dòng)化水平已較為成熟，多為高度機(jī)電一體化的單機(jī)設(shè)備，但整個(gè)生產(chǎn)過程中原輔料、中間品、半成品到最后成品的物流轉(zhuǎn)運(yùn)和投放大多都是人工操作，整個(gè)制劑生產(chǎn)過程都是間歇性，整個(gè)生產(chǎn)過程存在信息化孤島[1]。而車間的信息化，生產(chǎn)過程的控制與管理，設(shè)備、生產(chǎn)和能源的優(yōu)化管理等更是有待改進(jìn)。

1 口服固體制劑車間智能化的實(shí)施

1.1 口服固體制劑車間的自動(dòng)化

口服固體制劑車間的自動(dòng)化主要由以下幾大系統(tǒng)組成，各生產(chǎn)工序的自動(dòng)運(yùn)行系統(tǒng)（自動(dòng)配料系統(tǒng)、自動(dòng)制粒系統(tǒng)、自動(dòng)混合系統(tǒng)、自動(dòng)清洗系統(tǒng)等）、自動(dòng)化物料轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)（AGV 自動(dòng)導(dǎo)向搬運(yùn)車系統(tǒng)）、設(shè)備控制系統(tǒng)。

1.1.1 工藝流程

來自倉(cāng)庫的物料由AGV（Automated Guided Vehicle，自動(dòng)導(dǎo)向搬運(yùn)車）轉(zhuǎn)運(yùn)至車間物料入口，外清拆包，大宗物料經(jīng)掃碼后脫外包、貼標(biāo)簽后，經(jīng)緩沖進(jìn)入潔凈區(qū)，人工掃碼確認(rèn)后，在無塵投料站進(jìn)行批量投料，物料經(jīng)真空輸送進(jìn)入配料間帶稱重模塊的儲(chǔ)料倉(cāng)暫存后自動(dòng)稱量配料。

小量物料脫外包后，經(jīng)緩沖進(jìn)入潔凈區(qū)，根據(jù)需求，分別經(jīng)過烘干或粉碎過篩后進(jìn)入人工稱量間進(jìn)行稱量配料，再通過提升機(jī)提升到旁邊配料間儲(chǔ)料倉(cāng)平臺(tái)上，通過傳遞窗至小料投料站投加配料。

AGV 將配制好的儲(chǔ)料倉(cāng)內(nèi)物料及小料用IBC（Intermediary Bulk Container，移動(dòng)周轉(zhuǎn)料倉(cāng)）接收轉(zhuǎn)運(yùn)至制粒干燥間。

IBC 內(nèi)物料經(jīng)真空輸送至濕法混合制粒機(jī)，濕顆粒經(jīng)管道輸送至沸騰干燥機(jī)干燥，通過真空輸送到整粒機(jī)進(jìn)行干整粒，整粒機(jī)下配備IBC。

存放整粒后顆粒的IBC 經(jīng)AGV轉(zhuǎn)運(yùn)至總混間，混合均勻的物料根據(jù)需要再分裝到IBC 內(nèi)，然后由AGV轉(zhuǎn)運(yùn)至中間站區(qū)域暫存。

存放混合后物料的IBC 由AGV 分別轉(zhuǎn)運(yùn)至壓片間提升上料進(jìn)行壓片、篩片、金檢、素片再轉(zhuǎn)運(yùn)至包衣間內(nèi)，經(jīng)提升上料后包衣?；蜻M(jìn)入膠囊充填間提升上料進(jìn)行膠囊充填、膠囊拋光、金檢。

存放片劑、膠囊、顆粒的IBC 由AGV 分別轉(zhuǎn)運(yùn)至內(nèi)包間，進(jìn)行鋁塑、塑瓶或顆粒袋包裝，經(jīng)外包裝后入庫待檢。

使用后的IBC 經(jīng)AGV轉(zhuǎn)運(yùn)至IBC 清洗站進(jìn)行自動(dòng)清洗和烘干。

1.1. 工藝布置

口服固體制劑生產(chǎn)的平面布置多以模塊化布置為主，常規(guī)將中間站設(shè)置在車間中間區(qū)域，四周依次布置前處理（粉碎稱量）、制粒干燥、總混、壓片、膠囊充填、包衣、內(nèi)包、外包、人員更衣、以及輔助清洗等功能模塊。

