COVID-19心臟損傷的可能機(jī)制與治療

張中，殷召，毛帥，宋洪勇，王守力

作者單位：1 100101 北京,戰(zhàn)略支援部隊(duì)特色醫(yī)學(xué)中心心血管內(nèi)科

2020年2月12日國際病毒分類委員會及國際病毒分類委員會的冠狀病毒研究小組將武漢新型冠狀病毒“2019-nCov”的正式分類名為嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARSCoV-2）[1]。而世界衛(wèi)生組織同日宣布，由這一病毒導(dǎo)致的疾病的正式名稱為COVID-19。

近期發(fā)布《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第五版）》中提出[2]：部分危重者可見肌鈣蛋白增高。雖然目前以心血管癥狀為主要表現(xiàn)的人數(shù)較少，從目前數(shù)據(jù)看，一旦心臟受累，多數(shù)患者為重癥表現(xiàn)，嚴(yán)重影響預(yù)后?，F(xiàn)將COVID-19心臟損傷的臨床表現(xiàn)、可能機(jī)制與治療綜述如下。

1 COVID-19伴心臟損傷的表現(xiàn)

部分COVID-19患者可出現(xiàn)急性心臟損傷，主要表現(xiàn)為血肌鈣蛋白等心肌酶學(xué)增高、心率不齊等。Huang等[3]發(fā)布的武漢最早確診的41例COVID-19患者的臨床資料中，有5例（12%）診斷為病毒相關(guān)的心臟損傷，主要表現(xiàn)為超敏TnI（hs-cTnI）水平上升（＞28 pg/ml），或在心電圖和超聲心動圖中出現(xiàn)新的異常。5例中有4例在ICU接受治療，占ICU患者總數(shù)的31%。 侯濤等對2020年1月1日至2020年1月22日期間的84例COVID-19患者的臨床資料分析中也發(fā)現(xiàn)，在治療過程中出現(xiàn)心肌酶升高，特別是肌酸激酶（CK）及肌酸激酶同工酶（CKMB）的升高，提示患者病情嚴(yán)重并預(yù)示病情有惡化傾向[4]。武漢大學(xué)中南醫(yī)院總結(jié)了138例新冠肺炎的臨床特征[5]，其中10例發(fā)生了急性心臟損傷，8例為ICU患者（占ICU比例的22.2%），2例為普通患者（占普通患者的2%）。共有23例（16.7%）患者發(fā)生心律失常，其中ICU16例（占ICU患者的44.4%），普通患者7例（占普通患者的6.9%），同時(shí)，ICU患者的CKMB值和超敏肌鈣蛋白TnI的值顯著高于非ICU患者。因此COVID-19重癥患者伴心肌酶升高和/或心律失常的發(fā)生率均高于輕癥患者。

2 COVID-19伴心臟損傷的可能機(jī)制

對于SARS-CoV-2所致COVID-19的心臟損傷機(jī)制尚不明確。目前學(xué)者認(rèn)為可能有如下機(jī)制參與心臟損傷的發(fā)生與發(fā)展。

2.1 ACE2介導(dǎo)的冠狀病毒心肌損害血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）是一種在細(xì)胞外表面具有催化結(jié)構(gòu)域的1型膜蛋白。進(jìn)入宿主細(xì)胞是冠狀病毒感染的前提條件。在此過程中，刺突糖蛋白（S蛋白）識別宿主細(xì)胞受體并誘導(dǎo)病毒膜和細(xì)胞膜融合。Xu等[6]通過生物學(xué)分析發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2的S蛋白與SARS冠狀病毒（SARS-CoV）的S蛋白結(jié)構(gòu)相似，也可通過S蛋白與宿主細(xì)胞表面的ACE2蛋白分子相互作用，從而感染宿主的上皮細(xì)胞。因此，ACE2分子是SARS-CoV-2感染的關(guān)鍵分子，通過結(jié)合ACE2分子有可能影響SARSCoV-2感染人體細(xì)胞的過程。另外，武漢病毒研究所石正麗團(tuán)隊(duì)發(fā)文[7]，報(bào)道ACE2是SARS-CoV-2感染細(xì)胞必不可少的蛋白。

腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAS）是人體內(nèi)重要的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，包括經(jīng)典的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）-血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）-血管緊張素Ⅱ1型受體（AT1R）軸以及ACE2-Ang（1-7）-Mas軸。ACE2-Ang（1-7）-Mas軸能夠拮抗ACE-AngII-AT1R軸，二者共同維系機(jī)體的平衡。

