去勢(shì)抵抗性前列腺癌治療進(jìn)展

楊龍雨禾 張貴福 王躍強(qiáng) 楊智明 黃曦 衛(wèi)娜 楊劍兵 招云亮 俞林

根據(jù)2019年美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)的最新數(shù)據(jù)，前列腺癌已成為美國(guó)男性新發(fā)癌癥中的第一位，而病死率也排在第二位[1]。我國(guó)雖不是前列腺癌高發(fā)國(guó)家，但近年來發(fā)病率也有逐漸升高趨勢(shì)。多數(shù)前列腺癌患者被發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)處于晚期，經(jīng)藥物治療，患者預(yù)后較差。盡管抗雄激素去勢(shì)治療具有較好的療效，但去勢(shì)抵抗?fàn)顟B(tài)的出現(xiàn)會(huì)加速前列腺癌的轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致化療和去勢(shì)治療無效。因此，尋找一種高效、安全、復(fù)發(fā)率低的治療方法具有重要的臨床意義。本文就近年來去勢(shì)抵抗性前列腺癌（castrationresistant prostate cancer，CRPC）治療進(jìn)展作一綜述，主要包括去勢(shì)治療（androgen deprivation therapy，ADT）、前列腺特異性膜抗原（prostate specific membrane antigen，PSMA）相關(guān)治療、金籠共聚物納米粒子（簡(jiǎn)稱金粒子）治療等，以期為前列腺癌的治療研究提供新的思路。

1 去勢(shì)治療

前列腺癌的獨(dú)特之處在于癌細(xì)胞對(duì)雄激素途徑的高度敏感[2]。睪酮及其代謝產(chǎn)物對(duì)前列腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)有促進(jìn)作用，激素調(diào)控和去勢(shì)可導(dǎo)致前列腺癌細(xì)胞死亡。因此，轉(zhuǎn)移性前列腺癌的初步治療是基于雄激素剝奪療法以達(dá)到去勢(shì)水平，從而抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)。幾十年來，雄激素剝奪療法（androgen deprivation therapy，ADT）一直是治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌的主要方法；然而，患者最終會(huì)發(fā)展為CRPC，前列腺癌細(xì)胞對(duì)ADT產(chǎn)生抵抗。CRPC患者病情進(jìn)展迅速，可能在2～4年內(nèi)死亡[3]。

近年來，相關(guān)研究（STAMPEDE、CHAARTED）證實(shí)了化療聯(lián)合ADT對(duì)激素敏感疾病的治療作用[4-5]。亦有研究表明，醋酸阿比特龍加強(qiáng)的松聯(lián)合ADT對(duì)在激素敏感的前列腺癌患者的生存有利[6]。美國(guó)FDA批準(zhǔn)了6種新的藥物，包括sipulucel-T、醋酸阿比拉特龍、恩扎魯胺、卡巴唑醇、鐳-223和阿帕魯胺[7-9]。這些藥物存在尚未明確的耐藥機(jī)制，多數(shù)患者治療后會(huì)出現(xiàn)先天性或獲得性耐藥。Chen等[10]研究發(fā)現(xiàn)，耐藥途徑主要有依賴性和獨(dú)立于雄激素受體活性2種。雄激素受體軸是前列腺癌細(xì)胞耐藥的最重要途徑，通過尋找新的靶向位點(diǎn)與其他治療藥物協(xié)同治療，可以提高CRPC的ADT效果。Bradley[11]研究發(fā)現(xiàn)，與去勢(shì)敏感性前列腺癌標(biāo)本相比，CRPC活檢標(biāo)本中髓源性抑制細(xì)胞（myeloid-derived suppressor cell，MDSC）數(shù)量豐富，手術(shù)去勢(shì)增加了雄性激素戒斷后CRPC小鼠模型中腫瘤浸潤(rùn)MDSC的數(shù)量。在體外，MDSC衍生的條件培養(yǎng)基在雄激素缺乏的條件下細(xì)胞增殖、存活和AR靶基因轉(zhuǎn)錄增加，提示旁分泌因子調(diào)節(jié)CRPC的發(fā)生。IL-23被認(rèn)為是驅(qū)動(dòng)CRPC的主要MDSC衍生因子。Calcinotto等[12]發(fā)現(xiàn)小鼠和人CRPC組織中IL-23水平明顯高于去勢(shì)敏感性前列腺癌組織。以上發(fā)現(xiàn)揭示了一種新的免疫介導(dǎo)的ADT機(jī)制，在治療上可加以利用。

