腔內(nèi)碎石術(shù)后尿源性膿毒血癥研究進(jìn)展

李恭會 王正會

泌尿系結(jié)石是泌尿外科常見疾病。葉章群等[1]的一項大規(guī)模流行病調(diào)查結(jié)果顯示，中國成年人泌尿系結(jié)石發(fā)病率為6.5%。近年來全世界范圍內(nèi)泌尿系結(jié)石發(fā)病率不斷升高[2]。在早期，治療泌尿系結(jié)石主要采取開放手術(shù)的方式，但在過去20年間，上尿路腔內(nèi)碎石術(shù)（如經(jīng)皮腎鏡碎石術(shù)、輸尿管鏡碎石術(shù)、輸尿管軟鏡碎石術(shù)等）不斷取代開放手術(shù)。英國2010年較2000年相比，每日腔內(nèi)碎石手術(shù)量增加了131%[3]。上尿路腔內(nèi)碎石術(shù)后的最常見并發(fā)癥包括發(fā)熱、出血、漏尿、黏膜損傷、結(jié)石殘余、尿源性膿毒血癥、感染性休克等，其中尿源性膿毒血癥、感染性休克較為少見。相關(guān)文獻(xiàn)報道尿源性膿毒血癥的發(fā)生率為0.5%～2.0%，也有報道3%～5%[4]。尿源性膿毒血癥可導(dǎo)致感染性休克，其死亡率極高，為28.3%～41.4%[5]。本文對腔內(nèi)碎石術(shù)后尿源性膿毒血癥研究進(jìn)展作一述評，以期對改善泌尿外科患者預(yù)后有所幫助。

1 尿源性膿毒血癥的定義更新

根據(jù)2015年美國重癥醫(yī)學(xué)會和歐洲危重癥醫(yī)學(xué)會重新定義，膿毒血癥為機體對于感染產(chǎn)生異常反應(yīng)而導(dǎo)致危及生命的器官功能障礙。器官功能障礙通過序貫性器官功能衰竭評估來體現(xiàn)[6]。在院外，急診室或是普通病房中，當(dāng)成人患者出現(xiàn)可疑感染時可通過快速序貫器官功能評分（qSOFA）評價預(yù)后，即患者符合呼吸＞22次/min、精神狀態(tài)改變、收縮壓≤100 mmHg則很可能出現(xiàn)預(yù)后不良。新的膿毒血癥定義更簡單、實用，強調(diào)了感染基礎(chǔ)上的器官功能障礙，有助于膿毒血癥的臨床診斷。因此，筆者認(rèn)為尿源性膿毒血癥的定義也應(yīng)該同步更新為在機體對泌尿系感染產(chǎn)生異常反應(yīng)而導(dǎo)致危及生命的器官功能障礙。

2 高危因素與預(yù)防

Kumar等[7]回顧性分析了2007—2008年行經(jīng)皮腎鏡碎石術(shù)的205例患者臨床資料，總結(jié)了術(shù)后發(fā)生尿源性膿毒血癥的危險因素為女性、慢性腎功能衰竭、貧血、腎積水、結(jié)石大?。?.5 cm、手術(shù)時間過長。Koras等[8]進(jìn)行了一項納入303例患者的前瞻性研究，多變量logistic回歸分析提示存在感染性結(jié)石、結(jié)石負(fù)荷≥800 mm2、反復(fù)發(fā)生泌尿系感染是碎石術(shù)后全身炎癥反應(yīng)綜合征及膿毒血癥發(fā)生的獨立預(yù)測因子。術(shù)前膀胱穿刺留取的尿培養(yǎng)以及腎盂穿刺留取的尿培養(yǎng)中，結(jié)石培養(yǎng)的結(jié)果較中段尿培養(yǎng)結(jié)果更可信。Wei等[9]回顧性分析了2008—2013年行經(jīng)皮腎鏡碎石術(shù)的411例患者，發(fā)現(xiàn)合并糖尿病與術(shù)后并發(fā)感染具有明顯相關(guān)性。對于預(yù)防腔內(nèi)碎石術(shù)后感染，Bag等[10]提出結(jié)石負(fù)荷較大的患者經(jīng)皮腎鏡術(shù)前使用呋喃妥英治療1周，可以預(yù)防術(shù)后膿毒血癥的發(fā)生，分析原因是呋喃妥英對大部分泌尿系病原體有效，且在喹諾酮類耐藥地區(qū)的效果更好。

