我國(guó)急性ST 段抬高型心肌梗死藥物溶栓后行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的策略探討

趙佳 霍勇 李春潔

ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction， STEMI）是心血管疾病最為兇險(xiǎn)的類(lèi)型之一?！吨袊?guó)心血管病報(bào)告2018》概要指出，STEMI的發(fā)病率及死亡率逐年上升，并呈年輕化趨勢(shì)［1］?，F(xiàn)階段STEMI再灌注治療主要有兩種方法，分別是藥物溶栓治療和直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention， PCI）。

由于STEMI起病急、進(jìn)展快、救治時(shí)間窗短，盡快開(kāi)通閉塞血管達(dá)到有效的心肌再灌注是STEMI救治的核心［2］。直接PCI是一種充分完全的再灌注治療，但受限于醫(yī)療條件、地理位置及技術(shù)水平等因素，難以在我國(guó)基層醫(yī)院廣泛實(shí)施。為提高我國(guó)STEMI患者救治率，縮短再灌注時(shí)間，改善患者預(yù)后，藥物溶栓聯(lián)合PCI的策略在臨床研究中被積極探索。本文就STEMI溶栓后行PCI的可行性及安全性研究進(jìn)行綜述。

1 藥物溶栓后即刻行PCI

20世紀(jì)90年代臨床上就開(kāi)始探索將藥物溶栓與PCI相結(jié)合。早期藥物溶栓后即刻行PCI即易化PCI，在STEMI患者先使用溶栓藥物或血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗藥治療后即刻實(shí)施PCI，其目的是盡快開(kāi)通閉塞血管恢復(fù)血流。心肌梗死溶栓治療試驗(yàn)（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）Ⅱa研究［3］入選發(fā)病時(shí)間4 h內(nèi)的STEMI患者，在阿替普酶溶栓后隨機(jī)分成即刻經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)血管成形術(shù)（percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA）組、延遲PTCA組、保守治療組，結(jié)果表明三組患者主要終點(diǎn)事件發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但臨床獲益低于預(yù)期。究其原因發(fā)現(xiàn)，早期溶栓藥物劑量大、半衰期長(zhǎng)，增加出血風(fēng)險(xiǎn)。隨著溶栓藥物及方法的改進(jìn)，將溶栓藥物劑量減半以降低出血風(fēng)險(xiǎn)。ASSENT-4研究［4］是一項(xiàng)針對(duì)發(fā)病6 h內(nèi)、需延誤3～4 h進(jìn)行直接PCI的患者，按1∶1比例隨機(jī)分配患者接受全量替奈普酶聯(lián)合PCI（易化PCI組），或接受普通肝素并行直接PCI（直接PCI組）。在隨機(jī)化后60～180 min開(kāi)始行PCI術(shù)，對(duì)已納入1629例患者分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，易化PCI組在院內(nèi)主要終點(diǎn)事件（包括死亡、再發(fā)心肌梗死、靶血管再次血運(yùn)重建）發(fā)生率明顯高于直接PCI組，以致試驗(yàn)提前終止。FINESSE研究［5］將STEMI患者隨機(jī)分為阿昔單抗聯(lián)合半劑量阿替普酶易化PCI組、阿昔單抗易化PCI組和直接PCI組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)與直接PCI組比較，阿昔單抗聯(lián)合半劑量阿替普酶易化PCI組在主要終點(diǎn)事件發(fā)生率上并未帶來(lái)顯著改善，而且增加了出血風(fēng)險(xiǎn)。上述研究均表明易化PCI與直接PCI相比并未降低死亡率，且具有更高的主要聯(lián)合終點(diǎn)事件（包括死亡、充血性心力衰竭、心原性休克、再發(fā)心肌梗死和靶血管再次血運(yùn)重建）發(fā)生率。ASSENT-4研究療效未到達(dá)預(yù)期的原因考慮為再灌注治療期間未進(jìn)行最優(yōu)化的抗栓治療。FINESSE研究效果不佳的可能原因?yàn)槭状吾t(yī)療接觸至藥物溶栓間隔時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，降低溶栓治療的優(yōu)勢(shì)。

