空氣污染與兒童中耳炎的相關性研究

王新蘭 陳志峰 田海月 鐘翠萍*

1中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九四〇醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科（蘭州730050）

2寧夏醫(yī)科大學臨床學院研究生院（銀川750004）

在人類社會的發(fā)展歷程中，城市化步伐極大推動了化石能源的廣泛使用，尤其在蘭州等以重工業(yè)發(fā)展為重要支撐的地區(qū)，空氣污染物如氮、硫等氧化物（NOx、SOx）的排放仍然嚴重。隨著人們生活質(zhì)量的提高，室內(nèi)空氣污染也愈發(fā)引起重視?，F(xiàn)代醫(yī)學的進步，雖已初步證實了空氣污染物的暴露與呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關，但持續(xù)高發(fā)的OM等病癥提醒我們，空氣污染與OM的發(fā)病存在相關性。本文就空氣污染物對兒童OM影響的相關研究進行綜述，總結室外空氣污染物（顆粒物PM、NO2、SO2）和室內(nèi)空氣污染物（二手煙、丙烯醛、甲醛）與兒童OM之間的相關性及其可能的發(fā)病機制，為臨床路徑和社會化防治提供依據(jù)。

1 空氣污染概述

空氣污染是指空氣中一些物質(zhì)的含量達到有害的程度，以致破壞生態(tài)系統(tǒng)和人類正常生存和發(fā)展的條件，從而對人或物造成危害的現(xiàn)象。根據(jù)空氣污染物的來源又分為室外和室內(nèi)空氣污染物，室外空氣污染主要來源于霧霾、化石燃料的燃燒以及汽車尾氣排放，主要包括可吸入顆粒物（PM）、NOx、SOx等；室內(nèi)空氣污染物來源于有機化合物反應、生物質(zhì)燃燒以及環(huán)境煙草煙霧等，主要包括醛類、尼古丁、有機化合物（VOCx）等。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計，在世界范圍內(nèi)，城市空氣污染造成每年約80萬人死亡，世界人口總健康壽命減少約460萬，其中2/3發(fā)生在亞洲的發(fā)展中國家。隨著城市化步伐的加快，我國經(jīng)濟模式不斷發(fā)生變化，經(jīng)濟迅速增長的同時，空氣污染問題日趨嚴重，生物質(zhì)燃燒、環(huán)境煙草煙霧以及煤煙燃燒產(chǎn)生的SO2是我國的主要污染物。近年來機動車輛數(shù)量持續(xù)增加，機動車尾氣中氮氧化物（NOx）在空氣污染物中的比重越來越大，其中以NO2為主?？晌腩w粒物（PM2.5、PM10）是大中型城市中影響人群健康的主要因素[1]。另外，環(huán)境煙草煙霧、燃料燃燒、烹飪、建筑及裝飾材料、辦公設備和家用電器、通風空調(diào)系統(tǒng)等對人體健康的影響也受到越來越多的關注。

2 OM概述

OM是累及中耳全部或部分結構的炎性病變，在兒童中發(fā)病率很高。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全球超過80%的兒童在3歲前曾罹患中耳炎，其中30%到45%的兒童經(jīng)歷過兩次或更多次發(fā)作[2]。每年急性中耳炎（Acute Otitis Media，AOM）和慢性中耳炎（Chronic Otitis Media，COM）的發(fā)病人數(shù)達7.4億，近21000人死于OM的并發(fā)癥，如腦膜炎或腦膿腫[3]。在美國，每年有2200萬診斷為分泌性OM的患兒，造成的直接和間接經(jīng)濟損失達50億美元[4]。給家庭和社會醫(yī)療保健系統(tǒng)帶來了嚴重的經(jīng)濟負擔。

