口腔苔蘚樣病變的研究進(jìn)展

陳煜鑫 周瑜 陳謙明

口腔疾病研究國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 國家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院口腔黏膜病科 成都 610041

口腔苔蘚樣病變（oral lichenois lesion，OLL）是一類臨床表現(xiàn)、病理特征與口腔扁平苔蘚（oral lichen planus，OLP）臨床表現(xiàn)極其相似，往往難以區(qū)分的疾病[1]。Finne等[2]首先將由汞合金修復(fù)體引起的類似OLP的口腔黏膜病稱為OLL。van der Meij等[3]改進(jìn)世界衛(wèi)生組織標(biāo)準(zhǔn)，提出只有同時(shí)符合臨床和組織病理學(xué)表現(xiàn)才能診斷為OLP，其余不典型表現(xiàn)均診斷為OLL。鑒于各個(gè)文獻(xiàn)中所使用的名稱較混亂，如口腔苔蘚樣反應(yīng)（oral lichenoid reaction，OLR）、扁平苔蘚樣病變、口腔苔蘚樣組織反應(yīng)（oral lichenoid tis sue reaction，OLTR）、苔蘚樣接觸性口炎等[4]。本文為方便、簡潔起見，統(tǒng)一采用OLL進(jìn)行敘述，并從OLL的病因、臨床表現(xiàn)、發(fā)病機(jī)制、組織病理學(xué)表現(xiàn)及治療等方面介紹OLL的研究新進(jìn)展。

1 病因

OLL按照不同病因可分為以下4種類型。

1）汞合金修復(fù)體及其他口腔接觸材料相關(guān)性O(shè)LL：有學(xué)者[5-8]研究發(fā)現(xiàn)汞合金接觸能夠引起OLL，當(dāng)去除汞合金后，苔蘚樣改變發(fā)生了消退或明顯改善。除汞合金外，銅、錫、金、鈀、鎳、鉻、鈷、丙烯酸鹽等也可引起OLL[9-10]。Thanyavuthi等[11]統(tǒng)計(jì)了不同過敏原的致病率后發(fā)現(xiàn)，銀汞合金接觸在OLL患者中的發(fā)生率高達(dá)58.5%，因此汞合金被認(rèn)為是最常見的過敏原，硫酸銅次之。

2）藥物相關(guān)性O(shè)LL：也稱為口腔苔蘚樣藥疹（oral lichenoid drug eruption，OLDE）或口腔苔蘚樣藥物反應(yīng)（oral lichenoid drug reaction，OLDR）。De Rossi等[12]和Alqahtani等[13]研究發(fā)現(xiàn)引起OLL的常見藥物有：①抗生素類；②高血壓類；③重金屬化合物；④利尿劑；⑤抗瘧疾藥物；⑥非甾體抗炎藥；⑦降膽固醇藥物；⑧精神藥物等。據(jù)報(bào)道，在降壓藥甲基多巴使用中，約20.37%患者發(fā)生OLL，在抗病毒類藥物Ⅰ型干擾素使用中，約11.11%患者發(fā)生OLL，在腫瘤壞死因子抑制劑英夫利昔單抗使用中，約9.26%患者發(fā)生OLL[14]，以及生物制劑阿巴西普亦被報(bào)道可引起OLL[15]。

由于目前抗腫瘤靶向治療的興起，大量的靶向藥物應(yīng)用于臨床，豐富了可引起藥物相關(guān)性O(shè)LL的藥物種類。Schmouchkovitch等[16]曾報(bào)道1名50歲女性腎上腺癌患者，在接受米托坦治療6個(gè)月后，其口腔和陰道黏膜均出現(xiàn)糜爛性病變，經(jīng)活檢診斷為苔蘚樣反應(yīng)。其他能夠引起OLL的抗腫瘤靶向藥物還有BCR-ABL基因抑制劑伊馬替尼，以及程序性死亡受體1/程序性死亡配體1（program med cell death protein 1/programmed cell death 1 ligand 1，PD-1/PD-L1）免疫檢查點(diǎn)抑制劑納武單抗、派姆單抗、阿特珠單抗等[14,17-21]。此外，還有接種乙肝疫苗后發(fā)生OLL的罕見病例[22]。隨著愈來愈多的新藥進(jìn)入臨床，引發(fā)OLL的藥物種類可能會(huì)不斷擴(kuò)大和增多。

3）慢性移植物抗宿主?。╟hronic graft versus host disease，cGVHD）相關(guān)性O(shè)LL：cGVHD是異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）或器官移植術(shù)后發(fā)生的一種自身免疫性疾病，這類患者往往會(huì)繼發(fā)OLL，且患病率較高[23-25]。

