皮膚光老化治療研究進(jìn)展

何 麗 林雪霏 陳 慧 朱 威

首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院皮膚性病科，北京，100053

皮膚是機(jī)體的第一道防線，發(fā)揮著抵御外界各種侵害、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)及保障機(jī)體生理功能的重要作用。皮膚老化的原因主要為內(nèi)源性老化和外源性老化，前者指自然老化，后者主要指由紫外線輻射引起的皮膚損害。皮膚暴露于紫外線輻射后可發(fā)生氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)及免疫反應(yīng)等，導(dǎo)致皮膚損害，如光老化，主要特征是不規(guī)則色素沉著、粗糙、松弛、皺紋加深、毛細(xì)血管擴(kuò)張等。各種抗光老化藥物的研究日益受到重視，各種皮膚光老化的治療方法層出不窮，本文對(duì)皮膚光老化各種治療方法的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 發(fā)生機(jī)制

紫外線輻射可引起皮膚細(xì)胞的氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、免疫反應(yīng)及凋亡等。皮膚光老化發(fā)生的核心環(huán)節(jié)是紫外線輻射引起的活性氧產(chǎn)生增加，細(xì)胞代謝改變產(chǎn)生過(guò)量活性氧，導(dǎo)致機(jī)體氧化和抗氧化系統(tǒng)失衡，引起皮膚組織發(fā)生光損傷，急性光損傷可表現(xiàn)為紅斑、腫脹、干燥、脫屑等；慢性光損傷即光老化，可表現(xiàn)為皮膚粗糙、增厚、萎縮、皺紋形成、色素沉著及癌變等。紫外線的光子能量可使細(xì)胞產(chǎn)生大量自由基，引起多種損傷事件發(fā)生，蛋白質(zhì)和脂質(zhì)受氧化攻擊生成羰基碳和丙二醛；染色體DNA受氧化攻擊可引起堿基脫落、嘧啶二聚體產(chǎn)生、核酸蛋白異常交聯(lián)等，線粒體DNA受損可使細(xì)胞產(chǎn)生大量活性氧。線性染色體的端粒也可受紫外線損傷，端粒縮短可破壞細(xì)胞功能，加速皮膚光老化的發(fā)生。此外，透明質(zhì)酸是成纖維細(xì)胞合成的一種細(xì)胞外基質(zhì)，具有皮膚保濕功能，活性氧可破壞透明質(zhì)酸的糖骨架結(jié)構(gòu)，從而加劇了皮膚的松弛和干燥。

紫外線輻射可激活多條信號(hào)通路引起細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)的破壞，基質(zhì)金屬蛋白酶由角質(zhì)細(xì)胞和成纖維細(xì)胞合成，可降解彈性蛋白、明膠和纖連蛋白等，紫外線激活細(xì)胞表面的表皮生長(zhǎng)因子受體，進(jìn)而激活MAKP信號(hào)通路，誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)增加，促進(jìn)膠原蛋白降解，同時(shí)還可抑制TGF-β/Smad信號(hào)通路，減少I型前膠原蛋白合成，促進(jìn)皺紋的形成；紫外線輻射可激活NF-κB信號(hào)通路，誘導(dǎo)IL-1、IL-6、TNF-α等炎癥因子的釋放，這些炎癥因子可引發(fā)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致皮膚組織紅腫，同時(shí)也可損傷線粒體，進(jìn)一步促進(jìn)活性氧的生成，形成正反饋。此外，紫外線輻射亦可激活Nrf-2信號(hào)通路促進(jìn)超氧化物歧化酶、過(guò)氧化氫酶、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶等抗氧化酶的合成，這些酶可對(duì)抗活性氧引起的氧化應(yīng)激損傷，降低對(duì)蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和DNA的破壞。

