原發(fā)性皮膚鱗狀細(xì)胞癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的評估與治療

王曉晴 劉珍如 劉夢茜 周 園 王大光

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科，南京，210029

原發(fā)性皮膚鱗狀細(xì)胞癌(cutaneous squamous cell carcinoma，cSCC)是一種起源于表皮或附屬器角質(zhì)形成細(xì)胞的皮膚惡性腫瘤，在皮膚非黑素性惡性腫瘤中發(fā)病率僅次于基底細(xì)胞癌。原發(fā)性cSCC的總體轉(zhuǎn)移率為2%～5%，當(dāng)皮膚鱗狀細(xì)胞癌發(fā)生轉(zhuǎn)移時，通常先擴(kuò)散到局部淋巴結(jié)群[1]，進(jìn)一步擴(kuò)散到全身其他系統(tǒng)，嚴(yán)重的可導(dǎo)致死亡。因此，評估原發(fā)性皮膚鱗癌患者早期是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移非常重要，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移并及早進(jìn)行處理對患者預(yù)后意義重大[2]。本文就原發(fā)性cSCC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的評估及治療作一綜述。

1 原發(fā)性皮膚鱗狀細(xì)胞癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的評估

1.1 體格檢查 皮膚鱗狀細(xì)胞癌大多發(fā)生在頭面部，大約5%的患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[3]，其中腮腺轉(zhuǎn)移60%～82%，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移18%～41%[4]。對所有可疑鱗狀細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移的患者均應(yīng)進(jìn)行淋巴結(jié)觸診，根據(jù)腫瘤原發(fā)部位需對相應(yīng)區(qū)域淋巴結(jié)重點(diǎn)觸診。頭頸部的鱗狀細(xì)胞癌根據(jù)部位需要重點(diǎn)檢測區(qū)域如下[5]：①鼻部及面頰部病灶-頜下淋巴結(jié)；②唇及口腔前部病灶-頦下淋巴結(jié)；③耳廓病灶-耳后淋巴結(jié)；④頭皮后部病灶-枕淋巴結(jié)；⑤頭皮前部、前額、顳部病灶-腮腺淋巴結(jié)；⑥外陰部的SCC應(yīng)仔細(xì)觸診腹股溝區(qū)淋巴結(jié)。根據(jù)淋巴引流方向，癌細(xì)胞一般先轉(zhuǎn)移至區(qū)域淋巴結(jié)，然后隨淋巴道最終播散至胸導(dǎo)管或右淋巴導(dǎo)管，從而導(dǎo)致鎖骨上區(qū)淋巴結(jié)異常。因此，所有部位的腫瘤都應(yīng)觸摸鎖骨上區(qū)淋巴結(jié)。對觸診有腫大的淋巴結(jié)，需注意淋巴結(jié)的大小，硬度，與周圍組織的關(guān)系等，并進(jìn)一步行B超對淋巴結(jié)進(jìn)行評估。對證實(shí)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，需行放射影像學(xué)檢查，以獲得受累淋巴結(jié)大小、數(shù)目及部位的信息，這有助于對疾病進(jìn)行分期[6]。對于未觸及淋巴結(jié)的患者，并不能說明腫瘤無轉(zhuǎn)移。

1.2 放射影像學(xué)檢查

1.2.1 B超 皮膚鱗狀細(xì)胞癌累及淋巴結(jié)時，患者死亡風(fēng)險會明顯增加，因此強(qiáng)烈建議對淋巴結(jié)行超聲檢查，尤其是具有高危因素的腫瘤。超聲對淺表的異常淋巴結(jié)判斷較為準(zhǔn)確，良性淋巴結(jié)在長軸上常呈卵圓形或扁平形，并可見門樣回聲，相比之下，惡性淋巴結(jié)往往更大，直徑常>1 cm，形狀更圓，且會顯示出壞死、鈣化、結(jié)節(jié)和周圍血管，并可伴門樣回聲和規(guī)則結(jié)構(gòu)的丟失[7]。超聲檢查操作簡單，無創(chuàng)無輻射，并可以檢測到淋巴結(jié)增大前結(jié)構(gòu)發(fā)生的細(xì)微變化。但其存在一定的局限性：第一，超聲評估深度有限，無法可靠地評估深部結(jié)節(jié)(由于絕大多數(shù)cSCC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是淺表的，因此B超檢查所受影響較其他腫瘤來說相對較小)；第二，超聲易受主觀因素的影響，操作者水平的高低會直接影響檢查結(jié)果。