ACE2在心臟中也有表達(dá)，這也為病毒侵入心臟提供必要的受體。Oudit等[8]發(fā)現(xiàn)感染SARS-CoV的小鼠，可導(dǎo)致ACE2依賴性心肌感染，其ACE2表達(dá)顯著下降，證實(shí)了ACE2在介導(dǎo)心臟SARS-CoV感染中的重要作用。另外在多倫多SARS爆發(fā)期間，死于SARS患者的尸檢心臟樣本中，有35%（7/20）檢測到SARS-CoV病毒RNA[9]。SARS-CoV感染伴心臟受累的患者，心臟內(nèi)巨噬細(xì)胞浸潤明顯增加，表明SARS-CoV感染可導(dǎo)致心臟損傷。心臟中SARS-CoV的存在也與ACE2蛋白表達(dá)的顯著降低有關(guān)，進(jìn)而引起AngⅡ增多。已知AngⅡ參與心肌細(xì)胞生長、細(xì)胞間通訊、免疫、脂質(zhì)過氧化和胰島素抵抗的信號傳導(dǎo)機(jī)制，在心血管疾病發(fā)病的病理生理學(xué)機(jī)制中，發(fā)揮了重要作用[10]。

因此SARS-CoV病毒感染人體后出現(xiàn)ACE2下調(diào)，ACE2-Ang（1-7）-Mas軸與ACE-AngⅡ-AT1R/AT2R軸失衡，進(jìn)而出現(xiàn)靶器官損傷。這可能是導(dǎo)致SARS患者心肌功能障礙和不良心臟結(jié)局的原因。由于SARS-CoV-2入侵細(xì)胞的機(jī)制與SARS大致相同，因此推測SARS-CoV-2也可能通過以上類似機(jī)制引起心臟損傷。

2.2 細(xì)胞因子風(fēng)暴（Cytokine Storm，CS）介導(dǎo)的心臟損害多種病毒感染，如SARS冠狀病毒、2009年甲型H1N1流感病毒、禽流感病毒，均可導(dǎo)致細(xì)胞因子風(fēng)暴，其重癥感染患者的血清中IL-17、IP-10、IL-6、KC、G-CSF、GMCSF、MCP-1、MIG等細(xì)胞因子水平顯著增高。細(xì)胞因子風(fēng)暴在上述病毒導(dǎo)致的急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）中具有重要作用。

Xu等[11]通過對SARS患者發(fā)病早、中（進(jìn)展期）、晚（終末期）和恢復(fù)期的血及肺與淋巴組織中的細(xì)胞因子表達(dá)譜進(jìn)行動態(tài)分析，發(fā)現(xiàn)SARS冠狀病毒感染誘導(dǎo)以γ干擾素誘導(dǎo)10kD蛋白（IP-10）為主要代表的炎癥趨化因子升高，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞和呼吸道上皮細(xì)胞損傷，引起急性肺損傷。臺灣88例SARS患者血清檢測也證實(shí)，SARS冠狀病毒誘發(fā)了γ干擾素相關(guān)聯(lián)的細(xì)胞因子風(fēng)暴，進(jìn)而導(dǎo)致SARS患者的免疫病理損傷[12]。通過對廣州部分SARS患者進(jìn)行回顧性統(tǒng)計(jì)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，在確診的重癥SARS患者中適當(dāng)使用糖皮質(zhì)激素，可以降低病死率和縮短住院時(shí)間[13]。2009年甲型H1N1流感病毒導(dǎo)致的ARDS，同樣以失控的過度炎癥為特征。研究發(fā)現(xiàn)，2009年甲型H1N1流感通過上調(diào)IL-17、IP-10的表達(dá)而導(dǎo)致ARDS?；颊哐逯?，IL-17、IP-10均顯著升高，而抗IL-17、IP-10單克隆抗體對小鼠在感染甲型H1N1流感導(dǎo)致急性肺損傷模型中發(fā)揮重要保護(hù)作用[14,15]。上述研究提示，通過干預(yù)細(xì)胞因子風(fēng)暴，可能對SARS患者的疾病轉(zhuǎn)歸有益。

Huang等[3]等率先報(bào)道了SARS-CoV-2所致肺炎患者的血漿中的細(xì)胞因子表達(dá)情況，作者發(fā)現(xiàn)不僅Th1細(xì)胞反應(yīng)激活（IL1β、IFNγ、IP10和MCP1上調(diào)），Th2炎癥因子IL4和IL10也上調(diào)，除此以外，ICU患者血漿中的IL2、IL7、IL10、GCSF、IP10、MCP1、MIP1A和TNFα要比非ICU患者的要高，提示這些細(xì)胞因子的表達(dá)水平和疾病嚴(yán)重程度可能相關(guān)。參加COVID-19一線救治的上海中山醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科副主任鐘鳴在接受采訪時(shí)也談到，COVID-19患者有的早期發(fā)病并不兇險(xiǎn)，但后期突然會一個(gè)加速，使患者很快進(jìn)入一種多器官功能衰竭的狀態(tài)。專家推測原因可能在于患者體內(nèi)細(xì)胞因子風(fēng)暴的啟動，導(dǎo)致肺部損害，此外還會引起腎臟、肝臟、心臟等損害，進(jìn)而出現(xiàn)多器官功能衰竭。根據(jù)病房從1月28日～2月4日的情況，十幾個(gè)重癥患者，細(xì)胞因子風(fēng)暴（炎癥風(fēng)暴）占一半以上，同時(shí)很多患者都伴有心肌損傷標(biāo)志物升高，出現(xiàn)類似于心肌炎的臨床表現(xiàn)[16]。另外也有報(bào)道，甲型H1N1流感及中東呼吸綜合征冠狀病毒引起的肺炎中均有合并心肌炎[17-20]。