2 藥物溶栓失敗后補(bǔ)救PCI

藥物溶栓不成功繼續(xù)追加溶栓藥物并未獲益，而補(bǔ)救PCI能夠迅速開(kāi)通梗死相關(guān)血管，減少心肌壞死，保護(hù)心臟功能。有研究證實(shí)， 對(duì)合并休克、心力衰竭或惡性心律失常等高?；颊咝醒a(bǔ)救PCI可降低STEMI患者死亡率及再發(fā)心肌梗死發(fā)生率，改善患者的預(yù)后，獲益更為顯著［6］。MERLIN研究［7］及REACT研究［8］均證實(shí)，藥物溶栓后行補(bǔ)救PCI優(yōu)于單純保守藥物治療，在合并心原性休克、惡性心律失常、心力衰竭等高?；颊咧信R床獲益明顯。MERLIN研究及REACT研究中癥狀發(fā)作至補(bǔ)救PCI的時(shí)間分別為414 min和327 min（均＜12 h）。目前尚無(wú)直接證據(jù)支持更晚期（＞12 h）的補(bǔ)救PCI。STREAM研究［9］納入1892例癥狀發(fā)作3 h內(nèi)且無(wú)法在1 h接受直接PCI的STEMI患者，隨機(jī)分為藥物聯(lián)合介入組和直接PCI組，藥物聯(lián)合介入組給予替奈普酶（從就診到給藥的中位時(shí)間為38 min，距離癥狀發(fā)作的時(shí)間為100 min），其中36%患者在給藥后因血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定立即實(shí)施PCI（距離隨機(jī)分組的平均時(shí)間為2.2 h），64%患者在溶栓后6～24 h內(nèi)行血運(yùn)重建（距離隨機(jī)分組的平均時(shí)間為17 h）。直接PCI組未給予溶栓藥物，在距離癥狀發(fā)作178 min后行直接PCI。主要臨床終點(diǎn)包括死亡、休克、充血性心力衰竭或30 d內(nèi)再發(fā)心肌梗死。該研究旨在比較藥物溶栓后6～24 h內(nèi)血運(yùn)重建與直接PCI的轉(zhuǎn)歸。臨床研究表明，藥物溶栓后早期行補(bǔ)救PCI并未增加患者死亡率。

因此應(yīng)及早判斷藥物溶栓治療效果，對(duì)于失敗的患者盡早行補(bǔ)救PCI?！?017年歐洲心臟病學(xué)會(huì)STEMI管理指南》［10］建議對(duì)溶栓失?。ㄈ芩ê?0 min ST段下降＜50%或仍有胸痛）、心電不穩(wěn)定或缺血癥狀加重患者立即行補(bǔ)救PCI（Ⅰ，A）。

3 藥物溶栓成功后早期PCI

藥物溶栓成功后PCI最佳治療時(shí)機(jī)的選擇幾經(jīng)變遷?？紤]出血風(fēng)險(xiǎn)，溶栓成功后僅對(duì)存在自發(fā)或誘發(fā)性缺血的患者行PCI。WEST研究［11］表明，直接PCI組與溶栓后早期PCI組對(duì)比后發(fā)現(xiàn)，兩組患者30 d內(nèi)主要終點(diǎn)事件（包括死亡、再發(fā)心肌梗死、再發(fā)缺血、心力衰竭、休克以及室性心律失常）的發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。CARESS-in-AMI臨床研究［12］入選600例高危STEMI患者，隨機(jī)分為常規(guī)轉(zhuǎn)運(yùn)PCI組和缺血驅(qū)使PCI組，常規(guī)轉(zhuǎn)運(yùn)PCI組溶栓至PCI的平均時(shí)間2.3 h。結(jié)果顯示，常規(guī)轉(zhuǎn)運(yùn)PCI組30 d主要終點(diǎn)事件（包括死亡、再發(fā)心肌梗死和再發(fā)缺血）發(fā)生率明顯低于缺血驅(qū)使PCI組（4.4%比10.7%，P=0.004）。TRANSFER-AMI試驗(yàn)［13］入選1059例高危STEMI患者，隨機(jī)分入溶栓后標(biāo)準(zhǔn)治療組（溶栓失敗后行補(bǔ)救PCI，溶栓成功的患者24 h后行擇期PCI）和常規(guī)轉(zhuǎn)運(yùn)PCI組（溶栓后6 h內(nèi)轉(zhuǎn)院行PCI），常規(guī)轉(zhuǎn)運(yùn)PCI組溶栓治療至PCI的平均時(shí)間3.9 h。結(jié)果顯示，溶栓后常規(guī)早期轉(zhuǎn)運(yùn)PCI使30 d主要終點(diǎn)事件（包括死亡、再發(fā)心肌梗死、再發(fā)缺血、新發(fā)或惡化的充血性心力衰竭或心原性休克）發(fā)生率顯著降低（RR 0.64，95%CI 0.47～0.87，P=0.004），而且并未增加出血風(fēng)險(xiǎn)。

