經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)在主動(dòng)脈瓣狹窄治療中的新進(jìn)展

顏秋文 邵國(guó)豐

主動(dòng)脈瓣狹窄（aortic stenosis，AS）是最常見(jiàn)的心臟瓣膜病之一，容易導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈缺血、腦缺血等，從而引發(fā)心絞痛或者其他嚴(yán)重的并發(fā)癥，目前已經(jīng)成為全球因瓣膜病導(dǎo)致死亡的第一病因[1-3]。因全球人口的老齡化趨勢(shì)，由主動(dòng)脈瓣退行性變導(dǎo)致的AS發(fā)病率不斷增加。重度AS使得老年患者的疾病負(fù)擔(dān)加重[4-5]。2002年，Alain Cribier在人體上完成了全球首例經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)（transcatheter aortic-valve replacement，TAVR）[6]。該例TAVR的成功為無(wú)法行手術(shù)治療的重度AS患者帶來(lái)了福音。隨后的研究不斷表明，TAVR在高危無(wú)法耐受常規(guī)手術(shù)治療的重度AS患者中，可明顯降低住院率、圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率及病死率[7-11]。隨著TAVR技術(shù)的不斷成熟，目前其已成為微創(chuàng)主動(dòng)脈瓣置換的研究熱點(diǎn)，本文就該問(wèn)題進(jìn)行綜述。

1 TAVR適應(yīng)證的拓寬

1.1 中危患者行TAVR治療的進(jìn)展 2016年，Leon等[12]通過(guò)選擇57個(gè)中心的2 032例重度AS中危患者進(jìn)行臨床隨機(jī)對(duì)照研究，平均年齡81歲，入組條件為經(jīng)胸外科醫(yī)師協(xié)會(huì)（the society of thoracic surgeons，STS）評(píng)估為中危（手術(shù)死亡率：4%～8%），分別行TAVR或傳統(tǒng)外科主動(dòng)脈瓣置換術(shù)（surgical aortic-valve replacement，SAVR），以2年內(nèi)患者的病死率和致殘性卒中發(fā)生率為主要研究終點(diǎn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TAVR和SAVR的主要終點(diǎn)事件差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（19.3%比21.1%，P＞0.05）。經(jīng)股動(dòng)脈入路TAVR的病死率或致殘性腦卒中發(fā)生率均低于SAVR；而在經(jīng)心尖入路中，TAVR的病死率或致殘性腦卒中發(fā)生率與SAVR相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在兩組入路中TAVR的主動(dòng)脈瓣瓣口面積較SAVR大，并且急性腎損傷、嚴(yán)重出血和新發(fā)心房顫動(dòng)的發(fā)生率較低，而SAVR導(dǎo)致較少的血管并發(fā)癥和瓣膜反流。Thourani等[13]的研究同樣發(fā)現(xiàn)，重度AS中?；颊咝蠺AVR的1年病死率、腦卒中發(fā)生率以及瓣周漏發(fā)生率均低于SAVR。2017年，Baron等[14]發(fā)現(xiàn)TAVR術(shù)后患者相較于SAVR早期健康獲益更大，但僅限于經(jīng)股動(dòng)脈入路的患者。研究者也表示該調(diào)查僅進(jìn)行了2年的隨訪，仍需更長(zhǎng)時(shí)間的研究來(lái)評(píng)估重度AS中?；颊咝蠺AVR或SAVR對(duì)生活質(zhì)量的影響。同年，Reardon等[15]通過(guò)選取87個(gè)中心的1 660例重度AS中?；颊哌M(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究，平均年齡80歲，入組條件為經(jīng)STS評(píng)估為中危，結(jié)果提示，TAVR組相較于SAVR組主要終點(diǎn)發(fā)生率稍低（12.6%比14.0%），SAVR組急性腎損傷、心房顫動(dòng)和術(shù)后輸血發(fā)生率較高，TAVR組瓣周漏發(fā)生率和永久起搏器植入率較高。2018年，Werner等[16]研究發(fā)現(xiàn)TAVR和SAVR組患者的院內(nèi)病死率均為3.6%。2019年，Baron等[17]發(fā)現(xiàn)與SAVR相比，TAVR可提供更長(zhǎng)的預(yù)期壽命和更低的長(zhǎng)期費(fèi)用，在經(jīng)濟(jì)方面更有優(yōu)勢(shì)。如果長(zhǎng)期數(shù)據(jù)顯示TAVR和SAVR的晚期病死率相當(dāng)，從臨床和經(jīng)濟(jì)方面考慮，TAVR可能是重度AS中危患者的首選治療策略。Makkar等[18]對(duì)重度AS中?；颊叻謩e行TAVR術(shù)或SAVR術(shù)，5年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，兩組病死率或致殘性腦卒中發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（47.9%比43.4%，P＞0.05）。以上研究入組的患者平均年齡均在80歲左右，目前缺乏低齡患者的研究報(bào)道，因此得出的結(jié)論僅適用于高齡患者。

