新型冠狀病毒肺炎藥物預(yù)防與治療研究進(jìn)展

胡娟 孟祥云 汪星輝

自2019年12月以來，湖北省武漢市陸續(xù)開始出現(xiàn)不明原因肺炎患者，經(jīng)實(shí)驗(yàn)室病原學(xué)檢測，從患者上皮細(xì)胞中分離出一種從未見過的冠狀病毒，初步判定本次不明原因肺炎的病原體為新型冠狀病毒，此種病毒對人類具有很強(qiáng)的感染力。2020年1月12日，世界衛(wèi)生組織（WHO）將其命名為2019 新型冠狀病毒（2019 Novel Coronavirus，2019-nCoV），由其引起的肺部感染稱為“新型冠狀病毒肺炎”（novel coronavirus pneumonia，NCP），2020年1月20日，NCP 需采取甲類傳染病的預(yù)防和控制措施，被國家衛(wèi)健委納入《中華人民共和國傳染病防治法》規(guī)定的乙類傳染病。2020年2月11日，WHO宣布將NCP正式命名為“COVID-19”，2月21日，國家衛(wèi)健委正式將“NCP”英文名稱修訂為“COVID-19”，與世界衛(wèi)生組織命名保持一致，中文名稱保持不變。2019-nCoV主要通過人傳人的方式傳播，最普遍的傳播途徑是通過個體的呼吸道產(chǎn)生飛沫傳染，其潛伏期為1～14天，平均3天，多為3～7天，人員擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移將會造成病毒的爆發(fā)。2019-nCoV引起的COVID-19 病例已在全球多個國家發(fā)現(xiàn)，為有效控制疾病，現(xiàn)綜述其藥物預(yù)防及治療研究進(jìn)展。

1 2019-nCoV概述

2019 -nCoV 屬于嵌套病毒目，冠狀病毒科。嵌套病毒目中的所有病毒都存在包膜，并含有大量RNA病毒基因組，其中冠狀病毒RNA 基因組高達(dá)30kb，2019-nCoV是之前從未在人體中發(fā)現(xiàn)的冠狀病毒新毒株，屬于β屬冠狀病毒，有包膜，顆粒呈圓形或橢圓形，常為多形性，直徑為60～140nm。病毒的主要蛋白為S蛋白，編碼基因用于病毒分型，S蛋白與人的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）相互作用會感染人的呼吸道上皮細(xì)胞。發(fā)病早期主要表現(xiàn)為外周血白細(xì)胞總數(shù)正常或降低，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，多數(shù)COVID-19患者C反應(yīng)蛋白和血沉升高，降鈣素原正常，部分患者的肝酶、肌酶和肌紅蛋白增高；危重者D-二聚體升高，淋巴細(xì)胞進(jìn)行性減少。在咽拭子、痰及下呼吸道分泌物和血液標(biāo)本中可檢出2019-nCoV核酸。大多數(shù)COVID-19患者會出現(xiàn)高熱癥狀，部分患者會出現(xiàn)呼吸困難，胸部CT 顯示COVID-19患者雙肺有浸潤性病變，危重患者肺可呈現(xiàn)蒼白色[1]，其特征與嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征（SARS）和中東呼吸系統(tǒng)綜合征（MERS）有較高的相似性，但也有一定的區(qū)別。

2 藥物防治

目前，尚無針對2019-nCoV感染高效性和強(qiáng)特異性的臨床治療方案，許多治療藥物選擇都來自SARS、MERS 等感染臨床治療經(jīng)驗(yàn)。目前，《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第七版）》救治方案中推薦了一些抗病毒藥物和中成藥已用于臨床治療2019-nCoV，如克力芝、I型干擾素、阿比朵爾、連花清瘟等，也有一些老藥開始發(fā)現(xiàn)新用途，如氯喹、氯丙嗪、溴己新等，相關(guān)新型藥物研發(fā)也取得了一定進(jìn)展，如瑞德西韋、奈非那韋等小分子藥物以及大分子單抗藥物，這些都有望成為預(yù)防和治療2019-nCoV感染的候選藥物。因此，根據(jù)此病毒結(jié)構(gòu)，尋找治療該病毒的靶向、高效、低毒的藥物，仍是目前國內(nèi)和國際醫(yī)藥界的當(dāng)務(wù)之急。