與傳統(tǒng)口服固體制劑車間布局對(duì)比，需要注意的不同之處主要有如下幾點(diǎn)：

（1）中間站為了AGV轉(zhuǎn)運(yùn)方便，設(shè)置為敞開式。

（2）走廊寬度需考慮AGV轉(zhuǎn)彎半徑，一般為3 m。

（3）各功能房間門采用感應(yīng)式快速潔凈卷簾門。

（4）各功能房間需考慮AGV轉(zhuǎn)彎對(duì)接空間。

（5）需考慮AGV 停放充電區(qū)。

（6）設(shè)置中控室用于全面實(shí)時(shí)監(jiān)控，調(diào)度和管理。

目前除了常見的平面式車間布置外，也有立體式車間布置。國(guó)外如日本以多個(gè)堆垛起重機(jī)為中心，兩側(cè)作為功能間；功能間一側(cè)為物流側(cè)，通過軌道與堆垛起重機(jī)對(duì)接，另一側(cè)為人流側(cè)，人員上進(jìn)下出不交叉往返。物流系統(tǒng)利用堆垛起重機(jī)和重力流作為豎向輸送，平面以AGV和軌道作為輔助轉(zhuǎn)運(yùn)。另外國(guó)內(nèi)也有藥機(jī)企業(yè)推出在上下生產(chǎn)樓層中間增加出料和進(jìn)料層，物流系統(tǒng)利用軌道、AGV和重力流下料系統(tǒng)，可實(shí)現(xiàn)物料的自動(dòng)輸送。

1.1.3 自動(dòng)化優(yōu)點(diǎn)

采用全自動(dòng)化流程設(shè)計(jì)，除必要工段采用人工輔助外，整個(gè)過程由AGV、對(duì)接口、IBC 實(shí)現(xiàn)自動(dòng)生產(chǎn)控制，最大程度減少人工參與，降低勞動(dòng)強(qiáng)度，提高物料收率，減少物料暴露，減少人物流交叉，避免物料交叉污染，提高產(chǎn)品質(zhì)量，實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化數(shù)據(jù)采集匯總記錄。

1.2 口服固體制劑車間的信息化

從智能工廠的架構(gòu)來看，單純的生產(chǎn)工序和物流實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化僅僅是設(shè)備層的智能化，對(duì)于設(shè)備層生產(chǎn)控制系統(tǒng)，我們還需通過控制層的SCADA系統(tǒng)（信息采集監(jiān)控系統(tǒng)），進(jìn)行生產(chǎn)數(shù)據(jù)的采集和監(jiān)控，并通過信息交互將生產(chǎn)控制層與車間執(zhí)行層的MES系統(tǒng)（制造執(zhí)行系統(tǒng)）串聯(lián)起來，實(shí)現(xiàn)信息流有效的上傳下達(dá)，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)MES系統(tǒng)對(duì)生產(chǎn)優(yōu)化調(diào)度與管理、生產(chǎn)運(yùn)行與優(yōu)化、生產(chǎn)過程數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)、批次管理與跟蹤、設(shè)備管理與維護(hù)、職工管理、生產(chǎn)文檔管理，以及更高工廠計(jì)劃層的ERP系統(tǒng)（企業(yè)資源計(jì)劃）完成進(jìn)銷存、財(cái)務(wù)、人力、生產(chǎn)、設(shè)備、質(zhì)量等宏觀層面的管理規(guī)劃。

1.3 實(shí)施步驟建議

目前國(guó)內(nèi)口服固體制劑車間智能化技術(shù)也已日趨成熟，但是受相關(guān)檢測(cè)技術(shù)的制約，目前實(shí)現(xiàn)完全無人化生產(chǎn)還存在技術(shù)障礙，因此可以按照難易程度，分三個(gè)階段實(shí)施。

第一階段：以實(shí)現(xiàn)物料在車間內(nèi)的自動(dòng)化輸送為目標(biāo)，達(dá)到物料自動(dòng)輸送、各設(shè)備單元生產(chǎn)自動(dòng)啟停、設(shè)備運(yùn)行信息實(shí)時(shí)采集、批次記錄自動(dòng)生成、部分設(shè)備實(shí)現(xiàn)自動(dòng)清洗或在位清洗。

第二階段：在第一階段基礎(chǔ)上，根據(jù)實(shí)際物料品種，收集設(shè)備運(yùn)行數(shù)據(jù)，對(duì)不同品種在各個(gè)生產(chǎn)單元的生產(chǎn)數(shù)據(jù)進(jìn)行收集，根據(jù)所得到的數(shù)據(jù)，針對(duì)各生產(chǎn)單元進(jìn)行針對(duì)性優(yōu)化及改進(jìn)，實(shí)現(xiàn)各個(gè)生產(chǎn)單元的自動(dòng)化運(yùn)行。

第三階段：在第二階段基礎(chǔ)上，確定工廠或生產(chǎn)線的全部生產(chǎn)品種，根據(jù)前兩個(gè)階段的數(shù)據(jù)及實(shí)際情況，設(shè)計(jì)整個(gè)生產(chǎn)車間的MES系統(tǒng)甚至企業(yè)的ERP系統(tǒng)，最終實(shí)現(xiàn)智能化、自動(dòng)化無人工廠。

主體設(shè)備投入在第一階段可全部完成，第二階段主要根據(jù)各生產(chǎn)單元的特性增加相應(yīng)的檢測(cè)設(shè)備或儀器以實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化生產(chǎn)取代人工操作，第三階段只是增加軟件投入。