4）其他：除以上3大類主要的致病因素之外，亦有報(bào)道菌斑微生物[26]、咀嚼檳榔[27-28]、咀嚼煙草[29]等可能與OLL的發(fā)生相關(guān)。此外，一些口腔健康用品和食品飲料添加劑也可能導(dǎo)致易患人群罹患OLL，例如：肉桂[30-31]、香芹酮[32-33]、滑石粉[34]、人工有色糖果[35]、奎寧水[31]等。

2 臨床表現(xiàn)

OLL和OLP的臨床特征類似，這使得兩者單獨(dú)從臨床表現(xiàn)上很難鑒別。OLL和OLP均可表現(xiàn)為由點(diǎn)狀或圓球狀灰白色角化小丘疹組成的白色條紋，根據(jù)丘疹的排列方向不同，可分為網(wǎng)狀、環(huán)狀、條狀和斑塊狀等，可伴有黏膜充血、糜爛、萎縮、水皰等癥狀。OLP雙側(cè)對(duì)稱發(fā)生，而OLL多發(fā)于單側(cè)，且與是否鄰近金屬類修復(fù)體關(guān)系密切[36]。除系統(tǒng)疾病引起的OLL外，其他類型的OLL可通過更換修復(fù)材料或停用可疑藥物，觀察臨床癥狀是否消退來確認(rèn)因果關(guān)系。通常在去除這些刺激因素后，癥狀可能會(huì)迅速消退，也可能需要幾個(gè)月的時(shí)間[12]，可借此鑒別OLP。藥物性O(shè)LL的臨床表現(xiàn)更多樣，但仍普遍發(fā)生在單側(cè)，并伴有糜爛。

3 發(fā)病機(jī)制

OLL的發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前多認(rèn)為汞合金修復(fù)體及其他口腔接觸材料相關(guān)性O(shè)LL與藥物相關(guān)性O(shè)LL的發(fā)病機(jī)制類似，屬于遲發(fā)型超敏反應(yīng)。前者發(fā)病過程中，汞離子可與口腔上皮自身蛋白結(jié)合形成復(fù)合物，復(fù)合物被朗格漢斯細(xì)胞等抗原提呈細(xì)胞（antigen presenting cell，APC）識(shí)別為異物，并被降解為寡肽，同時(shí)APC被活化成汞肽特異性T淋巴細(xì)胞，經(jīng)血液遷移到全身外周組織。一旦致敏個(gè)體的口腔黏膜重新接觸汞將引發(fā)局部免疫應(yīng)答，招募炎性細(xì)胞至與汞接觸的口腔黏膜處，而去除汞暴露后病損可能會(huì)愈合[37]。在藥物相關(guān)性O(shè)LL的發(fā)病過程中，大部分學(xué)者認(rèn)為，某些藥物或者其代謝物可作為半抗原，與自身蛋白直接結(jié)合，之后被APC提呈，作為異物被特異性T細(xì)胞識(shí)別，從而引發(fā)藥物相關(guān)性O(shè)LL[38]。也有假說[39]認(rèn)為，藥物相關(guān)性O(shè)LL可能是由主要細(xì)胞色素酶P-450基因變異導(dǎo)致的藥物代謝不良造成。

在cGVHD相關(guān)性O(shè)LL發(fā)病過程中，有學(xué)者[40]認(rèn)為，宿主接受的放射治療和化學(xué)治療造成了宿主細(xì)胞損傷，細(xì)胞因子的釋放以及黏附分子、主要組織相容性復(fù)合物上調(diào)，促進(jìn)供者T淋巴細(xì)胞對(duì)同種異體抗原識(shí)別。受者APC與供者T淋巴細(xì)胞間發(fā)生相互作用，這一過程在OLL發(fā)展中起到一定作用。APC-T淋巴細(xì)胞反應(yīng)之后的炎性級(jí)聯(lián)將刺激基質(zhì)細(xì)胞增殖，最終造成OLL相應(yīng)的臨床表征。Salem等[41]研究發(fā)現(xiàn)，OLL患者中Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）表達(dá)紊亂，TLR被過敏原和半抗原修復(fù)體致敏，導(dǎo)致TLR反應(yīng)活性進(jìn)一步增強(qiáng)，使口腔上皮細(xì)胞對(duì)危險(xiǎn)相關(guān)分子（danger-associated molecular pattern，DAMP）更加敏感，當(dāng)DAMP深入基底上皮層，遇到TLR陽性單位，將誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生蛋白酶，最終損害周圍組織。