B超不僅能初步評估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而且可輔助穿刺進(jìn)行淋巴結(jié)活檢。超聲引導(dǎo)下的細(xì)針穿刺(USgFNA)將非侵入成像檢查與組織病理學(xué)檢查相結(jié)合，同其他方式相比，它對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷更準(zhǔn)確。de Bondt等[8]對B超、USgFNA、CT、MRI對頭頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的檢測能力進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示，USgFNA總體靈敏度可達(dá)80%，特異度為98%。因此，USgFNA對淋巴結(jié)不易直接切取或直接切取損傷過大的患者來說，是一種很好的選擇。

1.2.2 計算機(jī)斷層掃描(CT) CT在檢查腫瘤的骨浸潤、軟骨浸潤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移上具有一定優(yōu)勢[9]，可用于淋巴結(jié)分期評估，大多數(shù)醫(yī)生在評估晚期皮膚腫瘤時選擇這一方式。一些影像學(xué)醫(yī)生認(rèn)為CT掃描顯示淋巴結(jié)比MRI更好，因?yàn)榭梢愿逦乜吹焦?jié)內(nèi)的局灶性沉積[10]。CT掃描時小于1 cm的淋巴結(jié)如果顯示壞死或異常增強(qiáng)，則可以確定為轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)[9]。CT掃描可多平面，因此空間分辨率高。此外，其成本相對較低且檢查不受患者體內(nèi)植入材料限制，因此應(yīng)用比MRI更為廣泛。CT主要的缺陷是患者暴露于輻射下，故應(yīng)盡量使用低輻射劑量。另外CT在檢測神經(jīng)組織浸潤、軟組織侵犯、確定組織平面和在無明顯骨破壞的情況下發(fā)現(xiàn)骨髓浸潤等方面明顯不如磁共振，因此一定要根據(jù)目的合理使用。

1.2.3 磁共振成像(MRI) 磁共振成像對于軟組織和神經(jīng)有很高的分辨力[9]，更適于評估腫瘤是否入侵軟組織和大神經(jīng)。MRI無輻射、無需碘造影劑，當(dāng)檢測孕婦、兒童、腎功能差、碘過敏患者或輻射敏感部位的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時，MRI優(yōu)于CT，但MRI成像時間長，圖像易受多種偽影影響，因此使用受限。

1.2.4 18F-氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描(18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography，F(xiàn)DG-PET) 正電子發(fā)射斷層掃描(positron emission tomography，PET)檢測各種器官中轉(zhuǎn)移性腫瘤的敏感性較高，根據(jù)最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(SUVmax)和淋巴結(jié)最大長軸直徑，可預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[11]。氟脫氧葡萄糖(FDG)不是腫瘤特異性示蹤劑，與腫瘤病理學(xué)無關(guān)的感染和各種炎癥過程均可提高FDG的攝取，從而導(dǎo)致假陽性[9，12]。PET和CT組合在檢測淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處腫瘤轉(zhuǎn)移方面比單獨(dú)檢測更敏感，能夠同時提供解剖定位和功能代謝信息，并可以檢測到CT上未顯示的小體積淋巴結(jié)[10]。術(shù)后瘢痕組織可導(dǎo)致正常解剖結(jié)構(gòu)變形，因此影像學(xué)上局部復(fù)發(fā)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移不易區(qū)分，這種情況下PET-CT比CT更加清晰。另外PET-CT 在檢測內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、頭頸部隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、評估腫瘤的放療效果、以及檢測腫瘤復(fù)發(fā)方面效果明顯[12，13]。但PET-CT價格高昂，準(zhǔn)備時間較長，不良反應(yīng)與CT相仿，孕婦、兒童、腎功能不良及造影劑過敏患者慎用。

1.3 淋巴結(jié)活檢 在臨床懷疑或者影像學(xué)檢查陽性的情況下，應(yīng)通過淋巴結(jié)活檢進(jìn)行病理學(xué)證實(shí)。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)[14]，T2b/T3的 cSCC 85%的病例死亡與局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，早期檢測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移并治療可顯著改善生存率。當(dāng)只有一個淋巴結(jié)受累且無結(jié)外擴(kuò)散時，治療及時五年存活率接近70%～75%[15]。若不予及時處理，5年生存率及10年生存率則分別降至26%～34%及16%[16]。獲得淋巴組織的方法一般有兩種：淋巴結(jié)穿刺術(shù)及切除術(shù)。穿刺活檢主要有兩個指征[17]：①皮層厚度>3 mm;②影像學(xué)檢查示淋巴結(jié)形態(tài)學(xué)異常，如皮質(zhì)偏心、淋巴結(jié)形狀改變、脂肪門喪失、節(jié)外擴(kuò)展征兆等。有研究認(rèn)為芯針活組織檢查(CNB)較細(xì)針抽吸活檢(FNA)的敏感性和特異性更好[17]。FNA獲得組織樣本少，破壞性小，但需要有經(jīng)驗(yàn)的細(xì)胞病理學(xué)家及熟悉活檢技術(shù)的放射學(xué)家，樣本不足率也比CNB高，有時結(jié)果欠準(zhǔn)確。淺表淋巴結(jié)較大的可疑患者可直接行淋巴結(jié)切除活檢，穿刺活檢涂片不能確診的患者亦可行切除活檢。切除活檢創(chuàng)傷大，但結(jié)果準(zhǔn)確，有時還能起到治療的作用。