2.1 抗病毒藥物

2.1.1 利巴韋林 利巴韋林為廣譜抗病毒藥，通過拮抗單磷酸次黃嘌呤核苷酸脫氫酶抑制病毒DNA 或RNA 的合成，用于治療流感、副流感病毒、呼吸道合胞病毒等引起的肺炎。在SARS-CoV和MERSCoV 爆發(fā)期間，利巴韋林的使用最為頻繁，研究表明，在SARS-CoV 的治療中，確診后馬上使用利巴韋林治療效果較好，但在癥狀發(fā)作第6～14 天再使用利巴韋林時沒有觀測到明顯作用[2]。此藥單獨(dú)或與干擾素-α 聯(lián)合使用時，在體外具有抗MERSCoV 活性，臨床研究顯示，利巴韋林聯(lián)合干擾素α-2a 治療可以明顯提升MERS-CoV感染患者的生存率[3]。高劑量利巴韋林可致溶血性貧血，故其應(yīng)用在一定程度上受到限制，但可以通過減少利巴韋林劑量或使用促紅細(xì)胞生成素來治療。鑒于利巴韋林在SARS-CoV 及MERS-CoV 引起的疾病治療中的療效，因此有望成為治療新型冠狀病毒的有效藥物之一。然而也有研究表明[4]，冠狀病毒的非結(jié)構(gòu)蛋白nsp14 參與了病毒RNA 加帽的N7-甲基轉(zhuǎn)移酶和外切核酸酶的過程，nsp14 編碼序列的缺失可能增加冠狀病毒對利巴韋林的敏感性，然而其潛在機(jī)制尚不清楚。因此，利巴韋林最好與其他的抗病毒藥物聯(lián)合使用。

2.1.2 干擾素 干擾素具有廣譜抗病毒、抑制細(xì)胞增殖和調(diào)節(jié)免疫的作用。干擾素與免疫球蛋白或胸腺肽結(jié)合，可以刺激T 細(xì)胞的發(fā)育，不同類型的干擾素對SARS-CoV和MERS-CoV 復(fù)制的抑制作用程度不同，且以干擾素-β 的抑制作用最強(qiáng)。干擾素-α協(xié)同糖皮質(zhì)激素治療SARS-CoV 能夠提高患者血氧飽和度，改善肺部病變[5]。干擾素聯(lián)合利巴韋林治療MERS-CoV，能夠提高患者生存率，同時減輕藥物的相關(guān)副作用[6]。《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第七版）》中指出，霧化吸入干擾素-α可作為抗2019-nCoV的試用治療措施，用以提高患者呼吸道粘膜病毒的清除率。

2.1.3 克力芝/達(dá)蘆那韋 克力芝是洛匹那韋與利托那韋的復(fù)方制劑，利托那韋通過抑制CYP3A 來增加洛匹那韋半衰期，從而增進(jìn)洛匹那韋的藥代動力學(xué)，在艾滋病病毒復(fù)制階段競爭性抑制蛋白酶活性?？肆χソ?jīng)多項(xiàng)研究證實(shí)可能具有抗病毒作用，與單獨(dú)使用利巴韋林相比，聯(lián)合使用克力芝能夠顯著改善SARS 患者的預(yù)后。武漢金銀潭醫(yī)院隔離收治的99例COVID-19患者中，75例接受了克力芝治療[7]，國家衛(wèi)生健康委員會辦公廳發(fā)布的新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第七版）中指出，可試用克力芝治療，但要注意其相關(guān)不良反應(yīng)及與其它藥物的相互作用。目前有關(guān)克力芝治療2019-nCoV感染還需要臨床數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)。