3 空氣污染與兒童OM的相關性

OM是一種多因素疾病，已知的OM危險因素包括感染、咽鼓管功能障礙、變態(tài)反應、免疫學、胃食管反流以及各種環(huán)境因素。環(huán)境因素包括氣候、空氣污染等。近些年來由于一些國家和地區(qū)城市化建設進程加快，再加上兒童OM發(fā)病率的逐漸增加，空氣污染對兒童OM的影響進一步引起人們的關注。國外學者采用隊列研究、病例對照研究、案例交叉研究以及橫斷面研究的方法分析了空氣污染物與兒童中耳炎之間的相關性，研究表明接觸至少一種空氣污染會增加兒童OM的發(fā)病率[5]，這些污染物包括室外空氣污染物PM、NO2、二氧化硫SO2和室內(nèi)空氣污染物二手煙、丙烯醛、甲醛等。相比國外，我國對空氣污染與兒童OM的相關研究較少。陸穎霞、張弛等人研究了北京地區(qū)大氣污染與兒童中耳炎的相關性，結果表明空氣污染物會增加兒童急性OM的發(fā)病率，其中以S02、NO2的相關性最明顯[6,7]。

3.1 室外空氣污染物與兒童OM

3.1.1 PM與兒童OM

近年來，由于工業(yè)化的發(fā)展以及機動車輛排放廢氣的增加，城市空氣質(zhì)量在逐漸下降，大氣中可吸入顆粒物PM10（直徑小于10微米）、PM2.5（直徑小于2.5微米）、DEP（柴油機廢氣）等在逐漸增多[8]。PM是由多種不同的化學成分凝聚在一起的復雜而又多變的顆粒污染物，在大氣中停留時間長，易附帶重金屬、微生物等有毒、有害物質(zhì)，通過呼吸道進入體內(nèi)，從而引起呼吸道疾病的發(fā)生[9]。耳鼻咽喉作為上呼吸的門戶，與空氣中的各種污染物直接接觸，兒童由于其呼吸系統(tǒng)尚未發(fā)育完善，更易受到空氣污染物的危害，從而引發(fā)上呼吸道感染。鼻咽通過咽鼓管與中耳相連，由于兒童、嬰幼兒咽鼓管較成人短、寬、平，因而上呼吸道感染發(fā)病率的增加必然會引起OM的發(fā)病率增加。Dostal[10]等人采用病例對照研究的方法統(tǒng)計了不同地區(qū)兒童OM的發(fā)病率，發(fā)現(xiàn)生活在城市地區(qū)的兒童與農(nóng)村地區(qū)相比，OM的發(fā)生率更高，其原因是城市中的兒童接觸PM2.5、PM10的機會更高。Brauer通過隊列研究發(fā)現(xiàn)長期接觸空氣污物PM2.5、PM10會增加兒童OM的發(fā)病率[11]。美國國、加拿大學者通過案例交叉研究室外大氣污染物的暴露對14527名1-3歲的兒童OM發(fā)病的影響，發(fā)現(xiàn)NO2（滯后2、3天）、PM10（滯后2、4天）對兒童OM的發(fā)病存在滯后效應[12]。

顆粒物誘發(fā)中耳炎很可能是因為：（1）有學者[13]認為鼻竇炎是引起兒童OM的主要病因，顆粒物沉積在上呼吸道，引發(fā)鼻竇炎，因而PM2.5濃度的增高會間接增加OM的發(fā)病率；（2）PM2.5顆粒較小，容易滯留在鼻腔黏膜，破壞鼻腔黏膜上皮屏障，導致微生物及其分泌的毒素等物質(zhì)排出受阻，這些物質(zhì)通過咽鼓管逆行至中耳腔，破壞中耳粘膜的正常結構，使中耳粘膜的纖毛細胞受損，即粘液纖毛排送系統(tǒng)功能降低，導致中耳炎的發(fā)生[14]；（3）有報道認為，PM2.5可以增加過敏性鼻炎的發(fā)病率[15]。同理，PM2.5可通過咽鼓管進入中耳，誘發(fā)釋放肥大細胞，使中耳粘膜通透性增加，中耳粘膜水腫，因此PM2.5濃度的增高可以增加OM的發(fā)病率[16]。