1.2 低?；颊咝蠺AVR治療的進(jìn)展 2018年，Waksman等[19]通過(guò)選擇11家中心的200例重度AS低危患者，平均年齡73歲，入組條件為STS評(píng)估為低危（手術(shù)死亡率：＜4%），發(fā)現(xiàn)TAVR相對(duì)于SAVR是安全的，并發(fā)癥發(fā)生率較低，住院時(shí)間短，30 d病死率和腦卒中發(fā)生率為0。1年后的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，少數(shù)TAVR術(shù)后患者在30 d時(shí)觀察到低衰減的小葉增厚，但從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看對(duì)瓣膜血流動(dòng)力學(xué)并沒(méi)有影響，短期看來(lái)TAVR與SAVR的術(shù)后病死率及致殘性腦卒中發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[20]。2019年，Mack等[21]選擇71個(gè)中心的1 000例重度AS低?；颊哌M(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究，平均年齡73歲，入組條件為STS評(píng)估為低危（手術(shù)死亡率：＜4%）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TAVR組1年主要終點(diǎn)事件發(fā)生率（死亡、腦卒中或再次住院）明顯低于SAVR組（8.5%比15.1%，P＜0.05），30 d腦卒中率和新發(fā)心房顫動(dòng)的發(fā)生率也明顯低于SAVR組，TAVR組住院時(shí)間更短。兩組在主要血管并發(fā)癥、新的永久性起搏器植入或中重度瓣周漏方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Popma等[22]選取了1 403例患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究，平均年齡74歲，入組條件為STS評(píng)估為低危（手術(shù)死亡率：＜4%），結(jié)果顯示TAVR組24個(gè)月主要終點(diǎn)發(fā)生率低于SAVR組（5.3%比6.7%）。與SAVR組相比，TAVR組患者在30 d時(shí)發(fā)生卒中（0.5%比1.7%）、出血并發(fā)癥（2.4%比7.5%）、急性腎損傷（0.9%比2.8%）和心房顫動(dòng)（7.7%比35.4%）均更低，但中重度主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全（3.5%比0.5%）和起搏器植入率（17.4%比6.1%）較高。同年，Kolte等[23]研究發(fā)現(xiàn)，與SAVR組相比，TAVR組1年全因病死率更低（2.1%比3.5%），TAVR組術(shù)后心房顫動(dòng)、出血、急性腎損傷發(fā)生率更低，而永久起搏器植入率和中重度瓣周漏發(fā)生率更高。Baron等[24]發(fā)現(xiàn)TAVR組患者術(shù)后的預(yù)后在1、6、12個(gè)月均優(yōu)于SAVR組。以上研究入組的患者平均年齡73歲，相較于中危患者略有下降，且最終臨床結(jié)果與SAVR并無(wú)太大的區(qū)別。然而以上研究隨訪時(shí)間較短，仍需長(zhǎng)期的隨訪研究。

2 TAVR并發(fā)癥的研究進(jìn)展

2.1 血管并發(fā)癥 研究表明，TAVR術(shù)后，主要血管并發(fā)癥（血管夾層、破裂及血腫）發(fā)生率及病死率高[25-26]。然而，隨著TAVR適應(yīng)證的拓寬，低危及中?；颊咝蠺AVR術(shù)，主要血管并發(fā)癥的發(fā)生率及病死率均有所下降[27]。雖然如此，高?；颊呷允荰AVR術(shù)的主要人群，因此減少主要血管并發(fā)癥以及降低術(shù)后患者病死率仍然是主要任務(wù)。

2.2 永久起搏器植入及瓣周漏 近年來(lái)的研究表明，TAVR相對(duì)于SAVR而言，永久起搏器植入和瓣周漏的發(fā)生率更高[12-13，15，21-23]。相較于 2 年前，現(xiàn)在的 TAVR 術(shù)更多的是在擁有DSA設(shè)備及外科百級(jí)層流的手術(shù)室中進(jìn)行，經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖使用率有了較大的降低，而TAVR術(shù)的并發(fā)癥（永久起搏器植入及瓣周漏）發(fā)生率并未明顯下降[28]。目前該方向研究尚缺乏實(shí)質(zhì)性的進(jìn)展。

2.3 腦卒中 Kapadia等[29]研究發(fā)現(xiàn)TAVR術(shù)后早期腦卒中或短暫性腦缺血的發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)較高，且與1年病死率相關(guān)。Durko等[30]研究發(fā)現(xiàn)SAVR組30 d腦卒中發(fā)生率和術(shù)后腦病的發(fā)生率要高于TAVR組（5.4%比3.3%，7.8%比1.6%），在12個(gè)月時(shí)兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。接受SAVR的患者早期腦卒中（30 d內(nèi)）后生活質(zhì)量要明顯低于TAVR的患者。Kapadia等[31]研究發(fā)現(xiàn)，在30 d時(shí)TAVR術(shù)較SAVR術(shù)的腦卒中發(fā)生率稍低（3.7%比5.1%）。在兩組患者中，術(shù)后第1天腦卒中發(fā)生率達(dá)到峰值，隨后的48個(gè)月都保持在較低水平。且腦卒中的發(fā)生率與生活質(zhì)量下降相關(guān)。Huded等[32]研究發(fā)現(xiàn)，在30 d內(nèi)發(fā)生腦卒中的TAVR術(shù)后患者中，超過(guò)半數(shù)發(fā)生在3 d內(nèi)。腦卒中的發(fā)生與30 d病死率增加相關(guān)。腦卒中的預(yù)防應(yīng)成為各大中心的研究熱點(diǎn)。