何奔等［2］比較溶栓后早期PCI與直接PCI兩種方式的STEMI患者救治策略。結(jié)果表明，對(duì)發(fā)病6 h內(nèi)PCI延誤1 h以上患者，使用半劑量阿替普酶，溶栓成功后在3～24 h內(nèi)實(shí)施早期PCI，與直接PCI相比，具有相似的療效和安全性。張維等［14］將發(fā)病6 h，延遲PCI在1～3 h的STEMI患者給予注射用重組人尿激酶原（普佑克）溶栓治療后行早期PCI。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，普佑克聯(lián)合PCI與直接PCI比較，患者心肌灌注水平更高，且并未增加出血風(fēng)險(xiǎn)。

《2017年歐洲心臟病學(xué)會(huì)STEMI管理指南》［10］首次指出，對(duì)于發(fā)病早期且首次醫(yī)療接觸至PCI時(shí)間在120 min以上的患者，STEMI再灌注治療可以選擇院前溶栓后快速轉(zhuǎn)運(yùn)PCI策略。（1）優(yōu)選院前溶栓（Ⅰ，A）；（2）STEMI患者溶栓后均轉(zhuǎn)運(yùn)到具備PCI資質(zhì)的醫(yī)院（Ⅰ，A）；（3）最初溶栓成功后發(fā)現(xiàn)存在缺血癥狀或罪犯血管再閉塞，應(yīng)立即行PCI（Ⅰ，B）；（4）溶栓成功后STEMI患者在2～24 h 時(shí)間窗內(nèi)接受PCI（Ⅰ，A）。

《ST段抬高型急性心肌梗死院前溶栓治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》［15］也提出了明確的建議，對(duì)于不能在首次醫(yī)療接觸后120 min內(nèi)行直接PCI開(kāi)通梗死相關(guān)血管的STEMI患者，就應(yīng)在30 min內(nèi)進(jìn)行溶栓治療。研究表明，早期溶栓結(jié)合PCI既可掌握早期再灌注時(shí)間，又可鞏固、完善溶栓后的再通效果，有利于縮短心肌總?cè)毖獣r(shí)間，同時(shí)擴(kuò)大PCI的時(shí)間窗，能為患者爭(zhēng)取最佳的治療機(jī)會(huì)和效果，是目前我國(guó)大多數(shù)基層醫(yī)院首選的治療策略和模式［16-17］。

4 結(jié)論

我國(guó)幅員遼闊，人口眾多，地域間經(jīng)濟(jì)、社會(huì)、醫(yī)療資源可及性差異顯著，多數(shù)農(nóng)村及偏遠(yuǎn)地區(qū)的STEMI患者無(wú)法在指南規(guī)定的時(shí)間窗內(nèi)完成轉(zhuǎn)運(yùn)，并進(jìn)行直接PCI?！吨袊?guó)心血管病報(bào)告2017》［18］指出，急性心肌梗死農(nóng)村地區(qū)死亡率明顯高于城市，而STEMI患者中接受直接PCI再灌注比例不到30%。

面對(duì)當(dāng)前醫(yī)療現(xiàn)狀，因地制宜、因時(shí)制導(dǎo)地探索更為有效，更加安全的STEMI患者再灌注策略具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。溶栓后早期PCI既能盡早實(shí)現(xiàn)再灌注恢復(fù)血流，又可以為轉(zhuǎn)運(yùn)PCI爭(zhēng)取更多的再灌注時(shí)間，得到了國(guó)內(nèi)外指南的廣泛認(rèn)可，是一種可行且適合我國(guó)國(guó)情的STEMI患者救治策略。

溶栓與PCI兩種再灌注方式的結(jié)合一直是學(xué)術(shù)界研究與探索的焦點(diǎn)。早期易化PCI因溶栓藥物選擇性差、使用劑量大、半衰期長(zhǎng)、抗血小板治療不規(guī)范等問(wèn)題導(dǎo)致溶栓后出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，同時(shí)激活血小板聚集，造成血管再次閉塞。最終易化PCI的失敗讓藥物溶栓與直接PCI被人為割裂開(kāi)來(lái)。

隨著新型溶栓藥物（如第三代溶栓藥物普佑克）廣泛應(yīng)用于臨床，為溶栓聯(lián)合PCI提供了更多可行的研究方案。目前我國(guó)部分大型心血管病救治中心積極探索新型溶栓藥與PCI的最佳時(shí)間窗，針對(duì)確診的STEMI患者，在接受直接PCI前，進(jìn)行常規(guī)抗血小板及抗凝藥物治療，并給予新一代小劑量溶栓藥物，以期實(shí)現(xiàn)減輕血栓負(fù)荷，進(jìn)一步縮短完全再灌注時(shí)間，最大限度地減少不良事件發(fā)生率，確保臨床療效及安全性，從而達(dá)到提高STEMI患者救治率，改善患者預(yù)后的目標(biāo)。