藥物涂層球囊在冠心病介入治療中的應(yīng)用現(xiàn)狀

陳韻岱

100853 解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心心血管內(nèi)科

近年來，隨著藥物涂層技術(shù)和傳統(tǒng)球囊成形術(shù)的不斷結(jié)合，藥物涂層球囊(drug-coated balloon，DCB)應(yīng)運而生，現(xiàn)已成為介入心臟病學(xué)領(lǐng)域一個新的治療利器。DCB是將抗內(nèi)膜增生的藥物以基質(zhì)涂層或納米微孔技術(shù)等方式攜帶于球囊表面，當(dāng)球囊擴張時，其攜帶的藥物釋放到血管壁上，從而抑制內(nèi)膜增生，預(yù)防經(jīng)皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)術(shù)后的再狹窄。目前，DCB已成為治療支架內(nèi)再狹窄(in-stent restenosis，ISR)的首選方法之一，獲得歐洲心臟病學(xué)會/歐洲心胸外科協(xié)會(ESC/EACTS)證據(jù)等級ⅠA和《藥物涂層球囊臨床應(yīng)用中國專家共識》的推薦，同時越來越多的研究證實，DCB對于冠狀動脈小血管病變、分叉病變及不能耐受支架治療的患者也是較好的選擇。

1 DCB治療ISR

作為一種“介入無置入”理念下的新型治療手段，DCB治療ISR具有如下優(yōu)勢：通過所攜帶藥物抑制新生內(nèi)膜過度增生，避免了兩層甚至三層支架的重疊置入，可減少對冠狀動脈解剖的影響；可能縮短口服雙聯(lián)抗血小板藥物的應(yīng)用時間，減少其帶來的并發(fā)癥；可操作性強，更容易處理小血管、扭曲血管及鈣化血管病變；同時沒有聚合物載體的存在，可以避免對局部血管的刺激而發(fā)生炎癥反應(yīng)，較藥物洗脫支架(drug-eluting stent，DES)更具優(yōu)勢。早期研究如ISAR DESIRE Ⅲ和PEPCAD China證實，對于DES-ISR，與第一代DES(紫杉醇涂層)相比，DCB具有相似的臨床預(yù)后。2017年在美國TCT大會上公布的DARE研究[1]進一步證實了DCB治療ISR的臨床獲益。該研究共納入278例金屬裸支架(bare metal stent，BMS)和DES-ISR患者，1∶1隨機分為SeQuent?Please紫杉醇涂層球囊治療組與Xience?依維莫司洗脫支架治療組，主要終點為6個月時最小管腔直徑(minimal lumen diameter，MLD)。研究表明對于任何類型ISR，DCB在6個月時的MLD不劣于DES，DES的晚期管腔丟失(late lumen loss，LLL)抵消了其在術(shù)后帶來的即刻獲益，DCB和DES兩組在靶血管血運重建等臨床終點上也無差異。根據(jù)上述研究結(jié)果，2018年ESC/EACTS心肌血運重建指南建議，應(yīng)考慮使用藥物球囊治療再狹窄(裸支架和藥物支架)(ⅠA)[2]。

近期，由我國專家牽頭的RESTORE ISR China[3]是國內(nèi)首個DCB頭對頭對比、前瞻性、多中心隨機對照研究，該研究納入240例患者，1∶1隨機分為RESTORE DCB組和SeQuent?Please DCB組，9個月造影顯示，兩組支架節(jié)段內(nèi)LLL無統(tǒng)計學(xué)差異[(0.38±0.50)mm比(0.35±0.47)mm，95%CI：-0.10～0.17，P非劣效=0.02]；12個月臨床隨訪靶病變失敗兩組結(jié)果相似(13.3%比12.6%，P=0.87)，證實了RESTORE DCB在治療ISR的安全性和有效性上，不劣于SeQuent?Please DCB。最近，首個人類西羅莫司DCB單臂臨床試驗SABRE(Sirolimus Angioplasty Balloon for Coronary In-Stent Restenosis)顯示，對ISR患者使用基于西羅莫司的DCB取得了有希望的結(jié)果[4]。

