青年乳腺癌的研究進展

孫章秀 綜述 黃旴寧 審校

海南醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院超聲醫(yī)學科，海南 ?？?571000

乳腺癌是中國女性最常見的惡性腫瘤，也是導致女性癌癥死亡的主要原因。近二十年來，我國城鄉(xiāng)乳腺癌發(fā)病率不斷上升，且逐步趨向年輕化[1]。目前，對青年乳腺癌的定義尚未形成統(tǒng)一的標準，國內(nèi)外報道各不相同，多個研究將年齡不超過35歲首次確診的乳腺癌定義為青年乳腺癌，但是相當一部分文獻也將年齡不超過40歲首次確診的乳腺癌定義為青年乳腺癌[2-3]。同時，有研究表明，青年乳腺癌作為一種特殊類型的乳腺癌，具有組織學分級高、淋巴轉(zhuǎn)移率高、易復發(fā)和轉(zhuǎn)移等特點，其預后受乳腺癌的病理類型、組織學分級、淋巴結轉(zhuǎn)移、PR的表達及術后輔助化療等多種因素的影響[4]。因此，青年乳腺癌的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療對患者的預后及生活質(zhì)量至關重要。但是目前國內(nèi)外關于青年乳腺癌的研究報道較少，系統(tǒng)性分析其流行病學、臨床病理及生物學特性、主要診斷方法、影像學特征、治療措施、預后情況更是甚少，本文主要就青年女性乳腺癌的流行病學、病理學及生物學特性、主要影像學診斷方法及治療措施做一綜述。

1 流行病學

1.1 發(fā)病情況 乳腺癌是中國女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，中國患者的發(fā)病年齡比歐美國家早近10年，平均發(fā)病年齡48.7歲。在發(fā)達國家，年齡＜40歲的乳腺癌患者在所有乳腺癌患者中所占比例＜7%。在中國，年輕乳腺癌患者在全部乳腺癌患者中所占比例＞10%，發(fā)病年齡≤25歲的極年輕乳腺癌約占0.5%[5]。

1.2 危險因素 乳腺癌的危險因素包括月經(jīng)初潮早、初產(chǎn)年齡晚、未哺乳、停經(jīng)晚、未婚育、高脂飲食、飲酒、吸煙、長期激素替代治療、體質(zhì)量指數(shù)超標、環(huán)境輻射、乳腺癌家族史及乳腺良性疾病史等[6]。然而青年乳腺癌的危險因素并不十分清楚，各文獻報道不盡相同。有文獻報道，早育，胸部輻射史、口服避孕藥似乎是35歲或40歲之前患乳腺癌的危險因素[7]。

1.3 遺傳學 年齡越小，攜帶乳腺癌易感基因突變的風險就越高。在年輕女性中與乳腺癌相關的突變基因最常見的是BRCA1/2，更罕見的是TP53[6]。在年齡小于35歲的乳腺癌患者中，檢測到BRCA1/2突變率明顯高于普通人群(9.4%vs0.2%)[8]。

2 臨床病理及生物學特性

2.1 組織學特性 大多數(shù)的青年女性以乳腺腫塊就診，少數(shù)病例因乳房疼痛不適或乳頭溢乳液就診。從首發(fā)癥狀到確診時間長短不一，從幾個月至幾年不等。與中老年乳腺癌相似，青年乳腺癌最常見的組織學類型是浸潤性導管癌，其他類型還包括導管原位癌、髓樣癌等。研究表明，青年乳腺癌與中老年乳腺癌在家族史、腫瘤大小、腫瘤發(fā)生部位中差異無統(tǒng)計學意義[9]。由于各種因素的存在(包括患者因素和醫(yī)療技術因素)，使得青年乳腺癌在確診時已是晚期，TNM分期多為Ⅱ～Ⅲ級，組織學分級較高，腋窩淋巴結轉(zhuǎn)移率高，更具侵蝕性，易復發(fā)，預后差。

2.2 免疫組化 至今為止，對于青年乳腺癌的免疫分型尚未形成統(tǒng)一標準，各研究文獻之間存在差異，ERI?等[10]回顧性分析2002—2010年在奧西耶克大學醫(yī)院中心外科接受外科治療的166例患者(79例青年乳腺癌與87例中老年乳腺癌)發(fā)現(xiàn)，青年組中ER(-)、PR(-)及Her-2過表達型在青年乳腺癌中更為明顯，但是與中老年組差異無統(tǒng)計學意義。在青年組中，Ki-67增殖指數(shù)明顯高于中老年組，而且許多研究表明，Ki-67增殖指數(shù)是腫瘤患者疾病預后的一個決定性因素。國內(nèi)對于青年乳腺癌的免疫組化學研究甚少，侯怡如等[11]通過回顧性分析162例患者(54例青年乳腺癌與108例中老年乳腺癌)的病理學特點，得出青年組ER(+)、PR(+)低于中老年組，差異統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；青年組中Her-2過表達型與中老年組差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。此外，也有文獻報道，青年乳腺癌的免疫組化中三陰型乳腺癌占大多數(shù)。因此，關于青年乳腺癌的病理學特點，尤其是在免疫組化方面，還需不斷研究。