達(dá)蘆那韋是第二代HIV-1蛋白酶抑制劑，通過選擇性抑制病毒感染細(xì)胞中HIV 編碼的Gag-Pol多蛋白的裂解，從而抑制病毒的復(fù)制。達(dá)蘆那韋與利托那韋及其他逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合使用可以用來治療HIV感染，且對孕婦和兒童安全有效[8]。2020年2月4日，李蘭娟課題組的體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，達(dá)蘆那韋在300μmol/L 濃度下，能顯著抑制病毒復(fù)制，與未用藥物處理組相比，抑制效率高達(dá)280倍。盡管體外實(shí)驗(yàn)效果明顯，但達(dá)蘆那韋在體內(nèi)的有效性仍需要再驗(yàn)證。

2.1.4 法匹拉韋法匹拉韋是一種廣譜抗病毒藥物，可選擇性抑制流感病毒RNA 聚合酶，用于甲型、乙型流感等多種流感病毒的抗病毒治療，可與奧司他韋聯(lián)用。法匹拉韋除了具有抗流感病毒的活性外，還可阻斷黃病毒、呼吸道合胞病毒、腸病毒等其他RNA病毒的復(fù)制[9]。2020年2月4日國家衛(wèi)健委召開的新聞發(fā)布會報道，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了法匹拉韋等一批具有抗病毒活性的上市藥物，后續(xù)有待動物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)的研究。

2.1.5 奧司他韋 神經(jīng)氨酸酶存在于流感病毒顆粒表面，是參與病毒復(fù)制和傳播的關(guān)鍵酶。神經(jīng)氨酸酶抑制劑能選擇性地抑制呼吸道病毒表面的神經(jīng)氨酸活性，阻止自帶病毒顆粒在人體細(xì)胞的復(fù)制和釋放，主要用于流感病毒的治療。研究表明，奧司他韋作為MERS-CoV感染的經(jīng)驗(yàn)性治療是有效的[10]。目前口服奧司他韋已廣泛應(yīng)用于我國醫(yī)院2019-nCoV感染疑似或確診病例的治療，在發(fā)病后盡快開始抗病毒藥物治療能夠達(dá)到最好療效，然而，目前沒有確切的證據(jù)表明奧司他韋對2019-nCoV感染有效。

2.1.6 瑞德西韋 瑞德西韋是腺苷核苷類似物，具有抗病毒作用，能有效抑制SARS-CoV和MERS -CoV在人氣道上皮細(xì)胞中的復(fù)制。感染致死劑量SARS -CoV 的小鼠在預(yù)防性或治療性服用瑞德西韋后，其肺部病毒滴度降低，肺組織損傷減輕，療效優(yōu)于克力芝聯(lián)合干擾素-β治療[11]。目前瑞德西韋已經(jīng)完成了埃博拉病毒感染治療的三期臨床試驗(yàn)，人體藥代動力學(xué)和安全性數(shù)據(jù)相對完整。然而，對于瑞德西韋治療2019-nCoV感染患者的療效和安全性仍需臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

2.1.7 阿比朵爾 阿比朵爾是一種合成的廣譜抗病毒化合物，用于預(yù)防和治療人類甲型和乙型流感感染以及流感后并發(fā)癥。阿比朵爾對眾多DNA和RNA病毒有活性，通過嵌入膜脂中而抑制了病毒顆粒與質(zhì)膜之間以及病毒顆粒與內(nèi)體膜之間的膜融合[12]。李蘭娟實(shí)驗(yàn)組數(shù)據(jù)表明，與空白對照組相比，阿比朵爾在10～30μmol/L 濃度下，有效抑制冠狀病毒高達(dá)60倍，并且顯著抑制病毒對細(xì)胞的病變效應(yīng)。目前阿比朵爾已經(jīng)在浙江省COVID-19患者中使用，后續(xù)治療效果有待進(jìn)一步見證。