最新發(fā)表的尸體解剖病理報(bào)告中發(fā)現(xiàn)，COVID-19患者心臟雖無明顯結(jié)構(gòu)異常，但心肌間質(zhì)有少量單個(gè)核炎性細(xì)胞浸潤[21]。進(jìn)一步證實(shí)心臟損傷中的炎性反應(yīng)。盡管SARSCoV-2造成心臟損傷的確切病理生理機(jī)制尚未完全明確，但可以推測，細(xì)胞因子風(fēng)暴是導(dǎo)致心臟損傷的重要原因之一。當(dāng)心臟因細(xì)胞因子風(fēng)暴受累時(shí)，可導(dǎo)致心肌收縮功能下降甚至停止，患者表現(xiàn)為低血壓和血流動力學(xué)不穩(wěn)定，嚴(yán)重者可進(jìn)展為多器官功能衰竭狀態(tài)導(dǎo)致死亡。

2.3 藥物相關(guān)的心臟損傷近期發(fā)布《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第五版）》中建議的抗病毒治療藥物洛匹那韋/利托那韋（克力芝），在其藥品說明書中明確指出其可能存在心肌梗死、房室傳導(dǎo)阻滯、三尖瓣關(guān)閉不全等心血管副作用。對于合并冠心病的患者，此藥不推薦與利伐沙班和阿托伐他汀合用[22,23]。需要在臨床中加以注意。此外大劑量利巴韋林可造成心臟損傷。吉利德公司研發(fā)的remdesivir（瑞德西韋）在美國首例COVID-19患者治療中具有較好療效，但其在一項(xiàng)對埃博拉病毒治療的隨機(jī)對照試驗(yàn)中，remdesivir組1例患者出現(xiàn)低血壓，導(dǎo)致停止了remdesivir的負(fù)荷劑量，隨后迅速出現(xiàn)心臟驟停[24]。盡管這例死亡事件無法與潛在暴發(fā)性埃博拉病毒所致死亡本身區(qū)分開，但remdesivir在COVID-19中安全性和有效性需大樣本的臨床試驗(yàn)所證實(shí)。一種非核苷類廣譜抗病毒藥物--阿比多爾，在體外實(shí)驗(yàn)中證明有抗SARS冠狀病毒的作用[25]，在《武漢協(xié)和醫(yī)院處置2019新型冠狀病毒感染策略及說明》中推薦使用，值得注意的是阿比多爾與阿奇霉素、喹諾酮類等抗生素聯(lián)用，可能增加心力衰竭的發(fā)生率，而出現(xiàn)呼吸困難、咳嗽咳痰等癥狀，與肺炎病情加重較難區(qū)別，易導(dǎo)致延誤對心臟損害的診斷和治療[26]。

2.4 缺氧及應(yīng)激反應(yīng)介導(dǎo)的心臟損傷COVID-19重癥患者多在1周后出現(xiàn)呼吸困難和/或低氧血癥，嚴(yán)重者快速進(jìn)展為急性呼吸窘迫綜合征等[2]。有研究表明低氧血癥通過影響線粒體功能，導(dǎo)致機(jī)體能量代謝障礙，進(jìn)一步激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激信號通路，進(jìn)而可造成心臟損傷[27]。臨床發(fā)現(xiàn)，COVID-19患者常存在焦慮、驚恐情緒。機(jī)體交感神經(jīng)長期過度激活，導(dǎo)致激素改變，可能會引發(fā)應(yīng)激性心肌病[28]?；A(chǔ)研究證實(shí)，急性應(yīng)激反應(yīng)可導(dǎo)致心肌酶譜升高[29]。

3 COVID-19伴心臟損傷的治療

3.1 對癥治療由于SARS-CoV-2尚無確切有效的抗病毒藥物，僅建議以支持治療替代。對于患者表現(xiàn)出的非特異性心律失?；蛐墓δ苷系K需給予對癥藥物治療，必要時(shí)行血流動力學(xué)監(jiān)測。此外，營養(yǎng)心肌治療對于預(yù)后也是有益的，通常包括大劑量維生素C、磷酸肌酸鈉、果糖二磷酸鈉、輔酶Q10、曲美他嗪等。