3 主要影像學診斷方法

3.1 乳腺鉬靶X線(mammography，MG)操作簡單、方便、費用低廉，在乳腺癌早期診斷中發(fā)揮主導作用，MG檢查是早期發(fā)現(xiàn)乳腺癌最有效的方法[11]，也是唯一被美國食品和藥物管理局批準用于乳腺癌篩查的檢查方法[12]。但是，乳腺X線攝影主要依靠病變與正常乳腺間的密度差，整體觀察乳腺形態(tài)和病灶特點，對年輕女性的致密型乳房癌腫檢出率低，甚至有文獻報道，對40歲以下的高危女性進行乳腺X線攝影檢查的癌癥檢出率是極低的[13]。且該檢查方法具有輻射，不適合孕期、哺乳期等育齡婦女檢查，也不適宜頻繁檢查。

3.2 乳腺MRI(magnetic resonance imaging，MRI) 乳腺MRI檢查是目前乳腺疾病較為敏感的檢查方法。MRI具有良好的組織分辨率，隨著乳腺專用線圈、脂肪抑制序列、動態(tài)增強掃描、波普等技術的應用，乳腺MRI應用越來越廣泛，對乳腺良惡性病變診斷的準確率有了很大提高[14]。乳腺MRI檢查還具有無輻射損傷、多種后處理方法，如脂肪抑制、三維重建等優(yōu)點。但是乳腺MRI檢查費用高，檢查時間長，操作復雜，特異性低。對有空間幽閉癥或身體內(nèi)有金屬裝置(如心臟起搏、人工關節(jié)、節(jié)育環(huán)等)的患者不可行乳腺MRI檢查。乳腺MRI檢查需要平掃和增強同時檢查，對比劑過敏者不適合。

3.3 超聲造影(contrast-enhanced ultrasound) 其是當今世界上超聲醫(yī)學最前沿的研究領域，它是一種功能成像。超聲造影從微循環(huán)灌注和血流動力學方面彌補了其他檢查方法的不足。滋養(yǎng)血管生成是惡性腫瘤生長、浸潤及轉(zhuǎn)移的前提條件，超聲造影可清晰顯示＜100μm的微血管，對腫瘤微血管灌注全程進行實時、動態(tài)觀察，并對腫瘤血管增強模式時間-強度曲線進行定量分析，以評估腫瘤的良惡性。不足的是超聲造影起步晚，迄今尚未形成統(tǒng)一的乳腺腫瘤良惡性診斷與鑒別診斷標準及評估參數(shù)。

3.4 高頻彩超(ultrasound) 與傳統(tǒng)影像學檢查方法相比，多普勒超聲具有操作簡單、無創(chuàng)、實時、廉價等優(yōu)勢，能清晰顯示乳腺各個區(qū)域病灶，不受體位的限制，對腋窩也可全面掃查。乳腺彩超的軟組織分辨率高，不受腺體致密程度影響，且在辨別病灶的囊、實性及有無包膜、內(nèi)部血流特征上具有絕對的優(yōu)勢[15]。3D技術、CDFI成像技術在乳腺檢查上的應用能全面、直觀顯示乳腺腫塊及其周圍血管立體結構。乳腺US能實時、動態(tài)成像，診斷價值受到肯定并廣泛應用于國內(nèi)外。相關文獻推薦對于年齡在35歲以下的女性的乳腺癥狀的影像學篩查，超聲應該作為一線診斷方法，因為年輕女性乳腺組織致密，具有令人滿意的回聲，可有效探查腫塊性病變[16]。

