“血不利則為水”理論應(yīng)用于心力衰竭治療的研究進(jìn)展

王安鑄，馬曉昌

心力衰竭是由各種原因?qū)е碌钠髻|(zhì)性心血管疾病臨床綜合征。心肌損害引發(fā)心臟的收縮和舒張功能障礙，最終演變?yōu)樾氖业谋醚δ芟陆担l(fā)血流動力學(xué)障礙，即體循環(huán)、肺循環(huán)淤血，主要表現(xiàn)為呼吸困難、疲乏和液體潴留[1]。心力衰竭作為心血管疾病的終末狀態(tài)，治療情況不容樂觀。通過對我國50家醫(yī)院住院病人的調(diào)查結(jié)果顯示，慢性心力衰竭的住院率占同期心血管病的20%，死亡卻占40%[2]。按照心力衰竭的臨床癥狀，可歸屬于中醫(yī)學(xué) “水腫”“喘證”“痰飲”“心悸”“胸痹”“積聚”等范疇，心力衰竭的病機(jī)可以概括為本虛標(biāo)實(shí)，心氣、心陽虧虛為本，瘀血痰濁水飲為標(biāo)。中醫(yī)藥基于“血不利則為水”的理論，采用活血化瘀利水的治療方法，為心力衰竭的治療拓寬了道路。

1 理論來源

張仲景在《金匱要略·水氣病脈證并治》中提出“血不利則為水”“寸口脈沉而遲，沉則為水，遲者為寒，寒水相搏，趺陽脈伏，水谷不化，脾氣衰則鶩溏，胃氣衰則身腫。少陽脈卑，少陰脈細(xì)，男子則小便不利，婦人則經(jīng)水不通。經(jīng)為血，血不利則為水，名曰血分”?！督饏T要略》中的雖是在論述婦人經(jīng)水的病癥，但闡述了血瘀引起水腫的機(jī)制。陽氣衰弱，無以推動陰血，停聚為水?！秲?nèi)經(jīng)》最早論述瘀血導(dǎo)致水腫的機(jī)制?！鹅`樞·邪客》：“營氣者，泌其津液，注之于脈，化以為血”，說明津液在生理上可以轉(zhuǎn)化為血液?！鹅`樞·百病始生》曰：“凝血蘊(yùn)里而不散，津液澀滲，著而不去，而積皆成矣”。說明瘀血內(nèi)阻是導(dǎo)致水液積聚的重要原因。并提出“平治于權(quán)衡，去菀陳莝，開鬼門，潔凈府”(《素問·湯液醪醴論》)；“陳則除之者，去血脈也”(《靈樞·小針解》)；“先瀉其脹之血絡(luò)，后調(diào)其經(jīng)，刺去其血絡(luò)也”(《靈樞·水脹》)，即通過活血化瘀來利水消腫的治療原則。對于張仲景提出的“血不利則為水”的觀點(diǎn)，隨著時(shí)間的推移有了深層次的發(fā)展，如唐容川在《血證論》記載：“血與水本不相離，病血者未嘗不病水，病水者未嘗不病血”“失血家往往水腫，瘀血化水，亦發(fā)水腫，是血病而兼水也”，進(jìn)一步表明血與水病理生理上相互影響。

2 現(xiàn)代機(jī)制

2.1 對心室重構(gòu)的影響 各種原發(fā)性、繼發(fā)性損害都會導(dǎo)致心室重構(gòu)，重構(gòu)的過程主要與交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)、細(xì)胞因子、氧化應(yīng)激等有關(guān)。魏然[3]通過研究發(fā)現(xiàn)黃芪中的某些成分可使心肌細(xì)胞乳酸脫氫酶(LDH)含量明顯升高，降低急性心肌梗死(AMI)后血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)水平，進(jìn)而影響心肌細(xì)胞的變化。陳鑫等[4]研究發(fā)現(xiàn)丹參中的有效成分丹參多酚酸鹽可以增加梗死區(qū)血管新生，延緩纖維化進(jìn)程，達(dá)到改善心室重構(gòu)的目的。川芎作為中醫(yī)在心系疾病中的常用藥物，可以發(fā)揮改善心肌微循環(huán)、減少梗死范圍、降低心臟損害的作用[5]。張艷麗[6]研究發(fā)現(xiàn)從葛根中提取的葛根素可以降低血漿內(nèi)皮素-1濃度，改善心臟血流，這可能與改善心室重構(gòu)有關(guān)。楊偉峰等[7]研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎活血方可以延緩心肌梗死后心肌纖維化的進(jìn)程，其原因可能與抑制心肌非梗死區(qū)的Ⅰ型、Ⅲ型膠原纖維的合成有關(guān)。馬新英等[8]的研究顯示，補(bǔ)腎活血方能夠干預(yù)Ⅰ型、Ⅲ型膠原表達(dá)，抑制大鼠心臟成纖維細(xì)胞的增殖與膠原表達(dá)。邵如宏等[9]通過對高血壓病病人一氧化氮(NO)、Ⅰ型前膠原羧基肽(PICP)、轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)、氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)等的研究，證明活血補(bǔ)腎法對延緩高血壓病人的心肌纖維化進(jìn)程有積極作用。任鈞國等[10]的研究表明，益氣活血方可以通過影響基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子1(TIMP-1)的表達(dá)平衡發(fā)揮延緩大鼠高血壓性心肌纖維化的作用。近年來的研究發(fā)現(xiàn)結(jié)締組織生長因子(CTGF)與心肌的纖維化密切相關(guān)[11-14]。束長城等[15]研究顯示芪參益氣滴丸能夠抑制腎性高血壓大鼠CTGF表達(dá)，進(jìn)而抑制心肌纖維化的進(jìn)程。王靜等[16]研究發(fā)現(xiàn)活血化瘀法可以延緩慢性心力衰竭病人心室重構(gòu)的進(jìn)程，可能與其可調(diào)節(jié)MMP-9及其內(nèi)源性抑制劑TIMP-1水平有關(guān)。