2 口服固體制劑連續(xù)制造的新趨勢(shì)

目前口服固體制劑的生產(chǎn)模式仍為批次間歇生產(chǎn)，物料需經(jīng)離線檢驗(yàn)合格后才能進(jìn)入下一生產(chǎn)工序，每批產(chǎn)品生產(chǎn)周期長(zhǎng)，設(shè)備多，占用生產(chǎn)空間較大。

而連續(xù)制造（Continuous Manufacturing ，CM）則是通過控制系統(tǒng)對(duì)生產(chǎn)工序進(jìn)行整合，物料連續(xù)地投入并在工藝中完成轉(zhuǎn)換，同時(shí)加工后的物料被連續(xù)地從系統(tǒng)中移除，整個(gè)生產(chǎn)過程用時(shí)需幾分鐘到幾小時(shí)，從而實(shí)現(xiàn)“端到端”的生產(chǎn)模式。同時(shí)利用過程分析技術(shù)（Process Analysis Technology，PAT）對(duì)生產(chǎn)過程中的中間體和產(chǎn)品的質(zhì)量和相關(guān)性能指標(biāo)實(shí)時(shí)檢測(cè)，全程實(shí)時(shí)可控。

對(duì)比傳統(tǒng)批次間歇生產(chǎn)模式，口服固體制劑連續(xù)制造可大幅提高生產(chǎn)效率，降低生產(chǎn)成本；占用生產(chǎn)空間小；無需工藝放大；連續(xù)制造基于質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）理念及PAT 技術(shù)，保證產(chǎn)品質(zhì)量；生產(chǎn)過程實(shí)時(shí)檢測(cè)和全過程控制，質(zhì)量可追溯[2]。

美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）早在2004年9月29晶正式發(fā)布的《PAT - A Framework for Innovative Pharmaceutical Development，Manufacturing，and Quality Assurance》的第5頁對(duì)連續(xù)化生產(chǎn)有著明確規(guī)定，以推進(jìn)連續(xù)化工藝來促進(jìn)效率和管理的變革。在2019年2月26晶，F(xiàn)DA 頒布了涉及CM的關(guān)鍵指南草案《Quality Considerations for Continuous Manufacturing》（連續(xù)生產(chǎn)的質(zhì)量考量），進(jìn)一步推動(dòng)連續(xù)制造的發(fā)展。

而早在2007年麻省理工學(xué)院和諾華公司合作開發(fā)了第一個(gè)端到端的連續(xù)制藥過程；2016年4月，美國(guó)楊森公司位于波多黎各的藥品生產(chǎn)基地的連續(xù)制造生產(chǎn)車間工藝轉(zhuǎn)換獲得FDA 批準(zhǔn)，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了該公司可以采用連續(xù)生產(chǎn)線制造地瑞拉韋600 mg片劑，這是FDA第一次批準(zhǔn)批制造向連續(xù)制造的生產(chǎn)工藝變更，所有的工藝過程包括稱量、粉粹、混合、壓片，以及包衣生產(chǎn)集成整合成一條大規(guī)模直接壓片口服固體制劑連續(xù)制造生產(chǎn)線。同樣禮來制藥（Eli Lilly）、美國(guó)福泰制藥（Vertex）、葛蘭素史克（GSK）等公司也紛紛進(jìn)行連續(xù)制造的試驗(yàn)或者已經(jīng)開始使用這項(xiàng)技術(shù)。連續(xù)制造正成為未來技術(shù)競(jìng)爭(zhēng)和制藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的新趨勢(shì)。

我國(guó)在2016年的《醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃指南》也明確提出“支持建設(shè)5家以上應(yīng)用連續(xù)制造技術(shù)的藥品生產(chǎn)車間，探索藥品生產(chǎn)方式從間歇生產(chǎn)到連續(xù)生產(chǎn)的轉(zhuǎn)變”，但目前連續(xù)制造研究在國(guó)內(nèi)尚處于起步階段，無論在法規(guī)監(jiān)管上還是技術(shù)準(zhǔn)備上都還存在許多有待提高的地方。

3 結(jié)束語

無論是傳統(tǒng)批次生產(chǎn)的口服固體制劑車間智能化，還是口服固體制劑連續(xù)制造的新趨勢(shì)，對(duì)國(guó)內(nèi)制藥行業(yè)來說都是巨大的挑戰(zhàn)和機(jī)遇。雖然在目前智能化升級(jí)實(shí)施過程中仍有很多不成熟待提高的問題，但在“中國(guó)制造2025”國(guó)家戰(zhàn)略推進(jìn)下，把握醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展趨勢(shì)，結(jié)合制藥企業(yè)實(shí)際需求，加快實(shí)施智能化升級(jí)，才能緊跟時(shí)代步伐，進(jìn)一步拓展企業(yè)新的發(fā)展?jié)摿涂臻g。