2.2 免疫調(diào)節(jié)劑

2.2.1 胸腺肽制劑 細(xì)胞免疫在抗病毒感染中起主導(dǎo)作用，而T 細(xì)胞在人體細(xì)胞免疫中作用重大，也是抗病毒感染的主要效應(yīng)細(xì)胞。對于流感病毒，胸腺肽類藥物能增強(qiáng)免疫力低下患者對流感疫苗的免疫應(yīng)答，主要是提高人體非特異性免疫功能，對特異性免疫的增強(qiáng)并無特殊的作用。2013年《腺病毒感染診療指南》中提到針對腺病毒感染無特效藥治療時，胸腺肽可酌情使用。對于RNA病毒，有臨床研究發(fā)現(xiàn)胸腺肽類藥物能夠增加干擾素的治療效果，且不增加不良反應(yīng)[13]。2003年SARS 流行期間，解放軍305 醫(yī)院注射胸腺五肽預(yù)防SARS 共3 485例，其中非醫(yī)務(wù)人員2 893例，醫(yī)務(wù)人員544例，一線醫(yī)務(wù)人員48例，最終無一例感染SARS[14]。迄今為止，雖然無證據(jù)顯示胸腺肽類藥物對此次COVID-19 有預(yù)防作用，但從一般病毒感染和個體免疫應(yīng)答的角度考慮，通過使用胸腺肽類藥物進(jìn)行人工被動免疫，可使機(jī)體細(xì)胞免疫功能增強(qiáng)，有助于預(yù)防2019-nCoV感染。

2.2.2 環(huán)孢菌素A 環(huán)孢菌素A是一種經(jīng)典的免疫抑制藥物，通過抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶，阻止活化T細(xì)胞的核因子轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中，從而抑制編碼細(xì)胞因子基因的轉(zhuǎn)錄。環(huán)孢菌素A 在體外以劑量依賴性的方式抑制幾乎所有種屬冠狀病毒的復(fù)制。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，環(huán)孢菌素A可以強(qiáng)烈抑制SARSCoV、MERS-CoV、人冠狀病毒229E、貓冠狀病毒等病毒的復(fù)制[15]，但僅能在復(fù)制的早期表現(xiàn)出明顯的阻斷作用，與其他RNA病毒相比，需要較高的環(huán)孢菌素A 濃度（16μM）才能阻斷冠狀病毒復(fù)制，這表明冠狀病毒對環(huán)孢菌素A 治療的敏感性較低。作為一種有效且廣譜的冠狀病毒抑制劑，環(huán)孢菌素A及其類似物在抗病毒治療方面有著較好的研究與發(fā)展前景。

2.2.3 復(fù)方甘草酸苷 鹽酸半胱氨酸、甘草酸苷和甘氨酸組成的復(fù)方制劑即為復(fù)方甘草酸苷，臨床上常用來抗病毒、抗炎癥、調(diào)節(jié)免疫失衡，具有保護(hù)肝細(xì)胞膜的作用。其特異性抗炎作用機(jī)制是通過抑制花生四烯酸的代謝和細(xì)胞色素C 的釋放，從而阻止前列腺素及白三烯炎性介質(zhì)產(chǎn)生，其直接發(fā)揮抗炎作用是通過選擇性地抑制補(bǔ)體系統(tǒng)激活，同時通過降低熱休克蛋白的表達(dá)，發(fā)揮非特異性的抗炎及保護(hù)細(xì)胞膜的作用。一方面，研究已證實(shí)大劑量甘草酸苷可以完全抑制SARS病毒的復(fù)制，抗病毒的作用可能是通過誘導(dǎo)干擾素產(chǎn)生的，另一方面，甘草酸苷的代謝產(chǎn)物可以增加一氧化氮的含量，而一氧化氮可以抑制多種DNA病毒和RNA病毒，此外臨床上發(fā)現(xiàn)COVID-19患者存在肝功能損傷，而甘草酸苷作為臨床代表性保肝藥物，有望起到保護(hù)作用[16]。