3 動物模型的建立

為了能更好地研究尿源性膿毒血癥及感染性休克的病理、生理過程，研究者們制作了許多感染性休克動物模型。最早出現(xiàn)的是內(nèi)毒素血癥模型，常見方法是小鼠腹腔直接注射內(nèi)毒素[11]。該模型的優(yōu)點在于簡單、易重復(fù)，但是內(nèi)毒素血癥導(dǎo)致感染性休克的發(fā)病機制與臨床感染性休克的發(fā)病機制并不相同。此模型中內(nèi)毒素與CD14/TLR4受體相結(jié)合導(dǎo)致了促炎癥因子的迅速釋放，細(xì)胞因子釋放更早。在上尿路腔內(nèi)碎石術(shù)后致尿源性膿毒血癥過程中，病原體是在尿路中，同時術(shù)中不斷沖洗灌注導(dǎo)致了腎盂內(nèi)高壓，此高壓可能與尿源性膿毒血癥的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，而內(nèi)毒素血癥模型顯然不能模擬如此復(fù)雜的過程。此后出現(xiàn)了盲腸結(jié)扎穿孔法，該方法在過去30年被認(rèn)為是膿毒血癥研究模型的金標(biāo)準(zhǔn)[12]。但是通過該模型研究出的藥物在動物模型中應(yīng)用效果理想，而在臨床人體試驗中卻不盡如人意，說明該模型還是不能全面地反映膿毒血癥的方方面面。為了更好地模擬上尿路腔內(nèi)碎石術(shù)后感染性休克的發(fā)病過程，Wu等[13]建立了腎盂內(nèi)高壓合并感染的急性感染性休克兔模型。該模型通過結(jié)扎兔遠(yuǎn)端輸尿管，并從輸尿管內(nèi)插管將導(dǎo)管置入腎盂內(nèi)，通過導(dǎo)管灌注大腸桿菌形成腎盂內(nèi)高壓合并感染，使兔在術(shù)后6 h左右出現(xiàn)感染性休克。該模型通過以下2個方面較好地模擬了臨床上尿路腔內(nèi)碎石術(shù)致感染性休克的過程：（1）成功實現(xiàn)了上尿路腔內(nèi)碎石過程中腎盂內(nèi)的高灌注壓力；（2）通過集合系統(tǒng)內(nèi)注射大腸桿菌，模擬了尿液或結(jié)石內(nèi)細(xì)菌感染，使細(xì)菌及毒素通過集合系統(tǒng)快速進(jìn)入血液循環(huán)而迅速發(fā)展為急性感染性休克。

4 早期診斷和預(yù)警

為了能早期預(yù)測膿毒血癥或感染性休克的發(fā)生，近年來涌現(xiàn)出了一些新的生物標(biāo)志物。在膿毒血癥的早期診斷中，降鈣素原（procalcitonin，PCT）受到了廣泛關(guān)注。PCT最早在1993年成為膿毒血癥的診斷標(biāo)志物，此后成為膿毒血癥診斷中的一個強有力的標(biāo)志物，且在歐洲廣泛應(yīng)用。當(dāng)發(fā)生細(xì)菌感染時，損傷相關(guān)分子模式及病原體相關(guān)分子模式會刺激細(xì)胞產(chǎn)生PCT，最終導(dǎo)致血清PCT升高。但是，PCT在膿毒血癥早期并不是一個很可靠的指標(biāo)，如PCT可在手術(shù)后、嚴(yán)重創(chuàng)傷或燒傷術(shù)后升高[14]。近年來，PCT清除率被認(rèn)為是預(yù)測膿毒癥患者預(yù)后的潛在標(biāo)志物。在重癥膿毒癥及感染性休克患者中，幸存者PCT清除率較死亡患者明顯升高。盡管PCT在評估膿毒癥患者的預(yù)后中具有一定的作用，但在早期診斷膿毒癥方面的特異度仍不高。因此，腔內(nèi)碎石術(shù)后使用PCT作為早期診斷指標(biāo)尚不可靠。超敏CRP是一種由肝臟產(chǎn)生的蛋白，機體在急性期非特異性反應(yīng)過程中產(chǎn)生，如炎癥、感染及組織損傷等。但在膿毒血癥早期，超敏CRP通常并不升高，因此超敏CRP對于膿毒血癥的早期診斷價值并不高。內(nèi)皮相關(guān)蛋白如血管生成素、內(nèi)皮細(xì)胞特異性分子是較為新穎的生物標(biāo)志物。血管生成素是在膿毒血癥發(fā)病過程中血管漏出且與炎癥反應(yīng)相關(guān)的物質(zhì)。內(nèi)皮細(xì)胞特異性分子水平在促炎癥細(xì)胞因子TNF和IL-1β的刺激下發(fā)生變化。Mihajlovic等[15]在膿毒血癥患者中檢測出內(nèi)皮細(xì)胞特異性分子水平升高，且這些患者在48 h內(nèi)出現(xiàn)了多臟器功能衰竭。然而，近年來一些關(guān)于內(nèi)皮細(xì)胞特異性分子診斷膿毒血癥的研究樣本量都較小，因此有待進(jìn)一步研究證實。Wu等[13]根據(jù)腔內(nèi)碎石術(shù)致感染性休克的兔模型，同時結(jié)合多中心臨床數(shù)據(jù)結(jié)果得出，建議腔內(nèi)碎石術(shù)后2 h檢測血WBC水平，當(dāng)血WBC＜2.85×109/L時，預(yù)測感染性休克的靈敏度和特異度達(dá)0.959、0.927。金茂在2016年第二屆清華大學(xué)泌尿系結(jié)石論壇上提出血清白蛋白水平在腎盂內(nèi)高壓合并感染致急性感染性休克動物模型中，術(shù)后1 h即明顯下降，且下降比例與膿毒血癥的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)；同時提出腔內(nèi)碎石術(shù)后發(fā)生感染性休克的患者中血清白蛋白水平較術(shù)前明顯下降，當(dāng)術(shù)后1 h血清白蛋白水平下降＞15%或任意時間血清白蛋白下降＞30%時，應(yīng)高度懷疑感染性休克。筆者認(rèn)為血WBC檢測在臨床上簡單易行，且靈敏度和特異度均較高，是預(yù)測尿源性感染性休克的快速、簡便、經(jīng)濟且有效的一項指標(biāo)，建議在腔內(nèi)碎石術(shù)后2 h常規(guī)檢測血WBC。