2 PSMA相關(guān)治療

PSMA是Ⅱ型跨膜蛋白，由19個(gè)細(xì)胞內(nèi)部氨基酸、24個(gè)跨膜氨基酸和707個(gè)細(xì)胞外氨基酸組成。它在正常組織中的表達(dá)及定位與細(xì)胞質(zhì)和前列腺導(dǎo)管周圍頂端的上皮細(xì)胞相關(guān)，與神經(jīng)內(nèi)分泌或基質(zhì)細(xì)胞無關(guān)。發(fā)育不良或癌變的組織中，PSMA會(huì)從頂膜轉(zhuǎn)移到導(dǎo)管的腔表面。激素依賴性前列腺癌在向非雄激素依賴性前列腺癌的轉(zhuǎn)變中，PSMA表達(dá)明顯升高[13]。另有研究表明，PSMA表達(dá)隨著雄激素阻斷和剝奪而增加[14]。提示PSMA可作為單克隆抗體治療CRPC的靶點(diǎn)[15]。

PSMA抗體藥物結(jié)合物（antibody-drug conjugate，ADC）是一種完全人IgG1單克隆抗體，與微管破裂劑甲基澳瑞他汀 E（monomethyl auristatin E，MMAE）結(jié)合后，將人抗PSMA單抗與MMAE偶聯(lián)，形成PSMA靶向抗體藥物偶聯(lián)物（PSMA-ADC）[16]。單克隆抗體組分對(duì)PSMA呈亞摩爾親和力，且內(nèi)化速度快。MMAE通過破壞微管聚合和功能，導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞死亡。PSMA-ADC平均每個(gè)單克隆抗體含有4個(gè)MMAE分子。臨床研究將PSMA-ADC用于52例經(jīng)臨床化療的晚期轉(zhuǎn)移性前列腺癌男性患者，每3周1次，結(jié)果顯示PSMA-ADC具有可接受的不良反應(yīng)和明確的抗腫瘤證據(jù)[17]。另有研究發(fā)現(xiàn)，PSMA-ADC治療轉(zhuǎn)移性CRPC患者后，PSA下降80%～90%，約1/3接受1.8 mg/kg或更高劑量治療的患者向良好的腫瘤細(xì)胞循環(huán)狀態(tài)轉(zhuǎn)變，且治療期間腫瘤細(xì)胞循環(huán)狀態(tài)轉(zhuǎn)變與其預(yù)后改善有關(guān)[18]。

利用PSMA-617或PSMA-I&T配體（PRLT）與PSMA的高親和力結(jié)合，對(duì)177Lu標(biāo)記的PSMA放射配基進(jìn)行治療是一種新興的治療方法[19]。相關(guān)研究表明，177Lu-PRLT對(duì)轉(zhuǎn)移性前列腺癌具有較好的療效，且不良反應(yīng)較小。轉(zhuǎn)移性前列腺癌對(duì)177Lu-PSMA-617的平均腫瘤攝取量是重要器官（腎臟、唾液腺）攝取量的6～12倍[20]。2018年澳大利亞的一項(xiàng)研究評(píng)估了177Lu-PSMA-617對(duì)CRPC的治療效果[21]。該研究納入30例既往接受過化療/阿比特龍/恩雜魯胺治療的轉(zhuǎn)移性CRPC患者，17例出現(xiàn)PSA下降＞50%，14例出現(xiàn)淋巴結(jié)或內(nèi)臟轉(zhuǎn)移病灶的客觀緩解，所有患者均有疼痛緩解，主要不良反應(yīng)有嘴干、惡心、疲乏等。

