玫瑰痤瘡與代謝性共病

吳麗峰，吳大興，蔣麗萍

（1.桐鄉(xiāng)市第一人民醫(yī)院，浙江桐鄉(xiāng)314500；2.桐鄉(xiāng)市皮膚病防治院，浙江桐鄉(xiāng)314500）

玫瑰痤瘡（Rosacea）是一種慢性炎癥性皮膚病，臨床特征為反復(fù)發(fā)作的面部潮紅、持續(xù)性紅斑、丘疹、膿皰和毛細(xì)血管擴張[1]，發(fā)病率不斷升高。研究已證實許多炎癥性皮膚病如銀屑病與代謝綜合征相關(guān)，參與二者發(fā)病機制的細(xì)胞因子存在共同之處[2]。近年來，研究發(fā)現(xiàn)玫瑰痤瘡也常合并代謝性疾病，本文對玫瑰痤瘡與代謝性共病的關(guān)系做一綜述。

1 血糖代謝障礙

Akin等[3]開展的一項病例——對照研究納入了47例玫瑰痤瘡患者，其中，24例為紅斑毛細(xì)血管擴張型、22例為丘疹膿皰型、1例為肥大增生型玫瑰痤瘡，結(jié)果顯示，玫瑰痤瘡組的胰島素抵抗發(fā)生率（44.7%）顯著高于對照組（20%），空腹血糖水平也顯著高于對照組。有趣的是，Spoendlin等[4]開展的一項基于人群的大型病例-對照研究顯示在晚期階段的糖尿病，即糖化血紅蛋白（HbA1c）水平升高和/或病程較長的患者中，玫瑰痤瘡的風(fēng)險反而降低，該研究還顯示外源性胰島素治療顯著降低了玫瑰痤瘡的患病風(fēng)險而不論HbA1c控制情況如何，但尚不能確定這是胰島素本身的作用還是反應(yīng)了病情的嚴(yán)重度。

糖尿病與玫瑰痤瘡之間的關(guān)聯(lián)可能與內(nèi)皮功能障礙的程度有關(guān)，玫瑰痤瘡的發(fā)病機制包含血管舒張的成分，而晚期糖尿病患者內(nèi)皮病變導(dǎo)致血管舒張功能受損，反而降低了玫瑰痤瘡的發(fā)病風(fēng)險。

2 血脂障礙

Duman等[5]開展的一項病例-對照研究納入了60例玫瑰痤瘡患者與50例年齡和性別匹配的對照者，結(jié)果顯示，玫瑰痤瘡組的高膽固醇血癥比例（44.1% vs.10.4%）、低密度脂蛋白膽固醇升高者比例（35.6% vs.8.3%）顯著高于對照組，總膽固醇水平也顯著高于對照組。Hua等[6]利用醫(yī)保研究數(shù)據(jù)庫開展了一項基于人群的大型病例-對照研究，共納入33 553例玫瑰痤瘡患者和67 106例對照受試者，結(jié)果顯示玫瑰痤瘡組的血脂障礙（20.9%）患病率顯著高于對照組（16.3%）。Son等[7]開展的一項回顧性多中心病例-對照研究也證實了玫瑰痤瘡與血脂障礙之間的顯著相關(guān)性。

造成這種關(guān)聯(lián)的可能原因包括玫瑰痤瘡患者中飲酒比例高[5]、遺傳因素、高密度脂蛋白相關(guān)抗氧化劑對氧磷酶（PON）-1活性降低[8]、系統(tǒng)性炎性反應(yīng)導(dǎo)致脂蛋白結(jié)構(gòu)改變而影響了清除膽固醇的能力[7]。研究還發(fā)現(xiàn)，他汀類降血脂藥有抑制血管平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-1、MMP-2和MMP-9的作用，對玫瑰痤瘡有保護作用，已有使用他汀類外用劑型治療玫瑰痤瘡的報道[7]。