2.4 左心耳血栓 2015年，Williams等[33]發(fā)現(xiàn)了左心耳血栓的危害。Palmer等[34]發(fā)現(xiàn)，在行TAVR的患者中，左心耳血栓的發(fā)生率很高，且左心耳血栓栓塞與圍術(shù)期卒中相關(guān)。Kapadia等[35]則認(rèn)為目前尚不明確左心耳血栓存在的臨床意義，但可認(rèn)為其與腦卒中相關(guān)。Szekely等[36]認(rèn)為左心耳血栓與TAVR術(shù)后患者的預(yù)后相關(guān)。

2.5 心房顫動(dòng) Vora等[37]研究了2011至2015年接受TAVR治療的13 556例患者，發(fā)現(xiàn)有1 138例（8.4%）發(fā)生了心房顫動(dòng)（經(jīng)股動(dòng)脈入路的患者為4.4%，非經(jīng)股動(dòng)脈入路的患者為16.5%），且這些患者中以高齡和女性為多。發(fā)生術(shù)后心房顫動(dòng)的患者1年病死率高于未發(fā)生心房顫動(dòng)的患者。新發(fā)心房顫動(dòng)但未接受抗凝治療的患者中，1年病死率也高于接受抗凝治療的患者。因此術(shù)后心房顫動(dòng)的預(yù)防對(duì)于患者預(yù)后至關(guān)重要。

3 TAVR并發(fā)癥的處理

3.1 雙抗治療在TAVR中的應(yīng)用 Huded等[32]發(fā)現(xiàn)患者在出院時(shí)是否接受雙重抗血小板治療與30 d時(shí)腦卒中的發(fā)生無(wú)關(guān)，是否接受口服抗凝治療與30 d時(shí)腦卒中的發(fā)生同樣無(wú)關(guān)。該發(fā)現(xiàn)質(zhì)疑了TAVR后強(qiáng)化抗栓治療的有效性。利伐沙班的抗血栓療效較抗血小板更有效。但是，與基于抗血小板藥的策略相比，基于利伐沙班的策略與更高的病死率、血栓栓塞并發(fā)癥發(fā)生率及出血風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[38]。Dangas等[39]發(fā)現(xiàn)在TAVR術(shù)后無(wú)抗凝指征的患者中每天使用10mg利伐沙班抗凝的治療方法對(duì)患者無(wú)益。目前針對(duì)TAVR術(shù)后患者的抗凝治療沒(méi)有確切的指南參考。仍需大量長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)來(lái)證實(shí)這兩種治療方案的可行性[40-42]。

3.2 腦栓塞保護(hù)裝置（cerebral embolic protection，CEP）的應(yīng)用 TAVR已成為重度AS高危患者的主要治療手段。盡管設(shè)備技術(shù)和程序技術(shù)均有所發(fā)展，但圍術(shù)期腦卒中仍是TAVR的嚴(yán)重并發(fā)癥。主動(dòng)脈瓣鈣化碎片和主動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的栓塞是圍術(shù)期腦卒中的病因之一。因此，通過(guò)在TAVR期間使用CEP隔離栓塞碎片來(lái)預(yù)防卒中。已有評(píng)估證實(shí)了該裝置的安全性和有效性，在99%的患者中捕獲了栓塞碎片，且未改變神經(jīng)認(rèn)知功能[43]。Seeger等[44]研究發(fā)現(xiàn)，帶有CEP的TAVR較無(wú)CEP的TAVR圍術(shù)期腦卒中發(fā)生率顯著降低（1.88%比5.44%）。Haussig等[45]認(rèn)為使用CEP可減少潛在受保護(hù)區(qū)域缺血性腦病變的發(fā)生率。但觀察性研究的證據(jù)由于缺乏隨機(jī)對(duì)照研究的嚴(yán)格性，在確定療效方面受到限制。因此不能僅僅通過(guò)捕獲多少的栓塞碎片來(lái)判斷CEP的效果[46-47]。CEP廣泛應(yīng)用于臨床仍需要大量實(shí)驗(yàn)研究的證據(jù)。

4 小結(jié)與展望

大量研究已證實(shí)TAVR在中危與低危的重度AS高齡患者中的獲益并不小于SAVR。且TAVR術(shù)后早期并發(fā)癥的發(fā)生率更低，患者的生活質(zhì)量也更高。而對(duì)于TAVR術(shù)后腦卒中的治療仍需大量的實(shí)驗(yàn)研究證據(jù)，且目前缺乏對(duì)于TAVR術(shù)后瓣周漏及永久起搏器植入的處理措施。關(guān)于較低齡患者行TAVR治療的研究報(bào)道同樣不多。希望未來(lái)的研究可以更多地將TAVR這項(xiàng)技術(shù)的獲益帶給全球患者。