5 早期干預(yù)

對于腔內(nèi)碎石術(shù)后患者，在出現(xiàn)感染性休克之前應(yīng)根據(jù)現(xiàn)有的早期診斷和預(yù)警指標(biāo)，盡早給予干預(yù)措施。Wu等[16]回顧性分析了8家三甲醫(yī)院上尿路腔內(nèi)碎石術(shù)后2 h內(nèi)血WBC＜2.85×109/L的107例患者的臨床資料，依據(jù)干預(yù)時間不同分為2組：A組59例，術(shù)后給予常規(guī)抗感染及輸液治療，當(dāng)術(shù)后出現(xiàn)休克癥狀、血壓下降時加強抗感染（碳青霉烯類）、液體復(fù)蘇和激素治療；B組48例，術(shù)后給予常規(guī)抗感染及輸液治療，發(fā)現(xiàn)血WBC明顯下降時立刻加強抗感染（碳青霉烯類）、液體復(fù)蘇和激素治療，并加強監(jiān)護(hù)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在WBC下降即刻干預(yù)組發(fā)生休克比例、氣管插管比例、入ICU比例、術(shù)后住院時間、住院費用等較出現(xiàn)癥狀后干預(yù)組均明顯降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。

6 感染性休克治療最新進(jìn)展

根據(jù)《2012年拯救膿毒癥患者行動：國際嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克治療指南》，對于膿毒癥的治療，推薦在最初的6 h內(nèi)進(jìn)行液體復(fù)蘇，使得目標(biāo)為：（1）中心靜脈壓 8～12 mmHg，（2）平均動脈壓≥65 mmHg，（3）尿量≥0.5 ml/（kg·h），（4）上腔靜脈血氧飽和度或混合靜脈血氧飽和度分別為70%或65%；同時在確診為感染性休克及嚴(yán)重膿毒癥尚未出現(xiàn)感染性休克時，應(yīng)在1 h內(nèi)靜脈使用有效抗生素進(jìn)行治療[17]。

除了經(jīng)典的液體復(fù)蘇及敏感抗生素治療外，其他輔助治療手段近年來也有了更新。在膿毒癥的發(fā)生過程中，不受控制的炎癥反應(yīng)是其主要特點，糖皮質(zhì)激素對抗炎癥反應(yīng)的分子機制對于膿毒癥來說是合適的。早期，研究者們總是使用大劑量的皮質(zhì)激素，通常采取單次給藥的方式，旨在阻止?jié)撛诖傺装Y細(xì)胞因子的爆發(fā)。有2篇Meta分析的文章探討了單次大劑量給藥方式，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在死亡率上沒有明顯差異，在胃腸道出血或嚴(yán)重感染上也無明顯差異，但大部分臨床醫(yī)生不推薦在膿毒癥治療中使用大劑量的皮質(zhì)激素。這2篇文章并沒有把小劑量氫化可的松（≤300 mg或等劑量每天）以及更長時間使用皮質(zhì)激素（≥3 d）排除在外，因為低劑量的皮質(zhì)激素或長程的激素使用可能是有所獲益的[18-19]。近20年來，一些隨機對照試驗研究對這方面的問題進(jìn)行了探討。Annane等[20]最新進(jìn)行的一項Meta分析對過去33個臨床試驗共4 268例患者的資料進(jìn)行探討，得出皮質(zhì)激素能夠降低死亡率，長期小劑量皮質(zhì)激素能降低28 d死亡率而不引起顯著的并發(fā)癥或代謝異常，小劑量是指≤400 mg的氫化可的松或等劑量皮質(zhì)激素。