3 肥胖

肥胖的發(fā)病率不斷升高，對個體健康產(chǎn)生了諸多不利影響，包括壽命縮短、糖尿病、癌癥，并與多種炎癥性皮膚病如銀屑病、痤瘡和特應(yīng)性皮炎相關(guān)。有關(guān)肥胖與玫瑰痤瘡之間關(guān)系的研究結(jié)論不一致，早期的病例-對照研究顯示二者不相關(guān)，波蘭的一項橫斷面研究顯示體質(zhì)量指數(shù)（BMI）增加與玫瑰痤瘡顯著相關(guān)[9]，而美國的一項雙胞胎隊列研究顯示BMI與玫瑰痤瘡嚴(yán)重度評分顯著正相關(guān)[10]。Li等[9]開展的一項大型前瞻性隊列研究納入了14年隨訪期間的5 249例玫瑰痤瘡患者，結(jié)果表明玫瑰痤瘡與腰圍和臀圍顯著性正相關(guān)，BMI以劑量依賴性方式顯著升高了玫瑰痤瘡風(fēng)險，成年早期體質(zhì)量增加和中心性肥胖加重也升高了玫瑰痤瘡風(fēng)險。

肥胖與玫瑰痤瘡之間相關(guān)性的主要機制可能與肥胖引起的慢性低水平炎性反應(yīng)相關(guān)，脂肪過度導(dǎo)致白細(xì)胞介素（IL）-6和腫瘤壞死因子（TNF）-α等促炎細(xì)胞因子的表達增加以及血管功能和結(jié)構(gòu)異常，這些因素均參與了玫瑰痤瘡的發(fā)病機制。Nam等[11]開展的一項橫斷面研究還顯示在骨骼肌含量較高的紅斑毛細(xì)血管擴張型和丘疹膿皰型玫瑰痤瘡患者中，中重度玫瑰痤瘡的患病率降低，骨骼肌似乎對玫瑰痤瘡惡化有抑制作用，研究已證實骨骼肌能夠產(chǎn)生若干種介導(dǎo)代謝和抗炎作用的肌肉因子。

4 高血壓

降壓藥β受體阻滯劑被推薦作為紅斑毛細(xì)血管擴張型玫瑰痤瘡的超說明書治療，有病例-對照研究顯示接受β受體阻滯劑治療的患者中玫瑰痤瘡的發(fā)生率略有降低[12]。Rainer等[13]開展的一項前瞻性單中心病例-對照研究共招募了65例玫瑰痤瘡患者和65例按年齡、性別和人種匹配的對照受試者，結(jié)果顯示玫瑰痤瘡組的高血壓患病率（36.9%）顯著高于對照組（20%），患病率隨著玫瑰痤瘡嚴(yán)重度的增加而升高。Hua等[6]發(fā)現(xiàn)玫瑰痤瘡組的高血壓患病率（22.8%）顯著高于對照組（20.8%），Belli等[14]開展的一項橫斷面研究顯示玫瑰痤瘡組的收縮壓和舒張壓水平均高于對照組。

研究已證實玫瑰痤瘡患者血清PON-1活性顯著降低，PON-1通過抑制血清脂蛋白氧化修飾和水解脂質(zhì)過氧化物蓄積而對動脈粥樣硬化起到保護作用，已發(fā)現(xiàn)高血壓、糖尿病、銀屑病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病可影響血清PON-1活性[15]，PON-1活性降低可能是玫瑰痤瘡與高血壓之間相關(guān)性的潛在機制之一。

5 代謝綜合征

代謝綜合征為易患Ⅱ型糖尿病和心血管疾病的若干危險因素的組合，符合下列標(biāo)準(zhǔn)中3條以上即可診斷[16]：①空腹血糖＞5.6 mmol/L或Ⅱ型糖尿病；②三酰甘油（TG）＞1.69 mmol/L或既往接受降血脂治療；③高密度脂蛋白（HDL）水平＜1.03 mmol/L（男）或＜1.29 mmol/L（女）；④血壓＞130/85 mmHg或已知高血壓；⑤腰圍＞90 cm（男）或80 cm（女）。在Akin等[3]的研究中，玫瑰痤瘡組代謝綜合征的發(fā)生率（34.1%）高于對照組（22.0%），但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。盡管未采用嚴(yán)格的代謝綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)，Rainer等[13]發(fā)現(xiàn)玫瑰痤瘡組中代謝綜合征的各組分包括糖尿病、高血壓、高脂血癥或肥胖（BMI＞30 kg/m2）的總體發(fā)生率（53.8%）顯著高于對照組（36.9%）。