3.2 ACEI/ARB此類藥物使用的爭議主要是針對合并高血壓的COVID-19患者是否應(yīng)予以停用ACEI/ARB類藥物。有學(xué)者認(rèn)為，ACEI/ARB類藥物可以提高肺部ACE2的水平，從而為病毒大開“方便之門”；另一方觀點(diǎn)則認(rèn)為這類藥物可減輕肺部和心血管損傷。由于目前無法進(jìn)行臨床試驗(yàn)予以驗(yàn)證，但之前的一些動物實(shí)驗(yàn)可能會提供相應(yīng)參考。有研究者使用SARS病毒Spike蛋白的一個(gè)片段 Spike-Fc來模擬病毒對ACE2蛋白的下調(diào)作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示 Spike-Fc可加重急性肺損傷。而在給予AT1抑制劑后，反而可緩解 Spike-Fc加重的這一部分損傷，即便在酸中毒環(huán)境下，這一結(jié)論仍成立。從文獻(xiàn)看來，使用ARB類藥物后導(dǎo)致肺部ACE2反饋性升高，其改善肺部炎癥的作用抵消其介導(dǎo)病毒感染的作用，可能是利大于弊的。

3.3 糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用目前尚存在爭議 一方面激素可降低機(jī)體免疫反應(yīng)，減輕心肌水腫，改善臨床癥狀，另一方面可增加感染、消化道出血、甚至加重心肌損害，增加病死率。2月6日《柳葉刀》雜志發(fā)表的述評，基于以前抗擊SARS、中東呼吸綜合征（MERS）等病毒性呼吸道傳染病時(shí)的數(shù)據(jù)，認(rèn)為糖皮質(zhì)激素治療，可能對本次COVID-19患者的治療“有害無益”，不建議臨床使用[29]。一般主張常規(guī)治療無效者適當(dāng)選用短期、大劑量激素沖擊治療：如暴發(fā)性心肌炎時(shí)（尤其對心源性休克和嚴(yán)重心律失常等）可考慮應(yīng)用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行短療程大劑量沖擊治療，起效后再維持治療一段時(shí)間。注意患者撤藥時(shí)不能過急過快，應(yīng)階梯式減量，直至撤完。療程2～4周。

3.4 免疫治療免疫治療對心肌炎的療效還不確切，相關(guān)臨床研究仍在進(jìn)行中。但在發(fā)生嚴(yán)重心力衰竭的患者和常規(guī)心力衰竭治療沒有改善或病情惡化的患者中應(yīng)考慮使用。

3.5 血液凈化及連續(xù)腎臟替代治療（CRRT）治療暴發(fā)性心肌炎患者血液中存在大量炎癥介質(zhì)，可引起炎癥的級聯(lián)瀑布效應(yīng)。早期給予患者CRRT治療對于減輕炎癥風(fēng)暴具有重要意義。另外，CRRT治療也可進(jìn)行調(diào)節(jié)，對于心功能受損，心臟負(fù)荷較大的患者亦有幫助。

3.6 心臟機(jī)械輔助支持治療在使用主動脈內(nèi)球囊反搏（IABP）仍不能糾正或不足以改善循環(huán)時(shí)應(yīng)早期考慮體外膜肺氧合（ECMO）的使用。在使用ECMO治療COVID-19中需要注意：①患者初期心功能大多正常，VV ECMO為呼吸支持首選模式。②當(dāng)COVID-19患者存在心源性休克或者出現(xiàn)心臟驟停時(shí)需要應(yīng)用VA模式。合并上半身缺氧時(shí)，可行VAV ECMO輔助。

3.7 起搏器多數(shù)暴發(fā)性心肌炎患者度過急性期后可痊愈。發(fā)生心動過緩患者，急性期不建議植入永久起搏器，需觀察2周以上，全身病情穩(wěn)定而傳導(dǎo)阻滯仍未恢復(fù)者，再考慮是否植入永久起搏器。急性期發(fā)生室性心動過速、室顫的患者，急性期及病情恢復(fù)后均不建議安裝植入式心律復(fù)律除顫器（ICD）。

綜上所述，現(xiàn)有資料顯示，大多數(shù)COVID-19重癥或危重癥患者伴有冠心病、高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病，易出現(xiàn)心臟損傷等多器官損害，應(yīng)高度重視COVID-19合并心臟損傷的患者。在關(guān)注肺炎治療的同時(shí)，也應(yīng)重視原有基礎(chǔ)疾病，尤其在出現(xiàn)心臟損傷時(shí)，應(yīng)綜合施治，以期更多的挽救患者生命。