3 金粒子治療

金粒子是一種光響應(yīng)材料，金納米棒或金納米殼能將光能轉(zhuǎn)換成熱能，從而引起高溫引導(dǎo)的光熱治療（photothermal therapy，PTT）；或生成活性氧對(duì)癌細(xì)胞造成不可逆損傷，稱為光動(dòng)力治療（hotodynamics therapy，PDT）。金粒子具有輻射長(zhǎng)和穿透性強(qiáng)的特性，在前列腺癌治療中也有一定的作用。另外，金粒子載體是一種優(yōu)秀的藥物傳遞系統(tǒng)，尤其在傳遞化療藥物方面，它能通過在體內(nèi)產(chǎn)生熱量來進(jìn)一步增強(qiáng)化療藥物的細(xì)胞毒性。此外，相關(guān)研究證明金粒子還具有阻斷離子通道、抑制TRPV6通道的潛力，能起到抑制CRPC細(xì)胞的作用[22]。然而，PTT和PDT會(huì)對(duì)皮膚造成一定的輻射損傷，金粒子載體也存在不穩(wěn)定性、低載藥量等缺點(diǎn)，因此金粒子治療前列腺癌仍面臨挑戰(zhàn)。

上海華東理工大學(xué)聯(lián)合上海交通大學(xué)開發(fā)了一種新型的多功能金粒子載紫杉醇聚合物藥物納米系統(tǒng)（PTX-PP@Au-NPs），用于協(xié)同PTT/PDT/化療模式和抑制TRPV6通道治療CRPC[23]。紫杉醇被包裹在金粒子中，而堅(jiān)固、穩(wěn)定的金粒子由808 nm單光激活進(jìn)行PTT和PDT，同時(shí)最大限度地減少了對(duì)皮膚的損傷。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，金粒子首先通過高滲透長(zhǎng)滯留效應(yīng)靶向前列腺腫瘤組織，然后在808 nm處引入一次近紅外線輻射進(jìn)行治療，療效明顯[23]。體外研究也證實(shí)，PTX-PP@Au-NPs在近紅外線輻射下對(duì)CRPC細(xì)胞具有協(xié)同抑制作用[24]。筆者分析其治療優(yōu)勢(shì)，主要有以下6個(gè)方面：（1）抑制TRPV6離子通道，降低CRPC細(xì)胞表面活性；（2）能高溫殺傷腫瘤細(xì)胞；（3）促進(jìn)紫杉醇釋放納米顆粒，保證紫杉醇進(jìn)入腫瘤細(xì)胞核，從而增強(qiáng)化療作用；（4）近紅外線激光照射下，腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生活性氧，有利于PDT；（5）抑制TRPV6過表達(dá)，修復(fù)雄激素抵抗；（6）載體共聚物能有效包封紫杉醇，減緩藥物釋放速度，延長(zhǎng)作用有效期[25]。

綜上所述，PTX-PP@Au-NPs是治療CRPC的一種新的、簡(jiǎn)便的方法，具有較好的臨床應(yīng)用前景。

4 小結(jié)

ADT是目前治療CRPC最主要的方式，能延長(zhǎng)患者的生存期。PSMA-ADC是一類新興的抗腫瘤藥物，對(duì)晚期前列腺癌具有高選擇性的抗腫瘤活性，應(yīng)用前景廣闊。177Lu-PRLT、177Lu-PSMA-617是一種治療毒性小、效果很好的方式。PTX-PP@Au-NPs能協(xié)同抑制前列腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)，目前已在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中獲得較好的療效。