代謝綜合征與玫瑰痤瘡之間關(guān)聯(lián)的潛在性基礎(chǔ)包括炎性細(xì)胞因子和抗菌肽表達增加[17]，以及交感神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)障礙和睪酮的影響等[16]，其參與了二者的發(fā)病機制。另外，還有研究顯示玫瑰痤瘡患者中飲酒和吸煙的比例顯著升高[5]，不健康的生活方式也易患代謝綜合征。

6 心血管疾病

系統(tǒng)評價顯示玫瑰痤瘡與心血管疾病包括冠狀動脈病、外周動脈病、心力衰竭顯著相關(guān)，在對糖尿病、高血壓、血脂障礙和代謝綜合征等危險因素進行校正后該關(guān)聯(lián)仍有顯著性[18]。Duman等[5]發(fā)現(xiàn)玫瑰痤瘡患者中存在早發(fā)心血管疾病家族史的比例（20%）顯著高于對照組（0%）。Hua等[6]的大型病例-對照研究發(fā)現(xiàn)患者組的冠狀動脈病患病率（11.3%）顯著高于對照組（9%），在校正了危險因素高血壓、糖尿病和血脂障礙后，冠狀動脈病仍與玫瑰痤瘡顯著相關(guān)。而且，研究還表明，與輕度玫瑰痤瘡相比，中重度患者中高脂血癥、高血壓、代謝性疾病和心血管疾病的發(fā)生率顯著更高[13]。然而，丹麥的一項注冊研究納入了約5 000例玫瑰痤瘡患者，該研究顯示玫瑰痤瘡本身并不升高心血管疾病或死亡的風(fēng)險，甚至與心肌梗死略呈負(fù)相關(guān)[19]。Marshall等[20]的病例-對照研究納入了2 000余例玫瑰痤瘡患者，該研究也未證實玫瑰痤瘡組的心血管疾病風(fēng)險升高。

大型回顧性研究發(fā)現(xiàn)與未服用四環(huán)素相比，口服四環(huán)素類治療玫瑰痤瘡降低了血管事件的發(fā)生率，提示四環(huán)素的抗炎特性可能對玫瑰痤瘡患者的心血管系統(tǒng)產(chǎn)生了有益的繼發(fā)效應(yīng)。已知四環(huán)素類似能夠抑制MMP活性，而MMP-2和MMP-9能夠降解毛細(xì)血管基底膜而產(chǎn)生血管損傷[21]。

綜上所述，玫瑰痤瘡與高血糖、高血脂、高血壓和肥胖等代謝性疾病之間存在顯著相關(guān)性，是心血管疾病的獨立危險因素，系統(tǒng)性炎性反應(yīng)可能是玫瑰痤瘡與這些代謝障礙的共同通路。在臨床工作中應(yīng)注意篩查玫瑰痤瘡患者的代謝性共病，同時關(guān)注皮膚和系統(tǒng)結(jié)局：建議篩查患者的心血管疾病個人史和家族史、計算BMI、測量血壓、檢測空腹血脂、血糖或HbA1c水平，特別對于45歲以上者。還應(yīng)鼓勵患者減肥、運動、戒煙戒酒。對于存在多項危險因素的患者，建議口服阿司匹林或小劑量多西環(huán)素[18]。代謝性共病還可能影響玫瑰痤瘡的系統(tǒng)治療，比如血清膽固醇和三酰甘油升高是系統(tǒng)性維甲酸類治療的常見不良反應(yīng)，而異維A酸是丘疹膿皰型玫瑰痤瘡的重要治療[22]；另外，鑒于橫紋肌溶解癥是他汀類降血脂藥的重要不良反應(yīng)，而在接受異維A酸治療的患者中也有橫紋肌溶解癥的罕見報道[23]，故對合并血脂障礙的玫瑰痤瘡患者進行藥物干預(yù)時應(yīng)考慮到這些潛在的疾病-藥物或藥物-藥物相互作用。