2.2.4 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素能夠明顯抑制炎癥反應(yīng)，在嚴(yán)重的呼吸道感染性疾病中，感染越重，癥狀越嚴(yán)重，炎性反應(yīng)就越重，激素治療自然有效。然而，激素用于治療病毒性肺炎是存在爭議的，SARS 流行時期，糖皮質(zhì)激素曾廣泛應(yīng)用于進(jìn)展性呼吸衰竭的重癥患者，雖然存在不確定的案例，但基于多數(shù)SARS 成功經(jīng)驗(yàn)，2019年《中國成人流行性感冒診療規(guī)范急診專家共識》推薦成人重癥流感病例早期滿足一定條件時可考慮使用糖皮質(zhì)激素。一些數(shù)據(jù)表明糖皮質(zhì)激素聯(lián)合更昔洛韋可以改善由水痘帶狀皰疹病和漢坦病毒感染引起的肺炎的預(yù)后[17]。對于COVID-19是否需要使用激素，目前尚無文獻(xiàn)及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，其使用方法多依賴SARS 及MERS 的治療經(jīng)驗(yàn)，目前我國COVID-19診療方案指南推薦可根據(jù)患者呼吸困難程度、胸部影像學(xué)進(jìn)展情況，酌情短期內(nèi)使用糖皮質(zhì)激素，建議劑量不超過相當(dāng)于甲潑尼龍1～2mg·kg-1·d-1的劑量。除上述報道外，激素治療其他病毒性肺炎的報道較少，糖皮質(zhì)激素在COVID-19 中的治療作用需要展開臨床研究。

2.3 中成藥制劑

2.3.1 連花清瘟 連花清瘟對呼吸系統(tǒng)傳染病具有抑菌抗炎、退熱散火、止咳化痰、調(diào)節(jié)免疫等作用。連花清瘟不僅對SARS-CoV和MERS-CoV 具有一定的抑制作用，同時對多種禽流感病毒也發(fā)揮抑制作用，自疫情爆發(fā)以來對收治的COVID-19 普通型患者，應(yīng)用連花清瘟聯(lián)合常規(guī)治療顯示了良好效果，與對照組相比，連花清瘟組能夠明顯縮短持續(xù)發(fā)熱時間，同時能夠緩解咳痰、胸悶、呼吸困難等臨床癥狀，提示在COVID-19 病例中連花清瘟具有重要的臨床應(yīng)用價值。該藥在病毒核酸轉(zhuǎn)陰及流感癥狀緩解方面與奧司他韋幾乎無差異，其中退熱散火，止咳化痰、緩解乏力等癥狀優(yōu)于磷酸奧司他韋[18]。說明連花清瘟在防控病毒方面發(fā)揮了重要作用，提示該藥對治療COVID-19 具有一定的臨床應(yīng)用價值。

2.3.2 雙黃連 中國科學(xué)院上海藥物所和武漢病毒所聯(lián)合開展研究，發(fā)現(xiàn)中成藥雙黃連口服液可以抑制2019-nCoV。隨后上海公共衛(wèi)生臨床中心和華中科技大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院展開雙黃連口服液臨床深入研究，并與相關(guān)企業(yè)達(dá)成合作協(xié)議，推動相關(guān)藥物的研發(fā)進(jìn)度，雖然雙黃連口服液還未納入新型冠狀病毒肺炎診療方案中，但其抗2019-nCoV的作用機(jī)制還是值得進(jìn)一步探究，有望加入抗2019-nCoV診療藥物的隊(duì)伍[19]。

2.3.3 白藜蘆醇 白藜蘆醇是從葡萄種子、果皮和紅酒中發(fā)現(xiàn)的一種天然化合物，具有抗呼吸道病毒活性以及一定的抗炎作用，因此可以輔助呼吸道感染治療，主要通過下調(diào)炎癥信號轉(zhuǎn)導(dǎo)而具有廣泛的抗病毒作用，參與抑制病毒復(fù)制，蛋白質(zhì)合成，基因表達(dá)以及核酸合成。白藜蘆醇可以抑制多重病原體導(dǎo)致的感染和多種人類病毒的作用。體外模型評估顯示，白藜蘆醇以劑量依賴的方式顯著抑制MERS-CoV病毒感染，這可能與白藜蘆醇降低了核衣殼蛋白的表達(dá)有關(guān)，此外，白藜蘆醇在體外下調(diào)MERS-CoV 誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，在連續(xù)給藥的情況下，白藜蘆醇可以在較低劑量下抑制MERS-CoV，而且對新型RNA病毒—Chikungunya病毒也有明顯的抑制作用[20]，因此推測白藜蘆醇可能成為治療COVID-19 的候選藥物之一。