2 DCB治療冠狀動脈小血管病變

DCB有望成為治療冠狀動脈小血管病變(small vessel disease，SVD，定義為直徑<2.75～3.0 mm)的新方案。SVD的PCI術(shù)后再狹窄和治療失敗的發(fā)生率較高，可能與支架置入小血管后適應(yīng)新內(nèi)膜生長的能力較差有關(guān)。DCB已被歐盟(CE Mark)批準用于小血管原發(fā)(denovo)病變，多項研究(大多是注冊研究)評估了DCB在小血管病變中的應(yīng)用，PEPCAD Ⅰ與BELLO研究分別從使用方式和器械上證實了DCB用于小血管denovo病變的安全有效性。BASKET-SMALL 2研究[5]在6年(2012—2017年)的時間里，總計納入758例SVD患者，隨機接受DCB或第二代DES(Taxus或Xience)治療。病變預(yù)處理后，滿足血管造影標準(無限流性夾層、殘余狹窄≤30%)的患者進入隨機化步驟。12個月后DCB與DES比較，兩組的主要不良心血管事件發(fā)生率無顯著差異(7.3%比7.5%，P=0.9180)，而且兩組之間主要終點的各個組成部分也無顯著差異(心臟病死亡率：3.1%比1.3%，P=0.1131；非致命性心肌梗死：1.6%比3.5%，P=0.1123；靶血管重建率：3.4%比4.5%，P=0.4375)。RESTORE SVD China[6]是國內(nèi)首個DCB與新一代DES對比的、前瞻性、多中心隨機對照研究，共納入SVD患者260例(參考血管直徑2.00～2.75 mm，其中230例為小血管隊列按照1∶1隨機分配至DCB組或DES組，30例極小血管隊列登記入組參考血管直徑為2.00 mm的極小血管DCB組)。9個月造影顯示，節(jié)段內(nèi)直徑狹窄百分比兩組無顯著差異(RESTORE DCB比RESOLUTE DES：29.6%±2.0%比24.1%±2.0%，95%CI：0.2～10.9，P非劣效<0.001)，但極小血管DCB組節(jié)段內(nèi)直徑狹窄百分比為38.4%±21.5%。1年臨床隨訪顯示，小血管隊列靶病變失敗率無顯著差異(DCB 4.4%比DES 2.6%，P=0.72)，極小血管隊列2例受試者發(fā)生靶病變失敗，發(fā)生率為6.3%。以上證實了RESTORE DCB在SVD治療中的安全有效性。

3 DCB治療分叉病變

分叉病變的治療是PCI的一個嚴峻挑戰(zhàn)，主要是分支血管(side branch，SB)治療結(jié)果不佳。DEBIUT試驗將117例患者隨機分入3組：BMS+Dior?DCB、BMS+裸球囊、PES+裸球囊。盡管在6個月時，BMS+DCB策略在LLL方面取得了可接受的結(jié)果，但相比使用臨時T型BMS支架置入術(shù)，其血管造影和臨床結(jié)果并無優(yōu)勢。這可能是由于單純球囊擴張治療SB在BMS組和DES組都取得了出乎意料的好結(jié)果，或是因為試驗使用了第一代Dior?DCB。截至目前，主支血管置入支架后，對SB進行補救的DCB治療似乎很有希望，不過DCB治療冠狀動脈分叉病變的證據(jù)多來自小樣本隨機對照研究、單臂研究或注冊研究，觀察時間較短，證據(jù)強度有限，還需要更可靠的隨機試驗數(shù)據(jù)來加以證實。值得一提的是，創(chuàng)新型DCB陸續(xù)問世，在分叉病變治療上開展的不同術(shù)式的探索亦會證明其相較普通球囊更具優(yōu)勢。BEYOND研究是輕舟?Bingo藥物球囊的注冊研究，這項前瞻性、多中心、隨機對照的優(yōu)效設(shè)計研究旨在對比DCB與普通球囊(BA)治療分叉病變分支的安全性和有效性。研究共納入222例分叉病變患者，1∶1隨機分入DCB組和BA組，先在主支置入DES，隨后完成雙球囊對吻擴張，最后在分支病變處使用DCB擴張。就主要終點“9個月時靶病變血管直徑狹窄程度”而言，DCB組顯著低于BA組(22.3%比34.6%，P<0.0001)，DCB組9個月時LLL也顯著低于BA組[(-0.06±0.32)mm比(0.18±0.34)mm，P<0.0001]。