3.1.2 SO2與兒童OM

空氣中SO2的污染來源包括含硫燃料（煤和石油）的燃燒，含硫化氫油氣井作業(yè)中硫化氫的燃燒排放，含硫礦石（特別是有色金屬礦石）的冶煉，化工、煉油和硫酸廠等的生產(chǎn)過程。已有研究證實SO2對人體呼吸道疾病有影響，不同人群的影響程度不同，兒童由于其呼吸系統(tǒng)尚未發(fā)育完善，更易受到影響。一個流行病學資料顯示，SO2的暴露與兒童OM的發(fā)病率呈正相關[17]。鄧等人對中國長沙地區(qū)的1617名3-4歲兒童進行了回顧性隊列研究，結果顯示不同空氣污染物NO2、SO2、PM10的暴露與兒童OM的發(fā)病存在相關性，其中以SO2的相關性最高[18]。另一個小型橫斷面研究證據(jù)表明SO2的暴露與兒童OM的發(fā)病無明顯相關性，導致這一結果與其他研究結果的不一致性可能與選取的樣本量太小和當?shù)乜諝赓|(zhì)量較好有關[19]。Deng[20]等人發(fā)現(xiàn)產(chǎn)前孕婦接觸SO2會增加產(chǎn)后嬰兒OM的發(fā)病。

SO2可能通過以下幾條途徑來誘發(fā)和加重兒童OM：（1）SO2具有高度的水溶性，可引起中耳黏膜纖毛上皮細胞活性降低，抑制中耳黏液纖毛的清除，從而誘發(fā)OM的發(fā)生[21]，同樣動物實驗也證實了這一觀點[22]。（2）楊琳[13]等對OM發(fā)病機制的研究發(fā)現(xiàn)，中耳黏膜系統(tǒng)存在與過敏性鼻炎、哮喘相似的變應性炎癥致病機制。即SO2以氣體溶膠的形態(tài)作為變應原刺激中耳黏膜，促使體內(nèi)lgE增高，進一步促使肥大細胞、嗜酸性粒細胞及T細胞等變應性炎性介質(zhì)含量升高，這也是變應性OM患者中耳積液持久不愈的因素之一；（3）中耳黏膜與上呼吸道黏膜在組織學結構上相似，SO2對中耳的作用機制與上呼吸道相似[23]。

3.1.3 NO2與兒童OM

NO2作為空氣污染物中氮氧化物的標志物，是燃燒過程中產(chǎn)生的一種活性自由基氣體，汽車尾氣和鍋爐廢氣的排放是其主要貢獻者。根據(jù)空氣質(zhì)量標準檢測，在城市交通高峰時段，室外NO2的濃度明顯高于正常值[24]。NO2通過降低中耳粘液纖毛排送功能、降低免疫功能及增加敏感效應等方式來增加兒童OM的發(fā)病率。

有學者研究了空氣污染物的暴露與45513名兒童OM發(fā)病的相關性，結果顯示NO2的暴露與兒童OM的發(fā)病存在顯著相關性[12]。MacIntyre[25]等人做了一項關于空氣污染物與兒童OM的Meta分析，這項研究包括10個歐洲隊列，發(fā)現(xiàn)NO2與兒童OM的發(fā)病率呈正相關。Ahmed等研究認為NO2可能會破壞呼吸道-中耳上皮間緊密連接的機械屏障，激活巨噬細胞損害上呼吸道和中耳黏膜的粘液纖毛清除功能、降低免疫應答，引起OM的發(fā)生[26]。Pryor等研究顯示NO2通過與不飽和脂肪酸產(chǎn)生自由基，抑制中耳黏膜淋巴細胞的增生分化，降低對刺激原的反應性，導致免疫系統(tǒng)功能紊亂，從而引起中耳黏膜的炎癥反應及大量的黏液滲出[27]。另有研究認為NO2具有增敏效應[28]，可在細胞水平調(diào)節(jié)各種炎癥反應，誘導細胞釋放透明質(zhì)酸、IL-6，IL-8、TNF-a等炎性介質(zhì)，打破Th1/Th2平衡，進一步促發(fā)過敏反應，加重上呼吸道過敏癥狀，由于中耳與鼻咽部直接連接，這就從另一個角度解釋了為什么NO2濃度的增加會增加兒童OM的發(fā)病率。但也有學者認為NO2的這種增敏效應有部位特異性，即NO2對中耳黏膜存在直接增敏效應[29]。