上述檢查方法更適于檢測淋巴結(jié)的宏觀轉(zhuǎn)移。當(dāng)淋巴結(jié)尺寸不大，觸診或影像學(xué)檢測不到，未見明顯異常但懷疑轉(zhuǎn)移時，常選擇前哨淋巴結(jié)活檢(SLNB)[18]。約80%的轉(zhuǎn)移瘤首先轉(zhuǎn)移到單個區(qū)域淋巴結(jié)，SLNB可早期發(fā)現(xiàn)微轉(zhuǎn)移，降低疾病相關(guān)的發(fā)病率和死亡率，并避免更多侵襲性操作。前哨淋巴結(jié)活檢靈敏性和陰性預(yù)測值很高，在檢測隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面比CT和MRI更加敏感[19]。在SLNB中，常在腫瘤原發(fā)部位注入放射示蹤劑，利用淋巴閃爍成像檢測物質(zhì)攝取，從而定位發(fā)生轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)。但注入的同位素擴(kuò)散迅速，可在短時間內(nèi)被多個淋巴結(jié)吸收，造成一定干擾。由于腫瘤靠近引流節(jié)點(diǎn)，注入的示蹤劑可能會掩蓋前哨淋巴結(jié)，導(dǎo)致診斷有誤。前哨淋巴結(jié)活檢可能有助于指導(dǎo)腫瘤分期，并指導(dǎo)治療，但亦有關(guān)于前哨淋巴結(jié)活檢陽性患者行完全淋巴結(jié)清掃不會提高生存率的報道[20]。前哨淋巴結(jié)活檢雖已被用于皮膚鱗狀細(xì)胞癌的患者，但其預(yù)后或治療價值尚需深入研究。

1.4 免疫組織化學(xué)技術(shù)及其他 程序性細(xì)胞死亡配體1(PD-L1)在多種惡性腫瘤中表達(dá)，皮膚鱗癌亦然。通過免疫組化評估組織病理分化程度，聯(lián)合神經(jīng)與血管浸潤程度，從而確定cSCC的危險水平。 Kamiya等[21]發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞中PD-L1的高表達(dá)強(qiáng)度而非陽性比例與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移直接相關(guān)，PD-L1染色強(qiáng)度可能成為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的潛在生物標(biāo)志物。但該研究樣本量較小，結(jié)論的可信性有待確證。此外，Ras同源基因家族A(RhoA)表達(dá)上調(diào)、microRNA-340低表達(dá)與SCC的增殖、轉(zhuǎn)移和侵襲有關(guān)[22]，或可將microRNA-340表達(dá)低下、RhoA表達(dá)上調(diào)用于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的評估。這一發(fā)現(xiàn)提示恢復(fù)microRNA-340的表達(dá)可能是治療cSCC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的潛在方法。

2 治療

根據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會(american joint committee on cancer，AJCC)腫瘤分期，任何伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的皮膚鱗狀細(xì)胞癌臨床分級均在III級以上。對這些患者，淋巴結(jié)切除加輔助放療通常作為首選治療方法。腫瘤原發(fā)部位通常有兩種手術(shù)切除方法，即標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)切除術(shù)和Mohs顯微手術(shù)。

2.1 手術(shù)治療 對于被腫瘤侵犯的淋巴結(jié)，應(yīng)根據(jù)淋巴結(jié)分期采用相應(yīng)的治療方法。一項(xiàng)有關(guān)原發(fā)灶不明的頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的研究表明[23]，對于無包膜外侵犯的N1期患者，可采用單模式治療(規(guī)范的區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù)或者放療)；無任何包膜外侵犯證據(jù)的N2a早期腫瘤也可采取類似的處理方式，但相關(guān)數(shù)據(jù)較為有限。伴包膜外侵犯的N1期及N2、N3期患者，需聯(lián)合治療(淋巴結(jié)清掃聯(lián)合術(shù)后放療)；對治療后影像學(xué)上仍未獲臨床或代謝完全反應(yīng)的患者，還需行放化療。

