非典型神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤伴人絨毛膜促性腺激素升高1例

盧帥軍 汪芳 毛玉山

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一組起源于彌散神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的異質(zhì)性腫瘤，可發(fā)生于全身多個(gè)部位。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤并不罕見，總體發(fā)病率呈迅速增長趨勢(shì)。本院收治了1例神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤伴人絨毛膜促性腺激素（hCG）升高的非典型病例，現(xiàn)將診治經(jīng)過報(bào)道如下。

患者男，37歲。因“體重減輕2個(gè)月”于2018年2月21日來寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院就診，門診擬“異常體重減輕”收治入院。2個(gè)月前患者與小兒玩鬧后出現(xiàn)反復(fù)胸口刺痛，情緒焦慮，體重持續(xù)下降（2個(gè)月來體重下降約15kg），伴心率增快（約110次/min），無口干多飲、發(fā)熱。既往體健。入院查體：體溫36℃，脈搏115次/min，呼吸 20次 /min，血壓 124/86mmHg；神志清，精神一般，皮膚黏膜及鞏膜無黃染，全身淺表淋巴結(jié)未及腫大，無突眼，頸軟，無甲狀腺腫大；雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音；心率115次/min，律齊，未聞及明顯雜音；腹平軟，無壓痛，無反跳痛，肝脾肋下未及，移動(dòng)性濁音（-），腸鳴音5次/min；雙下肢無水腫，雙足背動(dòng)脈搏動(dòng)正常，雙側(cè)巴氏征（-）。2月22日實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果：白細(xì)胞計(jì)數(shù)9.6×109/L，淋巴細(xì)胞百分比15.3%，中性粒細(xì)胞百分比76.1%，超敏C反應(yīng)蛋白10.6mg/L；紅細(xì)胞計(jì)數(shù)7.29×1012/L，血紅蛋白 196g/L，紅細(xì)胞壓積0.63，平均血紅蛋白量26.9pg，平均血紅蛋白濃度311g/L；乙肝表面抗原7 355S/N，乙肝e抗體0.004S/CO，乙肝核心抗體0.01S/CO；γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶74U/L，鈉 134.5mmol/L，氯 97.6mmol/L，肌酐 49.1μmol/L，總膽固醇 2.54mmol/L，高密度脂蛋白0.81mmol/L，載脂蛋白AⅠ0.69g/L，載脂蛋白 E 65mg/L，葡萄糖6.21mmol/L，果糖胺 1.08μmol/L，前白蛋白 171mg/L，唾液酸 791mg/L，淀粉樣蛋白A 14mg/L，同型半胱氨酸18.8μmol/L；游離 T4為 16.37pmol/L，甲狀腺素 159.06nmol/L；癌胚抗原（CEA）817.24μg/L。24h動(dòng)態(tài)心電圖檢查示：竇性心動(dòng)過速。胸部X線檢查示：雙肺慢性炎癥及纖維條索。不均質(zhì)脂肪肝考慮，建議增強(qiáng)檢查；肝內(nèi)鈣化灶。2月23日肝膽胰脾B超檢查示：膽囊息肉樣病變；甲狀腺B超檢查示：右側(cè)甲狀腺結(jié)節(jié)（擬TI-RADS 3類）。2月25日檢測(cè)降鈣素為＞2000ng/L。2月 26日檢測(cè) hCG β亞基（β-hCG）為1 330IU/L；無痛腸鏡檢查示：大致正常結(jié)腸黏膜，腸道準(zhǔn)備極差，大量糞水潴留；無痛胃鏡檢查示：糜爛性胃炎。2月27日檢測(cè)性激素示：黃體激素0.66IU/L，促卵泡成熟素0.84IU/L，促泌乳素494.46MIU/L，雌二醇 478.88pmol/L，總體睪酮34.66nmol/L；檢測(cè)甲狀旁腺素、乙型肝炎病毒（HBV）DNA、促腎上腺皮質(zhì)激素均未見異常。2月28日骨髓細(xì)胞檢查示：粒系增生活躍伴中幼粒細(xì)胞比例偏高；紅系增生活躍，比例及形態(tài)無明顯異常。3月3日PET-CT檢查示：考慮肝癌可能性大，伴多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤；患者要求轉(zhuǎn)上級(jí)醫(yī)院進(jìn)一步治療。轉(zhuǎn)院后繼續(xù)追蹤該病例，3月29日肝穿刺提示腫瘤細(xì)胞AE1/AE3（+）、CK7（+）、CK19（部分 +）、CEA（+）、β-catenin（胞膜 +）、MUC-1（+）、SYN（+）、CgA（+）；結(jié)合腫瘤細(xì)胞形態(tài)及免疫組化標(biāo)記結(jié)果，首先考慮“神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤”。