4 組織病理學(xué)

OLL具有和OLP類似的組織病理學(xué)特征，主要表現(xiàn)為基底層改變，漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞上皮下浸潤等等。Yamanaka等[42]研究發(fā)現(xiàn)，OLL只有半數(shù)出現(xiàn)了上皮下結(jié)締組織基底細(xì)胞層液化變性和帶狀淋巴細(xì)胞浸潤的組織病理學(xué)特點(diǎn)，而OLP（100%）均有此表現(xiàn)；與OLP的帶狀淋巴細(xì)胞浸潤模式相比，OLL則表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞浸潤范圍更廣，直達(dá)深部結(jié)締組織。Thornhill等[43]提出，汞相關(guān)口腔苔蘚樣反應(yīng)（amalgamassociated oral lichenoid reaction，AAOLR）可能存在以下OLP不具備的特征：1）部分或全部區(qū)域的炎性浸潤由深至淺；2）局灶性血管周圍浸潤；3）結(jié)締組織中漿細(xì)胞累積；4）結(jié)締組織中中性粒細(xì)胞累積，而且當(dāng)使用這些特征來區(qū)分AAOLR和OLP時(shí)，還要排除念珠菌的存在和潰瘍區(qū)域，因?yàn)檫@兩者都可能導(dǎo)致中性粒細(xì)胞和漿細(xì)胞累積。van den Haute等[44]則在苔蘚樣藥疹組織中觀察到，超過50%標(biāo)本的上皮呈局灶性角化不全，顆粒層局灶性中斷，以及顆粒層和角化層中存在細(xì)胞樣小體，而在15例先天性扁平苔蘚中均未發(fā)現(xiàn)這些特征。Ramalingam等[45]、Juneja等[4]研究發(fā)現(xiàn)，相比于OLL，OLP基底膜變性區(qū)脫顆粒的肥大細(xì)胞數(shù)量增多，血管增多，過碘酸雪夫染色（periodic acid-Schiff stain，PAS）陽性的基底膜厚度增加，上皮厚度減少。上述病理特點(diǎn)有助于區(qū)分OLP和OLL。

5 潛在惡性

目前，學(xué)界普遍對(duì)將OLL納入口腔潛在惡性疾?。╫ral potentially malignant disorder，OPMD）范疇達(dá)成共識(shí)，認(rèn)為OLL、OLP和口腔白斑等同屬癌前病變。有學(xué)者[46-48]研究認(rèn)為，OLL具有潛在惡性，且有較高風(fēng)險(xiǎn)。van der Meij等[49]對(duì)OLP（67名）和OLL（125名）患者進(jìn)行了平均為期53.8個(gè)月的對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)有4名患者（2男2女）在隨訪期間發(fā)生了口腔鱗狀細(xì)胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC），并且均發(fā)生在OLL組（2.1%）。Aghbari等[50]研究了419例OLL患者和19 676例OLP患者，發(fā)現(xiàn)OLL患者的惡變率（2.5%）高于OLP患者的惡變率（1.1%），且吸煙者、飲酒者和丙型肝炎感染者的惡變風(fēng)險(xiǎn)要高于不具有這些危險(xiǎn)因素的患者。Fitzpatrick等[51]研究發(fā)現(xiàn)，OLL診斷惡變的平均時(shí)間為51.4個(gè)月，平均癌變年齡為60.8歲，女性更多，舌部最為常見。

6 檢查和治療

6.1 檢查方法

OLL單純的臨床表現(xiàn)、組織病理學(xué)表現(xiàn)和OLP具有相似性，因此應(yīng)該加強(qiáng)病史詢問（如近期用藥史、口腔修復(fù)史、系統(tǒng)疾病史）和針對(duì)可能的致病原因逐條排查。Lynch等[52]建議因口腔金屬義齒導(dǎo)致的OLL患者，需檢查延遲性接觸過敏，即斑貼試驗(yàn)，斑貼試驗(yàn)被認(rèn)為是檢測(cè)接觸過敏性O(shè)LL的有效手段[10,53-55]。但是，Suter等[56]卻更加謹(jǐn)慎地認(rèn)為斑貼試驗(yàn)的結(jié)果與OLL并不總是相關(guān)，臨床懷疑OLL時(shí)還需結(jié)合其他表現(xiàn)才能確診。因此，僅僅根據(jù)OLL斑貼試驗(yàn)的陽性結(jié)果還不能做出最終診斷。因此，Bombeccari等[57]提出用淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)作為輔助斑貼試驗(yàn)的一種有效的體外檢測(cè)方法。總之，任何檢查結(jié)果都不能單獨(dú)診斷OLL，需結(jié)合臨床、病損形態(tài)和斑貼試驗(yàn)結(jié)果作為診斷、預(yù)后的指標(biāo)[11]。