2 減少皮膚暴露，使用防曬產(chǎn)品

皮膚光老化最主要原因是紫外線輻射，且有時(shí)間依賴性和劑量依賴性。防止皮膚光老化最簡(jiǎn)單有效的方法是減少皮膚暴露于紫外線輻射和防曬產(chǎn)品的使用。外出時(shí)可通過(guò)各種防曬措施阻擋紫外線，如戴遮陽(yáng)帽、太陽(yáng)傘、太陽(yáng)鏡、遮陽(yáng)衣褲等。對(duì)防護(hù)服進(jìn)行紫外線防護(hù)系數(shù)的評(píng)級(jí)，可使用光電探測(cè)器來(lái)測(cè)量穿透織物樣品的紫外線輻射量，防護(hù)系數(shù)越高，織物越難穿透。增加衣物防護(hù)系數(shù)的因素包括：緊密編織的織物、較厚的織物(如牛仔布)、合成材料(如聚酯，尼龍)、深色織物、干燥的材料以及已用廣譜紫外線吸收劑洗滌的材料。防護(hù)系數(shù)為40或更高的衣服被認(rèn)為適合在全球任何地理位置使用，并且能夠抵抗任何可使防護(hù)系數(shù)降低的因素，例如拉伸和潮濕[1]。目前防曬產(chǎn)品共分為兩類：一類是吸收紫外光特定光子的化學(xué)試劑；另一類是散射、反射紫外光的物理阻滯劑。使用防曬產(chǎn)品抵抗紫外線輻射是現(xiàn)代人們常用的手段，防曬產(chǎn)品的劑量是決定防曬效果的關(guān)鍵因素，推薦用量為2 mg/cm2，應(yīng)在紫外線暴露前15～30 min涂抹，且每2～3 h重復(fù)涂抹才能確保防曬效果。

3 抗光老化制劑的研究

3.1 植物提取物 許多植物提取物已被開(kāi)發(fā)為抗老化產(chǎn)品，如人參皂苷、姜黃素、表兒茶素、積雪草苷、紫玉苷、木蘭酚、沒(méi)食子酸、羥基肉桂酸、甘草酸、芒果苷、米黃苷、迷迭香酸等[2-6]。Yun等[7]研究發(fā)現(xiàn)地榆苷分離物地榆皂苷制作的護(hù)膚霜可抑制光老化無(wú)毛小鼠IL-1β、MMP-2、MM-9的表達(dá)，抑制皺紋形成，降低皺紋深度和厚度，抑制膠原蛋白降解，發(fā)揮抗皮膚光老化作用。Lorz等[8]發(fā)現(xiàn)紫草提取物在UVB輻照或H2O2處理的皮膚細(xì)胞中表現(xiàn)出抗氧化、抗皺、保濕和抗黑素生成的活性。Kim等[9]研究發(fā)現(xiàn)玉米穗絲提取物中含有潛在的抗氧化劑成分，灌胃提取物的光老化無(wú)毛小鼠促炎性NF-κB靶基因IL-1、iNOS、環(huán)氧合酶-2和MMP-9的表達(dá)降低，且TGF-/Smad信號(hào)通路激活促進(jìn)膠原蛋白合成。同時(shí)，Nrf2相關(guān)的過(guò)氧化氫酶和超氧化物歧化酶表達(dá)水平升高，灌胃提取物的光老化無(wú)毛小鼠皮褶厚度、皺紋數(shù)量均得到明顯改善，可口服玉米穗絲提取物可通過(guò)抗氧化和抗炎作用防止皮膚光老化。Shin等[10]發(fā)現(xiàn)槲皮素可減弱蛋白激酶C和JAK2激酶的活性，抑制ERK、JNK、Akt和STAT3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而減弱紫外線激活的環(huán)氧合酶-2和MMP-1的表達(dá)，減輕皮膚光老化的損害。

3.2 維生素類 各種維生素如維A酸類、維生素E、維生素C等均可抑制活性氧的產(chǎn)生，促進(jìn)曬后修復(fù)。有研究表明維生素D3是一種有效的皮膚保護(hù)物質(zhì)，可有效防止光老化。Bi等[11]研究發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)體用作載體遞送維生素D3可改善其穩(wěn)定性并增強(qiáng)維生素D3的治療效果，維生素D3脂質(zhì)體可以修復(fù)光老化小鼠皮膚的表面形態(tài)，促進(jìn)新膠原纖維的合成，可見(jiàn)維生素D3脂質(zhì)體作為潛在的皮膚護(hù)理劑可以在光老化的組織學(xué)中顯著改善皮膚外觀和修復(fù)損傷。