4 DCB在急性心肌梗死中的應(yīng)用

對急性心肌梗死患者使用DES可減少再狹窄，但仍存在支架梁內(nèi)皮化不良和晚期支架正性重構(gòu)的風(fēng)險，從而增加支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險。在這種情況下，對于不適合或不愿意置入支架的急性心肌梗死患者，DCB可能是一種有吸引力的治療選擇。2019年在EuroPCR大會上，來自荷蘭阿姆斯特丹的Nicola S. Vos教授公布的一項在急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者中對比DCB和DES的最新REVELATION研究結(jié)果讓人眼前一亮[7]，其充分肯定了STEMI患者中DCB的治療效果。該研究是一項單中心隨機對照研究，旨在比較STEMI患者中紫杉醇涂層球囊(Pantera Lux)與目前臨床應(yīng)用的DES(Orsiro，Biotronik或Xience，Abbott)的治療效果。共納入120例受試者，平均年齡57歲，隨機分為DCB組和DES組。納入標準為罪犯血管無嚴重鈣化病變，且預(yù)擴張后殘余狹窄小于50%；其中70%以上的患者為單血管病變，所有患者均在預(yù)擴張后再進行隨機分組；觀察終點為隨訪9個月的血流儲備分數(shù)(fractional flow reserve，F(xiàn)FR)。DCB組有18%的患者最終仍舊置入了支架，最常見的原因是出現(xiàn)了C型或C型以上的冠狀動脈夾層。研究結(jié)果顯示，DCB組的平均FFR為0.92，DES為0.91，達到了非劣效性終點(P=0.27)；此外，LLL、參考血管直徑、MLD等方面兩組間無顯著差異。當(dāng)然，DCB策略并不適用于所有患者，對于存在嚴重鈣化、巨大斑塊負荷的罪犯病變，DCB治療效果不佳。

5 DCB治療冠狀動脈大血管de novo病變

DCB治療冠狀動脈大血管denovo病變的研究也越來越多，初步結(jié)果令人滿意。在研究中均有對于DCB使用前預(yù)擴張球囊的直徑和長度的選擇、擴張壓力和持續(xù)時間進行的規(guī)定，對于預(yù)擴張更多地考慮使用非順應(yīng)性球囊、切割球囊、棘突球囊等，以達到盡量減少殘余狹窄程度且盡力控制血管內(nèi)膜撕裂的發(fā)生，預(yù)擴張后如遇嚴重撕裂夾層可隨時轉(zhuǎn)為置入支架，C型夾層也可不置入支架。我國倪忠涵等研究(76例80處病變)的12個月隨訪顯示主要不良心血管事件發(fā)生率為3.9%；Lu等研究(92例94處病變)8個月的造影結(jié)果LLL為(-0.02±0.49)mm，靶病變重建率為4.3%；于雪等回顧性分析了DCB治療直徑≥2.8 mm冠狀動脈denovo病變(200例患者，222處病變)的結(jié)果顯示，平均10個月造影隨訪(45處病變)MLD不僅沒有丟失，反而略有擴大，LLL為(-0.17±0.62)mm[8]。

6 未來前景

DCB技術(shù)仍在不斷發(fā)展，它們在冠狀動脈疾病治療中起著越來越重要的作用。并且，目前數(shù)據(jù)支持對ISR和SVD僅使用DCB，其功效和安全性均較理想。此外，最近的實際研究中在不同的涂層技術(shù)和藥物選擇上，佐他莫司和西羅莫司DCB的使用已進行了臨床前研究，但這一配方是否有好的臨床效果還有待證實。Lemos等最近描述了一種新型磷脂包裹的西羅莫司納米載體的結(jié)構(gòu)和臨床前驗證概況，它以兩種方式被用作涂層：冠狀支架加球囊系統(tǒng)和獨立球囊導(dǎo)管。兩種方式中，這些納米顆粒都為球囊提供了穩(wěn)定、平滑和均勻的涂層。劑量發(fā)現(xiàn)研究以最合適的方式鑒定最優(yōu)的納米顆粒結(jié)構(gòu)，其所載藥物能極其有效地轉(zhuǎn)移到血管壁的所有層面，可在施用后數(shù)天維持局部組織內(nèi)高藥物濃度，而全身藥物水平極低。此外，最近發(fā)表的臨床前研究表明，在豬模型中通過多孔血管成形術(shù)球囊(VirtueTM；Caliber Therapeutics，New Hope，PA，USA)攜帶的西羅莫司納米顆粒，實現(xiàn)了動脈內(nèi)長期維持治療性藥物濃度，而未導(dǎo)致全身性的藥物殘留暴露。

總之，如果以良好的技術(shù)小心使用，DCB可能適用于一些不能使用DES置入治療的特殊病變，例如ISR、SVD或分叉病變等。后續(xù)仍需要大樣本并嚴格執(zhí)行的隨機臨床試驗，以適當(dāng)?shù)呐R床終點，來進一步闡明DCB在冠心病介入治療中的真實獲益。

利益沖突：無