6.2 治療方法

1）去除可疑致病因素：在專業(yè)醫(yī)生指導(dǎo)下停用或更換可疑藥物；采用樹脂、陶瓷（如長石陶瓷[55]）等其他生物學(xué)性能良好的材料代替銀汞合金等口腔金屬修復(fù)體。M?rell等[58]認(rèn)為口腔金屬修復(fù)體去除后，OLL癥狀得到了改善。

2）藥物治療：局部應(yīng)用皮質(zhì)類固醇是目前治療OLL最有效的手段。例如：用0.1 g·L-1地塞米松溶液（5 mL）或者0.3～0.6 g·L-1布地奈德溶液（10 mL）或3 g·L-1強(qiáng)的松龍溶液（5 mL）或1%曲安奈德溶液（5 mL）漱口4～6 min，每天4～6次；凝膠/軟膏類皮質(zhì)類固醇，如0.05%醋酸氟輕松或0.05%氯倍他索或0.05%二丙酸倍他米松或0.1%～0.5%曲安奈德等，涂抹患處，每天2～4次，每次10～15 min[59-61]。對(duì)于皮質(zhì)類固醇藥物治療無效的OLL患者，可使用環(huán)孢霉素含漱劑。對(duì)于遷延不愈的OLL患者應(yīng)注意白色念珠菌感染的可能，可使用氯己定漱口液、制霉素菌素或碳酸氫鈉含漱液等抗真菌藥物。此外Georgakopoulou等[62]提出克拉霉素（250 mg·d-1，隔日1次）聯(lián)合潑尼松龍（15 mg·d-1）治療上唇、牙齦苔蘚樣病變療效良好，可作為補(bǔ)充治療方法。

3）光化學(xué)治療：對(duì)于cGVHD相關(guān)性O(shè)LL來說，體外光分離置換療法也是一種有效的治療方法[63]。

4）手術(shù)治療：若病損區(qū)域出現(xiàn)范圍擴(kuò)大、質(zhì)地變硬、潰瘍等，應(yīng)視為手術(shù)切除活檢的適應(yīng)證。若為良性病變，活檢后1年內(nèi)，平均每3個(gè)月復(fù)查1次，第二年可延長為每6個(gè)月復(fù)查1次。而當(dāng)原病變區(qū)域再次發(fā)生不良改變時(shí)，應(yīng)立即行二次活檢，若為惡性病變，應(yīng)及時(shí)行后續(xù)抗腫瘤治療。

5）心理治療：由于OLL具有潛在惡性，口腔醫(yī)生在告知患者病情時(shí)應(yīng)注意消除患者的恐懼情緒，保持醫(yī)學(xué)人文關(guān)懷精神。Tadakamadla等[64]研究發(fā)現(xiàn)，OPMD對(duì)患者的影響超出了身體損傷和功能限制，延伸到患者日常生活的各個(gè)方面，尤其是心理和社會(huì)健康方面。Zucoloto等[65]也研究發(fā)現(xiàn)，OLL患者病情越嚴(yán)重，心情越焦慮，口腔健康影響程度越高，生活質(zhì)量越低。因此，給予OLL患者心理和精神疾病的關(guān)切對(duì)于治療和恢復(fù)是有益的。這一點(diǎn)應(yīng)當(dāng)引起口腔醫(yī)生的重視以及對(duì)未來治療方案新的思考和探索。

6）隨訪：van der Meij等[49]建議對(duì)OLL患者每年檢查2次。De Rossi等[12]認(rèn)為，OLL患者存在明顯的癌變風(fēng)險(xiǎn)，有必要進(jìn)行頻繁的隨訪和重復(fù)活檢。Ruokonen等[66]也認(rèn)為通過每年對(duì)患者的檢查，可以盡早發(fā)現(xiàn)病變的惡性轉(zhuǎn)化和腫瘤的復(fù)發(fā)。

7 小結(jié)

綜上所述，雖然OLL在臨床表現(xiàn)和組織病理學(xué)上與OLP相似，但病因不同，治療方法各異。因此在臨床上，針對(duì)口腔斑紋類疾病患者，應(yīng)細(xì)化病史采集，針對(duì)鑒別要點(diǎn)（表1）排查OLL，及時(shí)治療，減少患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及精神壓力。

表1 OLP與OLL的鑒別Tab 1 Identification of OLP and OLL