2.4 老藥新用類

2.4.1 卡莫司他/溴己新 ACE2是一種金屬肽酶，在Ⅱ型肺細(xì)胞和腸上皮細(xì)胞等主要的病毒靶細(xì)胞上表達(dá)，能與SARS-CoV 的S蛋白高親和力結(jié)合。對于病毒的感染性來說，宿主細(xì)胞蛋白酶對S蛋白的切割是至關(guān)重要的，Ⅱ型跨膜絲氨酸蛋白酶（type Ⅱ transmembrane serine proteases，TMSPSS2）可以通過裂解細(xì)胞表面的突刺蛋白來激活SARS 的突刺蛋白，突刺蛋白進(jìn)而與ACE2 結(jié)合進(jìn)入宿主細(xì)胞，TMPRSS2 在人體肺中的ACE2 陽性細(xì)胞中表達(dá)，細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明TMPRSS2可能在SARS-CoV 人呼吸道中的傳播中起重要作用[21]。已有研究表明2019-nCoV很可能與人類的ACE2 受體結(jié)合，從而侵入人體[22]。TMPRSS2 抑制劑包括甲磺酸卡莫司他和鹽酸溴己新等。很多針對2019-nCoV的防治藥物都是以ACE2 受體為靶點(diǎn)進(jìn)行篩選，鑒于TMPRSS2 在流感病毒和冠狀病毒感染中的重要作用，TMPRSS2抑制劑有望用于臨床治療COVID-19患者。

2.4.2 氯喹 氯喹是一類抗瘧疾和自身免疫性疾病藥物，最近被報道為潛在的廣譜抗病毒藥物[23]。氯喹可通過上調(diào)病毒與細(xì)胞融合所需的pH值以及抑制細(xì)胞受體的糖基化來阻斷病毒感染，最近的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明[24]，氯喹在體外對控制2019-nCoV感染非常有效，在2019-nCoV感染的進(jìn)入階段和進(jìn)入后階段氯喹均起作用。除了其抗病毒活性外，氯喹還具有免疫調(diào)節(jié)活性，可在體內(nèi)協(xié)同增強(qiáng)其抗病毒作用[25]。氯喹是一種使用了70 多年的老藥，在2019-nCoV爆發(fā)期間發(fā)現(xiàn)了新用途，它很有可能在臨床上適用于治療COVID-19患者。

2.4.3 氯丙嗪 氯丙嗪是抗精神病類藥物，臨床上用于治療精神分裂癥。大多數(shù)病毒在附著到宿主表面受體后，會利用細(xì)胞內(nèi)吞作用機(jī)制，以網(wǎng)格蛋白依賴性和/或非依賴性途徑進(jìn)入細(xì)胞，SARS 利用了網(wǎng)格蛋白依賴的機(jī)制進(jìn)入宿主細(xì)胞。氯丙嗪作為一種網(wǎng)格蛋白依賴性內(nèi)吞作用的抑制劑，在體外可以抑制SARS-CoV 及人類多種冠狀病毒的表達(dá)[26]，因而被稱為廣譜病毒抑制劑，因此很有可能成為臨床上治療COVID-19患者的藥物選擇之一。

2.4.4 伊馬替尼 伊馬替尼是一種小分子抑制劑，臨床用于治療慢性髓性白血病和惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤。伊馬替尼是一種靶向Abl2 激酶，Abl2 激酶是存在于細(xì)胞核和線粒體中的非受體酪氨酸激酶，介導(dǎo)從胚胎形態(tài)形成到病毒感染的多個細(xì)胞過程。Abl2 激酶SARS-CoV和MERS-CoV 在體外復(fù)制所必需的激酶。體外實(shí)驗(yàn)表明，作為SARS-CoV和MERS-CoV 的體外抑制劑，伊馬替尼可顯著降低SARS-CoV和MERS-CoV病毒滴度，并抑制SARSCoV和MERS-CoV 假型病毒體的內(nèi)化過程[27]。伊馬替尼的抗冠狀病毒活性主要體現(xiàn)在感染的早期階段，主要通過抑制內(nèi)體膜上病毒粒子的融合而發(fā)揮作用，從而有望給COVID-19患者帶來福音。