TNF調(diào)控了許多細(xì)胞功能，它在膿毒癥發(fā)生、發(fā)展過程中刺激免疫應(yīng)答及機體炎癥反應(yīng)的潛力是最受關(guān)注的。在體外試驗中發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌的產(chǎn)物（如脂多糖、肽聚糖等）是膿毒癥病理、生理過程中TNF釋放的強有力刺激物；同時還證明TNF能刺激一系列反應(yīng)，這些反應(yīng)在膿毒癥的發(fā)生過程中起了重要作用，使淋巴細(xì)胞、血小板、內(nèi)皮細(xì)胞及上皮細(xì)胞中的黏附分子表達(dá)上調(diào)，同時激活內(nèi)皮細(xì)胞及上皮細(xì)胞的血栓形成以及纖溶系統(tǒng)，強化下游炎癥通路，刺激強有力的血管舒張物（如一氧化氮等）。Qiu等[21]按照入選標(biāo)準(zhǔn)從452個研究中篩選出15個研究（共8 896例患者）進(jìn)行Meta分析，與安慰劑組比較，觀察組死亡相對風(fēng)險明顯降低（RR=0.93，95%CI：0.88～0.98）；在亞組分析中，抗 TNF 抗體組（10 個研究6 818例患者）具有顯著的生存獲益。

注射用免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIg）是一種由漿細(xì)胞產(chǎn)生的糖蛋白分子，它用于臨床治療膿毒癥的機制包括以下4個方面：（1）它在病原體識別、清除及毒素清除過程中具有一定的作用；（2）能清除并抑制上游介質(zhì)基因的轉(zhuǎn)錄；（3）能清除并抑制下游介質(zhì)基因的轉(zhuǎn)錄；（4）使免疫細(xì)胞出現(xiàn)非凋零及抗凋零效應(yīng)。Alejandria等[22]最新一項Meta分析結(jié)果得出，在膿毒癥成人患者中使用多克隆IVIg能降低其病死率，但是這種獲益在低危人群中不明顯。在新生兒膿毒癥患者中，有足夠的證據(jù)支持標(biāo)準(zhǔn)的多克隆IVIg治療作為輔助手段能明顯降低其病死率。目前關(guān)于富含免疫球蛋白M的IVIg用于新生兒及成人膿毒癥患者的研究較少，是否獲益，證據(jù)仍不足。而單克隆IVIg仍在實驗階段。IVIg的不良反應(yīng)也值得關(guān)注，常見的不良反應(yīng)包括血栓栓塞性事件、腎功能不全、無菌性腦膜腦炎、過敏反應(yīng)及類過敏反應(yīng)。對于IVIg的劑量也要把握好，在重癥患者中使用不恰當(dāng)?shù)膭┝靠赡軙旅?。通常情況下，IVIg在使用中配置成5%的溶液。此外，臨床癥狀不明顯的膿毒癥患者可能出現(xiàn)與IVIg輸注反應(yīng)相關(guān)的癥狀，這種反應(yīng)多出現(xiàn)在抗體缺乏的患者中，應(yīng)引起高度警惕[23]。

7 展望

隨著輸尿管硬鏡、輸尿管軟鏡、經(jīng)皮腎鏡在各級醫(yī)院的不斷普及，腔內(nèi)碎石術(shù)在全國范圍內(nèi)的開展也將越來越多，可以預(yù)見腔內(nèi)碎石術(shù)后尿源性膿毒血癥患者例數(shù)也會不斷增多。本文對尿源性膿毒血癥定義、高危因素及預(yù)防、動物模型的建立、早期診斷及預(yù)警、早期干預(yù)及感染性休克治療最新進(jìn)展作了回顧，以期對泌尿外科同仁有所幫助，能在術(shù)前全面識別尿源性膿毒血癥的危險因素并給予早期治療，利用生物標(biāo)志物及時診斷膿毒血癥并給予早期綜合性治療，不斷降低腔內(nèi)碎石術(shù)后尿源性膿毒血癥發(fā)生率，拯救更多患者的生命。

（本文由浙江省醫(yī)學(xué)會推薦）