4 治療

4.1 外科治療 目前，乳腺癌主要的臨床治療方式為傳統(tǒng)的根治術和新輔助化療聯(lián)合保乳術。大多數(shù)青年乳腺癌的治療原則還是與中老年乳腺癌的治療原則相似，即外科手術切除病灶。改良根治術加腋窩淋巴結清掃是首選的手術方式，但是青年乳腺癌患者面臨的具體問題涉及身體形象、性行為、生育能力保持、懷孕欲望、哺乳、對當前和未來關系的影響、兒童保育、職業(yè)機會以及可能影響存活率的長期毒性。隨著對疾病的認知與醫(yī)療技術的發(fā)展，手術切除范圍是越來越小，傳統(tǒng)根治術已經(jīng)越來越少應用。由于青年患者對生活質(zhì)量，心理要求比其他年齡患者有更高的要求，乳腺癌保乳手術已成為歐美國家早期乳腺癌的首選術式，采用保乳手術完全可以在不降低生存率的基礎上明顯提高患者的生存質(zhì)量[17]。我國乳腺癌保乳治療的開展尚未普及，但近幾十年來我國保乳手術率一直在上升，特別是在三甲醫(yī)院(10%～30%)，來自復旦大學上海腫瘤醫(yī)院的數(shù)據(jù)顯示，≤35歲的患者約有29%選擇保乳手術[18]。已有不少文獻對新輔助化療聯(lián)合保乳術與改良根治術這兩種治療方式對早期青年乳腺癌的治療效果以及生活質(zhì)量的影響進行分析，余中國等[19]報道，與改良根治術比較，保乳手術可有效減少乳腺癌患者手術創(chuàng)傷及并發(fā)癥，且可保留乳房，有利于患者術后恢復，同時對患者血清腫瘤標志物、生存預后改善無不良影響，值得臨床作進一步推廣。張立柱[20]報道，保乳手術治療早期乳腺癌療效確切，與改良根治術比較損傷小、美容效果好、術后患者恢復快、生活質(zhì)量高、綜合療效顯著。呂夕東等[21]報道，采用新輔助聯(lián)合保乳術與改良根治術對早期乳腺癌進行治療，不僅可以提高患者的治療效果，降低患者術后的不良反應發(fā)生率，還能明顯提高患者術后的生活質(zhì)量。綜上所述，新輔助化療聯(lián)合保乳術治療青年乳腺癌，既能保證病灶的清除率，還更大的保留了乳房，符合青年女性患者對外觀美學的要求，更適應現(xiàn)代臨床醫(yī)學的發(fā)展。

4.2 輔助治療 除手術治療外，也應重視青年乳腺癌的輔助治療，包括放療、化療、內(nèi)分泌治療及靶向治療，它們是青年乳腺癌綜合治療的重要組成部分。乳腺癌已被公認為是一種全身性疾病，且青年乳腺癌具有組織學分級高、淋巴轉(zhuǎn)移率高、易復發(fā)和轉(zhuǎn)移等特點，化療成為輔助于手術前后的一種重要治療手段?？紤]患者化療的耐受性及有效性，蒽環(huán)和紫衫類的序貫方案或紫衫類和環(huán)磷酰胺聯(lián)合是臨床上年輕乳腺癌患者常用的化療方案，年輕乳腺癌患者出現(xiàn)復發(fā)轉(zhuǎn)移時，其化療方案的選擇同老年患者，可選用鉑類等，具體化療方案根據(jù)NCCN乳腺癌治療最新指南選擇一線化療方案[22-23]。內(nèi)分泌治療是直接針對乳腺癌發(fā)病與發(fā)展刺激因素的治療，通過抑制或減少相關激素分泌降低其水平而達到治療目的，其價值不亞于手術、化療及放療，而且在很多時候其還有其他治療措施不可替代的、甚至不可比擬的優(yōu)勢[24]。內(nèi)分泌治療和化療相比，毒副反應較輕、較少，患者可長期接受治療，一種內(nèi)分泌治療藥物失效后，另一種內(nèi)分泌治療藥物仍可能有效，且治療期間患者的生存質(zhì)量較高。內(nèi)分泌治療方式主要有：(1)卵巢去勢；(2)抗雌激素類：包括三苯氧胺、氟維司群等；(3)芳香化酶抑制劑：包括阿那曲唑、來曲唑、依西美坦[25]。有研究表明生物反應調(diào)節(jié)劑和有效的抗癌中成藥能夠增強患者免疫功能，減少癌癥復發(fā)和轉(zhuǎn)移，提高生存率和改善患者的生活質(zhì)量[26]。

5 預后

大量的臨床研究證實，年輕女性的乳腺癌組織學分級較高，雌激素水平不高，總體死亡率高于老年婦女[27]。青年乳腺癌患者預后危險因素與組織類型、分子分型、分期、淋巴結轉(zhuǎn)移密切相關，三陰性腫瘤和較高的Ki-67增殖指數(shù)是預后的重要危險因素。

6 展望

青年乳腺癌的發(fā)病率逐漸上升，是導致年輕女性死亡的重要原因，需要引起國內(nèi)外足夠的重視。青年乳腺癌在臨床上組織學分級高、侵襲性強，乳腺改良根治術加腋窩淋巴結清掃仍是首選的手術方式，近幾十年來保乳手術與乳房重建術的需求越來越多，而且逐漸向微創(chuàng)方向發(fā)展，較傳統(tǒng)手術方法有更多的優(yōu)勢，有望取代傳統(tǒng)手術方法。除手術治療外，臨床上還應重視青年乳腺癌術前、術中及術后的化療、個性化內(nèi)分泌治療。青年乳腺癌的預后受到其病理類型、組織學分級、淋巴結轉(zhuǎn)移、PR的表達及術后輔助治療等多種因素的影響。因此，青年乳腺癌的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療對患者的預后至關重要。