2.2 抗血小板聚集和抗凝作用 活血化瘀藥物在血小板黏附、釋放、聚集、收縮、吸附的生理特性及血小板的生成和調(diào)節(jié)方面都起到調(diào)節(jié)作用。張明雪等[17]通過研究發(fā)現(xiàn)溫陽活血中藥可以降低血漿血管性假血友病因子(vWF)，從而抑制血小板黏附。血小板釋放是血小板受到刺激后將二磷酸腺苷(ADP)、三磷酸腺苷(ATP)、鈣離子(Ca2+)、血小板因子4(PF4)等物質(zhì)排出的現(xiàn)象。陳章強(qiáng)等[18]研究發(fā)現(xiàn)川芎嗪注射液可以降低血小板活化后P-選擇素(CD62p)的水平，間接證明川芎嗪注射液可以發(fā)揮抑制血小板釋放的作用。血小板聚集是在各種誘導(dǎo)劑的誘導(dǎo)下，需要纖維蛋白原、Ca2+和血小板膜上GPⅡb/Ⅲa的參與，產(chǎn)生血小板黏著成團(tuán)的現(xiàn)象。阿魏酸[19]、川芎嗪[20]、水蛭肽[21]和紅花黃素[22]等可以不同程度地抑制誘導(dǎo)劑的誘導(dǎo)作用，抑制血小板聚集，根據(jù)動物模型實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，一些常用的活血化瘀組方制劑，如復(fù)方丹參滴丸[23]、補(bǔ)陽還五湯[24]可以降低血小板聚集、抑制血栓形成，這可能與抑制細(xì)胞內(nèi)信號傳遞的第二信使有關(guān)。相似的結(jié)果在人體實(shí)驗(yàn)中也可以出現(xiàn)，如對復(fù)方如芎芍膠囊[25]、通心絡(luò)膠囊[26]的研究。在與經(jīng)典藥物阿司匹林抗血小板聚集作用的比較發(fā)現(xiàn)，血塞通[27]、大黃蟄蟲丸[28]療效更為顯著。李艷麗[29]研究發(fā)現(xiàn)，血府逐瘀湯可以明顯抑制ADP誘導(dǎo)的GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物的分子表達(dá)，從而抑制ADP對血小板的激活。這一作用在丹參多酚酸鹽[30]、雞血藤提取物[31]中同樣存在。中藥有效成分或單體延胡索[32]、莪術(shù)[33]、銀杏葉[34]可以發(fā)揮鈣離子拮抗的作用，降低血小板內(nèi)鈣離子的含量，降低血小板聚集率。中藥復(fù)方冠心Ⅱ方也有類似的作用[35]。丹參粉針[36]能夠抑制血小板聚集，與其能降低冠心病病人血液PF4密切相關(guān)。

生理情況下止血栓完成任務(wù)后開始逐步溶解，這一過程主要依賴?yán)w維蛋白溶解系統(tǒng)。詹合琴等[37]研究表明，三七皂苷Rg1可以增加組織型纖溶酶原激活物(t-PA)的活性和抑制纖溶酶原激活物抑制物(PAI-1)的活性，從而發(fā)揮抗血栓的機(jī)制。周海[38]研究發(fā)現(xiàn)蚓激酶既可以發(fā)揮溶解纖維蛋白的作用，又可以激活纖溶酶原，預(yù)防和緩解血栓形成。

2.3 改善血流動力學(xué) 施佳君[39]通過血管內(nèi)皮細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，冠心寧片通過促進(jìn)一氧化氮釋放而實(shí)現(xiàn)擴(kuò)血管作用，其作用機(jī)制可能與激活鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶(CaMKⅡ)/內(nèi)皮型一氧化氮合成酶(eNOS)通路有關(guān)。何曉玲等[40]研究發(fā)現(xiàn)活血化瘀方可以明顯降低血液流變學(xué)指標(biāo)(全血黏度、纖維蛋白原及血漿黏度)。丹參所含的多種脂溶性成分中，丹參酮ⅡA最為重要，研究表明丹參可以改善外周微循環(huán)，降低血液黏稠度，增加冠狀動脈血流量[41-42]。葉卯祥[43]研究發(fā)現(xiàn)，腦脈通膠囊可以通過抑制紅細(xì)胞聚集、降低血液黏稠度，從而達(dá)到降低血管內(nèi)血液瘀滯的效果。