2.2 放射治療 放射治療包括表面X射線、正壓X射線、電子束、Co-60光子、調(diào)強(qiáng)放射治療、高劑量率近距離放射治療和微型X射線源。盡管有關(guān)輔助放療的療效尚無具體結(jié)論，但輔助放療可用于淋巴結(jié)受累時對局部疾病的控制，此外放療也可以降低淋巴結(jié)清掃/切除后的復(fù)發(fā)率。對于一些不適于手術(shù)治療、年齡較大的患者，放療不失為一種合適的選擇，但免疫抑制、多腫瘤及疣狀cSCC患者應(yīng)慎用[24]。放療易損傷機(jī)體正常細(xì)胞引起一系列的不良反應(yīng)，因此放療方案的選擇、放療量的控制等均需慎重考慮[25]。劑量可參考頭頸部其他SCC[26]：控制黏膜亞臨床病變或潛在淋巴結(jié)引流區(qū)用50 Gy，最高風(fēng)險淋巴引流區(qū)及既往受累區(qū)用60 Gy，肉眼可見病變用70 Gy。

2.3 免疫治療 cSCC尤其是cSCC晚期與免疫抑制有關(guān)[27]，可運(yùn)用靶向免疫藥物治療。最新美國國立綜合癌癥網(wǎng)(NCCN)皮膚鱗狀細(xì)胞癌臨床實(shí)踐指南建議：伴有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)且無法行根治性放療的患者，首選Cemiplimab-rwlc。Cemiplimab是一種高親和力、高效的人源性單克隆抗體，能直接對抗程序性死亡(PD-1)[28]，總體應(yīng)答率為52%，疾病控制率為70%[29]。一項(xiàng)有關(guān)cemiplimab的研究發(fā)現(xiàn)[30]，晚期cSCC患者對cemiplimab能產(chǎn)生反應(yīng)，但部分會出現(xiàn)腹瀉、疲勞、惡心、便秘和皮疹等不良反應(yīng)。此外有報道稱腎移植患者行免疫治療后出現(xiàn)腎移植排斥反應(yīng)[30]，因此實(shí)體器官移植患者行免疫治療需要慎重考慮，并予密切關(guān)注。

2.4 其他治療 對于已經(jīng)發(fā)生淋巴結(jié)外轉(zhuǎn)移，甚至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移不宜手術(shù)的患者，可采取化學(xué)治療。常用的化療藥物包括：鉑衍生物(即順鉑或卡鉑)、5-氟尿嘧啶、博來霉素、甲氨蝶呤等?；瘜W(xué)治療有諸多不良反應(yīng)，需全面考慮患者情況謹(jǐn)慎進(jìn)行，出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)時應(yīng)更換藥物或者停藥。表皮生長因子受體抑制劑(如西妥昔單抗)目前已被批準(zhǔn)用于頭頸部轉(zhuǎn)移性鱗狀細(xì)胞癌，由此可推其對cSCC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的治療也會有一定作用。此外，基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)的過表達(dá)在腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移過程中起著重要的作用，MMP-2被認(rèn)為是最有效的腫瘤靶點(diǎn)。轉(zhuǎn)染反義MMPs基因進(jìn)行基因治療能夠抑制腫瘤細(xì)胞中MMPs的分泌達(dá)到治療效果，但嚴(yán)重的不良反應(yīng)使其未能應(yīng)用于臨床。需要研究一種只針對MMP-2而對其他MMPs無選擇性的基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，但目前尚未付諸實(shí)施[31]。

3 總結(jié)

大部分皮膚鱗狀細(xì)胞癌患者可通過淋巴結(jié)觸診來評估局部轉(zhuǎn)移，體格檢查正常但提示具有高危因素者，應(yīng)進(jìn)一步行影像學(xué)檢查。若觸及異常淋巴結(jié)或影像學(xué)檢查異常，應(yīng)行淋巴結(jié)切除或穿刺活檢以確認(rèn)有無轉(zhuǎn)移。病理證實(shí)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，應(yīng)進(jìn)一步做B超、CT或PET-CT等檢查以評估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的數(shù)目、大小、部位以及有無遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移。對于結(jié)內(nèi)轉(zhuǎn)移的患者，可采取淋巴結(jié)清掃術(shù)；若存在多個淋巴結(jié)受累或者囊外轉(zhuǎn)移，則應(yīng)加做輔助或術(shù)后放療。當(dāng)腫瘤突破淋巴結(jié)包膜甚至發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時，全身化療是控制腫瘤進(jìn)展的主要方式。其他的新型治療方法也可根據(jù)全身綜合情況適當(dāng)選擇。