3.3 其它制劑 據(jù)報(bào)道，許多保健產(chǎn)品或人工合成物也可發(fā)揮抗老化作用。皮膚受紫外線照射后，脈管系統(tǒng)發(fā)生變化可影響皮膚的血液循環(huán)，進(jìn)而加劇皮膚光老化。蜂王漿是由工蜂分泌，蜂王攝取蜂王漿可延長(zhǎng)壽命。 Kawano等[12]研究了紫外線輻射引起血管衰老的機(jī)制以及蜂王漿通過(guò)microRNA參與的抗衰老作用機(jī)制，紫外線輻射下，在受損的內(nèi)皮細(xì)胞中，控制細(xì)胞分化和發(fā)育的microRNA miR-129-5p被誘導(dǎo)，內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量減少。蜂王漿處理細(xì)胞后，可下調(diào)微血管內(nèi)皮細(xì)胞中miR-129-5p的表達(dá)，并可能通過(guò)維持微血管內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)來(lái)防止皮膚衰老。當(dāng)皮膚遭受紫外線輻射時(shí)，可合成黑色素，并發(fā)起氧化應(yīng)激反應(yīng)以保護(hù)皮膚免受太陽(yáng)輻射的有害影響。文獻(xiàn)報(bào)道[13]α-MSH是一種合成肽，可通過(guò)誘導(dǎo)皮膚色素沉著而減輕光毒性疾病的皮膚損害。Jackson等[14]根據(jù)α-MSH序列合成了一種新的五肽，并發(fā)現(xiàn)在人類皮膚組織培養(yǎng)中，該肽能夠誘導(dǎo)關(guān)鍵黑素生成標(biāo)志物黑素細(xì)胞誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子、酪氨酸酶和酪氨酸酶相關(guān)蛋白-1的離體蛋白表達(dá)，并且該五肽增強(qiáng)了UVA照射后Nrf2的激活，可見(jiàn)該五肽有可能作為黑色素生成和氧化應(yīng)激反應(yīng)的激動(dòng)劑。

4 化學(xué)剝脫劑治療

化學(xué)剝脫術(shù)是將藥物涂抹于皮膚表面使皮膚角質(zhì)層分離，表皮和真皮乳頭不同程度壞死、剝脫，新的表皮隨之長(zhǎng)出，該方法在光老化皮膚治療中有一定作用，常以單獨(dú)或與激光或磨皮等其他技術(shù)相結(jié)合來(lái)改善皮膚外觀?；瘜W(xué)剝脫劑種類很多，常用的有：α羥基酸、β羥基酸、三氯醋酸、苯酚、Jessner’s溶液、維A酸等?；瘜W(xué)剝脫劑換膚通常根據(jù)皮膚穿透深度分為淺層、中層和深層。影響化學(xué)剝脫治療效果的因素包括所用化學(xué)藥劑的性質(zhì)(如濃度和pH值)、醫(yī)生的使用方法、病人的皮膚狀況和敏感性。Kubiak等[15]研究了15%乙醇酸(glycollic acid，GA)/三氯乙酸(trichloroacetic acid，TCA)和35%TCA兩種方法治療光老化皮膚的作用和耐受性，發(fā)現(xiàn)兩種方法都可以減少因光老化引起的皺紋、色素沉著過(guò)度、干燥和紅斑。與35% TCA相比，GA/TCA的水化參數(shù)值高、黑色素指數(shù)值低，GA/TCA組合不會(huì)引起表皮干燥、浮腫或強(qiáng)烈溶解。同時(shí)，GA/TCA治療時(shí)添加GA不會(huì)增加由剝脫引起的紅斑的發(fā)生率，但增加TCA濃度會(huì)增加紅斑的發(fā)生率。

5 物理治療

5.1 激光與強(qiáng)脈沖光 光老化皮膚會(huì)出現(xiàn)明顯的皺紋、皮膚松弛和毛孔粗大。Yim等[16]評(píng)估了使用微透鏡陣列的皮秒1064 nm Nd：YAG激光器與準(zhǔn)長(zhǎng)脈沖1064 nm Nd：YAG激光器的臨床有效性和安全性。作者招募了25名面部有皺紋和毛孔粗大的皮膚光老化受試者， 隨機(jī)分配受試者每個(gè)面部區(qū)域接受皮秒1064 nm Nd：YAG激光或準(zhǔn)長(zhǎng)脈沖1064 nm Nd：YAG激光治療，這項(xiàng)研究表明使用微透鏡陣列的1064 nm Nd：YAG激光器在治療光老化皺紋和毛孔粗大方面可能具有顯著療效。Yu等[17]收集了25例每2周接受5次BB光治療的患者，用VISIA-CR成像系統(tǒng)計(jì)算毛孔的數(shù)量，發(fā)現(xiàn)BB光似乎是減少毛孔安全且有效的方法。