2.4 調(diào)節(jié)血脂 杜文婷等[44]研究發(fā)現(xiàn)，老年病人短期使用益氣活血、通陽泄?jié)岱?黃芪、瓜蔞、薤白、石菖蒲、葛根、桂枝、丹參、益母草等)未見明顯不良反應(yīng)，并且益氣活血、通陽泄?jié)岱侥苡行Ы档蜌馓撎禎狃鲎枳C冠心病慢性心力衰竭伴頸動脈斑塊病人的血脂水平及頸動脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)，從而改善心功能。陳紅賓等[45]研究表明，不同山楂屬植物均可以促進(jìn)小腸運(yùn)動和降低血膽固醇，但以山楂作用最好。林秋實(shí)等[46]研究發(fā)現(xiàn)山楂及山楂黃酮可以改善大鼠體內(nèi)脂代謝紊亂，其機(jī)制可能與提高大鼠的抗氧化能力并能防止低密度脂蛋白受體(LDLR)基因表達(dá)的下降相關(guān)。低密度脂蛋白(LDL)氧化產(chǎn)生的氧化型低密度脂蛋白可以加速動脈粥樣硬化的形成，研究表明丹參可以拮抗LDL的氧化作用，清除氧自由基，從而延緩動脈粥樣硬化的形成[47-48]。袁曉亮等[49]研究發(fā)現(xiàn)自擬復(fù)合抗氧化劑(丹參、當(dāng)歸等)可以降低低密度脂蛋白膽固醇、升高高密度脂蛋白膽固醇，從而達(dá)到拮抗實(shí)驗(yàn)性高脂血癥家兔動脈粥樣硬化的作用。

3 臨床應(yīng)用

中醫(yī)藥治療水腫，基本原則不外乎標(biāo)本兼治、祛邪扶正，主要的方法有發(fā)汗、利尿、攻逐水飲等。在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中，對于水腫病的治療首先采用“去菀陳莝”的方法，《仁齋直指方·虛腫方論》也有類似的活血利水法，用于治療瘀血水腫，這與張仲景的“血不利則為水”理論不謀而合。在實(shí)際臨床中，瘀血與水飲往往相互影響，故治療上活血與利水同用，對于不同的病人有不同的偏重?，F(xiàn)代醫(yī)家在臨床工作中也有自己的心得體會。天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院的孫蘭軍教授認(rèn)為“久病入絡(luò)”，臨床治療難治性心力衰竭血瘀證時(shí)，在辨證論治的基礎(chǔ)上，常常重用蟲類藥物，以增強(qiáng)活血通絡(luò)的作用，臨床使用的經(jīng)驗(yàn)方以活血化瘀、行氣利水為法，具體組方：西洋參15 g，桂枝9 g，丹參20 g，葶藶子20 g，益母草15 g，川芎20 g，枳殼9 g，水蛭15 g，地龍12 g[50]。南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院的唐蜀華教授將心力衰竭的病機(jī)概括為“虛”“瘀”“水”“虛”，以陽虛為主，溫陽藥首推既可以溫陽通脈，又兼有活血功效的桂枝(5～10 g)；陽虛不能溫運(yùn)則產(chǎn)生“寒瘀”，活血化瘀藥宜選用當(dāng)歸、紅花、川芎、延胡索、姜黃等性味偏溫的中藥[51]。山東中醫(yī)藥大學(xué)的司慶琳在加味真武湯(制附子15 g，白術(shù) 15 g，茯苓皮 20 g，茯苓 20 g，白芍 9 g，干姜 9 g，黨參 20 g，丹參 12 g，當(dāng)歸 9 g，大腹皮 15 g，桂枝 9 g，葶藶子 15 g，三七粉 3 g，甘草 6 g)治療心力衰竭的研究中發(fā)現(xiàn)，加味真武湯可以改善心力衰竭病人的臨床癥狀，方中活血藥物選用丹參、當(dāng)歸、三七粉[52]。

4 小 結(jié)

目前對心力衰竭的發(fā)生機(jī)制研究不明確，對癥治療、提高生活質(zhì)量、延長生存期是目前治療的主要原則。中醫(yī)藥在治療心力衰竭過程中具有獨(dú)特的優(yōu)勢，“血不利則為水”理論指導(dǎo)下的活血化瘀原則在改善心力衰竭病人病癥方面有可取之處，但由于中醫(yī)的臨床辨證、療效評價(jià)方面沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，而且缺乏大規(guī)模循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，導(dǎo)致中醫(yī)的研究結(jié)果說服力不足。