討論神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤起源于具有胺前體攝取和脫羧能力的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，具有顯著的異質(zhì)性[1]。人體神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的分布極為廣泛，包括胃腸道、胰腺、肝膽、支氣管、肺、腎上腺、副神經(jīng)節(jié)、甲狀腺及其他部位。本例患者以不明原因消瘦入院，前后排查1個(gè)多月，最終確診時(shí)已回天乏術(shù)。現(xiàn)查閱文獻(xiàn)資料對(duì)該病例作回顧性分析。

該患者入院篩查腫瘤標(biāo)志物顯示CEA水平異常升高，臨床考慮腫瘤的可能。但在非惡性的情況下，肝炎、酒精性肝硬化、胰腺炎等也可能引起CEA水平升高。該患者同時(shí)檢測(cè)出脂肪肝及乙肝“小三陽”等，因此需要排除它們與CEA水平異常升高的關(guān)系。故檢測(cè)了患者HBV-DNA、血清甲胎蛋白水平，結(jié)果顯示均正常，似乎可以排除乙型肝炎的直接影響。同時(shí)，實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)患者β-hCG水平異常增高，鑒于其有“乙型肝炎”病史，筆者查閱文獻(xiàn)證實(shí)：肝母細(xì)胞瘤和肝細(xì)胞癌患者β-hCG水平不會(huì)增加[2]。眾所周知，β-hCG有促卵泡成熟活性、促甲狀腺活性及促睪丸間質(zhì)細(xì)胞合成并分泌睪酮的作用；而含有滋養(yǎng)層細(xì)胞的腫瘤能產(chǎn)生β-hCG。長久以來，hCG作為滋養(yǎng)層細(xì)胞腫瘤、胚胎性腫瘤的標(biāo)志物而被廣泛應(yīng)用。含有合體滋養(yǎng)層細(xì)胞的精原細(xì)胞瘤、胚胎性癌及原發(fā)性絨毛膜癌等男性生殖細(xì)胞腫瘤均可出現(xiàn)hCG異常增高，且原發(fā)性絨毛膜癌升高最明顯。除滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤外，許多其他惡性內(nèi)分泌腫瘤也可表達(dá)異位的hCG，與惡性腫瘤生長的自我調(diào)控能力、腫瘤的形成發(fā)展和轉(zhuǎn)移特性以及腫瘤微環(huán)境和免疫耐受的形成有一定的關(guān)系[3]。β-hCG水平的異常同時(shí)，還伴有性激素水平紊亂，故應(yīng)考慮其他惡性腫瘤表達(dá)異位分泌的可能。

降鈣素是由甲狀腺濾泡旁細(xì)胞分泌的一種多肽激素，主要功能是抑制破骨細(xì)胞生成，增強(qiáng)成骨過程，使骨組織釋放的鈣鹽減少，促進(jìn)骨鹽沉積，增加尿磷，降低血鈣和血磷。此外，降鈣素還作用于腎臟，抑制腎小管對(duì)鈣、磷、氯、鈉的重吸收等。該患者降鈣素＞2 000ng/L，結(jié)合其有甲狀腺結(jié)節(jié)病史，且CEA水平異常，考慮甲狀腺髓樣癌的可能。甲狀腺髓樣癌是甲狀腺癌中少見的病理類型，起源于濾泡旁C細(xì)胞，C細(xì)胞屬神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，能分泌降鈣素、CEA其他多肽類激素，因此病理學(xué)將甲狀腺髓樣癌歸為神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤[4]。臨床上，多數(shù)甲狀腺髓樣癌患者以單側(cè)或雙側(cè)甲狀腺腫塊為主訴就診，當(dāng)腫瘤外侵到包膜外及周圍組織時(shí)可出現(xiàn)聲音嘶啞、氣道受壓、吞咽困難等癥狀；另外，部分患者以頑固性腹瀉為主要癥狀，主要由于C細(xì)胞分泌的神經(jīng)內(nèi)分泌激素引起。但該患者沒有上述體征，且相關(guān)的輔助檢查也不支持。后來PET-CT檢查示“考慮肝癌可能性大，伴多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤”，患者轉(zhuǎn)到上級(jí)醫(yī)院進(jìn)一步排查，結(jié)合肝穿刺結(jié)果、腫瘤細(xì)胞形態(tài)及免疫組化標(biāo)記結(jié)果，首先考慮神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤主要分布在消化道，約占75%[5]。近年來流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤并不罕見，總體發(fā)病率呈迅速增長[1，5]。在消化道惡性腫瘤中，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患病率位居第二[6]?；仡櫾摶颊叩牟±Y料，前期雖有相關(guān)指標(biāo)的異常，但經(jīng)各種排查和文獻(xiàn)查找，現(xiàn)基本明確這是一種類型極似甲狀腺髓樣癌的少見病例[7]。