5.2 射頻與微針 射頻微針技術(shù)是皮膚美容學(xué)中一種新興的治療方法，無(wú)論哪種形式的射頻都是利用組織的固有電阻將電流轉(zhuǎn)換為熱能形式[18]，熱能傳遞至目標(biāo)深度引起真皮膠原纖維機(jī)械收縮，促進(jìn)新生膠原的合成[19]。Hong等[20]研究了微針和射頻微針技術(shù)對(duì)光老化無(wú)毛小鼠皮膚的作用，發(fā)現(xiàn)射頻微針治療組小鼠表皮厚度減少，真皮炎性細(xì)胞浸潤(rùn)得到抑制，膠原纖維的密度和彈性纖維的數(shù)量增加，相比微針技術(shù)，射頻微針在改善光老化皮膚厚度和皺紋等方面療效更好。

6 注射、填充及手術(shù)治療

6.1 注射治療 肉毒素注射、玻尿酸填充等改善光老化皮膚皺紋的技術(shù)在醫(yī)學(xué)美容領(lǐng)域已很常用，近年，光老化皮膚注射治療方面的研究層出不窮。富血小板血漿(platelet rich plasma Maisel-Campbell，PRP)是自體血小板濃縮物，富含多種生長(zhǎng)因子，在改善皮膚光老化領(lǐng)域的研究逐漸受到關(guān)注。Maisel-Campbell等[21]系統(tǒng)評(píng)價(jià)了24項(xiàng)研究，包括8項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，代表總共480例接受PRP注射治療的患者。根據(jù)醫(yī)生的整體評(píng)估，注射PRP的單一療法已顯示出可暫時(shí)改善面部皮膚外觀、質(zhì)地和線條，且牙周細(xì)紋和色素沉著也會(huì)減輕。部分激光治療后的患者同時(shí)輔助PRP治療，可加速皮膚修復(fù)及愈合。脂肪提取物含有各種生長(zhǎng)因子，Deng等[22]研究了光老化皮膚注射脂肪提取物可顯著促進(jìn)細(xì)胞增殖，保護(hù)細(xì)胞免受UVB誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡和細(xì)胞周期停滯。脂肪提取物抑制活性氧的產(chǎn)生，增加真皮厚度和毛細(xì)血管密度，減少凋亡細(xì)胞的數(shù)量，并促進(jìn)COL-1和GPX-1的表達(dá)。脂肪提取物通過(guò)其抗氧化、抗凋亡和促血管生成活性，保護(hù)人類真皮成纖維細(xì)胞和裸鼠皮膚免受UVB誘導(dǎo)的光老化[30]。

6.2 填充和手術(shù) 假體填充、膠原蛋白填充及玻尿酸填充等可用于治療光老化皮膚的皺紋、皮膚萎縮等。目前已有40多種填充物用于皮膚光老化的治療，最常用的是透明質(zhì)酸，透明質(zhì)酸攜帶500倍以上的水分，可改善皮膚的代謝，減少皺紋。對(duì)于少數(shù)極其嚴(yán)重的皮膚光老化患者，可選擇手術(shù)治療，如額部除皺術(shù)、內(nèi)鏡祛皺術(shù)、全面部除皺術(shù)等，手術(shù)有一定損傷，恢復(fù)時(shí)間較長(zhǎng)，有一定風(fēng)險(xiǎn)。

7 小結(jié)

隨著醫(yī)藥領(lǐng)域的不斷發(fā)展和人民生活水平的提高，更多的方法可用于光老化皮膚的預(yù)防和治療，但任何一種單獨(dú)方法均很難取得滿意的療效，臨床上我們需要根據(jù)患者的皮膚特點(diǎn)和具體病情選擇合適的方案。皮膚光老化發(fā)生的機(jī)制仍有待深入研究，如何有效預(yù)防皮膚光老化以及綜合治療方案的選擇是臨床工作的核心，尚需開(kāi)發(fā)出更多更有效的藥物服務(wù)于廣大患者和求美者。