2.4.5 洛哌丁胺/硝唑尼特 洛哌丁胺和硝唑尼特屬于胃腸道類藥物，洛哌丁胺常用于各種病因引起的急慢性腹瀉的治療，能夠抑制MERS-CoV和SARS-CoV 復(fù)制，從而發(fā)揮抗病毒活性，口服洛哌丁胺能很好地從腸道吸收，藥物動力學(xué)研究結(jié)果表明有部分藥物能夠進(jìn)入體循環(huán)發(fā)揮作用[28]。硝唑尼特具有廣譜抗原蟲、抗腸道寄生蟲、抗菌及抗病毒等藥效，臨床上也可用于腹瀉的治療，能夠抑制MERS-CoV 等冠狀病毒核衣殼蛋白表達(dá)而表現(xiàn)抗病毒活性[29]。因此，洛哌丁胺和硝唑尼特有望成為COVID-19患者一種新的選擇。

3 抗體、疫苗及血漿

SARS-CoV 及MERS-CoV 一直是全球公共衛(wèi)生的威脅，到目前為止，尚無批準(zhǔn)上市的治療二者的疫苗或特效藥。單克隆抗體具有良好的效果和更強(qiáng)的特異性，以及更高的安全性，但開發(fā)所需的時間和成本也更高，目前已經(jīng)開發(fā)出越來越多的單克隆抗體，它們在體外和在感染動物模型中均對新型病毒表現(xiàn)出了較高的效力[30]。目前已有多個針對SARS-CoV 及MERS-CoV 的單克隆抗體正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，具有治療COVID-19 疾病的發(fā)展前景。目前對抗病毒最有效的方法仍是疫苗，相比于藥物研發(fā)所需要的漫長周期，疫苗所需時間相對較短，防護(hù)作用也較強(qiáng)。目前浙江研發(fā)的第一批疫苗已經(jīng)產(chǎn)生抗體，進(jìn)入動物實(shí)驗(yàn)階段，重組腺病毒載體疫苗，開始進(jìn)行重組病毒的培養(yǎng)，此省對病毒的篩選到第四代，西湖大學(xué)和浙江省生物實(shí)驗(yàn)室利用冷凍電鏡技術(shù)，成功解決了2019-nCoV受體，并發(fā)布對病毒的抑制有重要作用，進(jìn)一步提升了我們打敗病毒的信心。

基于已康復(fù)患者的血漿可以用于治療麻疹病毒、SARS 冠狀病毒和甲型H5N1 流感病毒等引發(fā)的感染[31]，此方法應(yīng)用于COVID-19 的治療很有可能有效，康復(fù)的COVID-19患者將對2019-nCoV的不同抗原產(chǎn)生多克隆抗體，從而發(fā)揮免疫效應(yīng)，這些多克隆抗體可能會中和病毒并阻止新一輪的感染，可以通過捐贈血漿并輸注到感染的患者體內(nèi)來治療COVID-19患者。截至今日已有較多2019-nCoV康復(fù)患者，必要時可以提供血漿用于2019-nCoV感染的治療。

4 小結(jié)與展望

近來，雖然在體外試驗(yàn)中涌現(xiàn)了一批對2019-nCoV有較好抑制效果的藥物，但體外的實(shí)驗(yàn)環(huán)境相對簡單，這些藥物在體內(nèi)可能無法達(dá)到與體外相似的療效，還需要考慮安全性等問題，仍需進(jìn)一步試驗(yàn)的數(shù)據(jù)來進(jìn)行驗(yàn)證。隨著COVID-19 疫情的蔓延，全世界科學(xué)家正在積極探索潛在有效藥物，以抗擊2019-nCoV。另外非常時期出現(xiàn)了各種老藥新用的大膽嘗試，雖然抗2019-nCoV臨床用藥方面未見突破性進(jìn)展，但藥物研發(fā)技術(shù)在不斷進(jìn)步，新藥的研發(fā)時刻在進(jìn)行，基于多年來對多種冠狀病毒持續(xù)的研究成果和經(jīng)驗(yàn)積累可以為2019-nCoV的研究提供有力參考，希望所有抗2019-nCoV藥物的候選品種以最快的速度進(jìn)入臨床試驗(yàn)，早日投入疫情的防控工作。