3.2 室內(nèi)大氣污染物與兒童OM

3.2.1 二手煙與兒童OM

二手煙被定義為封閉空間中的吸煙者從香煙、雪茄或煙斗等煙草制品中吸入的煙霧被非吸煙者接觸，兒童易受到危害，特別是3歲以內(nèi)的兒童，是一個脆弱的群體，其中的一些原因包括他們的免疫系統(tǒng)不成熟，狹窄而又短的氣道以及他們長期居住在封閉的環(huán)境中。在美國，每年約有600萬人死于吸煙導致的疾病，60萬人死于二手煙，其中17萬人是兒童[30]。由于兒童大部分的閑暇時間是在家里度過的，所以經(jīng)常接觸香煙煙霧被認為是OM的易感因素。橫斷面研究已經(jīng)表明被動吸煙與兒童OM的患病率增加有關[31]。Amani等[32]通過調(diào)查家庭父母吸煙對12歲以下的250名兒童的OM發(fā)病的影響，發(fā)現(xiàn)家庭中父母吸煙，兒童更容易得OM。在另一項類似的研究中發(fā)現(xiàn)，3-11歲的兒童長期暴露于被動吸煙環(huán)境中會反復發(fā)生OM（平均一年3次以上）[33]。

長期暴露于環(huán)境中的煙草煙霧會使中耳和咽鼓管黏膜的組織學結構發(fā)生變化，這一結論在動物實驗中已經(jīng)被證實[34]。二手煙引起OM其可能機制為：（1）被動吸煙可增加細菌對中耳黏膜上皮的黏附；（2）降低局部免疫功能；（3）降低粘液纖毛清除功能；（4）另外，有研究表明吸煙會引起全身的動脈硬化，尤其是香煙中的尼古丁進入血液，使小血管痙攣、粘度增加，從而引起供應內(nèi)耳血液的微動脈發(fā)生硬化，造成內(nèi)耳供血不足，不僅會引起OM，同時還會加重OM的病情，嚴重情況下還會造成OM患者永久性耳聾[33]。因此，吸煙被認為是兒童患OM的危險因素之一。

3.2.2 丙烯醛與兒童OM

在大多數(shù)發(fā)展中國家，生物質(zhì)燃燒是室內(nèi)空氣污染得主要來源之一，特別是在低收入國家，婦女和兒童接觸室內(nèi)生物煙的機會更高。丙烯醛作為室內(nèi)生物質(zhì)燃燒的主要污染物，通常情況下是無色透明有惡臭的液體，它可以在烹飪過程中產(chǎn)生，其蒸汽有很強的刺激性和催淚性，長期吸入會增加上呼吸道黏膜的損害[4]。丙烯醛已被證明能夠引起上呼吸道內(nèi)的炎癥因子、細胞毒性和粘液分泌物的增加[35-36]。Moretto等認為丙烯醛可以激活TNF-α、COX-2、IL-8、IL-1β以及血管內(nèi)皮生長因子等炎癥因子，增加兒童OM的發(fā)病[37]。還有研究表明丙烯醛通過干預先天性巨噬細胞的黏附、吞噬功能，降低中耳的局部免疫功能引起OM的發(fā)生[36]。Jae-Jun song等人為確定丙烯醛是否能誘發(fā)兒童OM的發(fā)生，測量中耳上皮細胞內(nèi)的細胞因子和黏蛋白基因的表達水平，結果表明丙烯醛可以通過降低人中耳上皮細胞（HMEECs）的活力，誘導HMEECs發(fā)生炎癥反應，炎癥反應釋放的彈性蛋白酶降低了中耳粘膜的擺動頻率[38]。還有橫斷面研究表明丙烯醛的毒性比甲醛強千百倍，侵入中耳上皮細胞，導致細胞基因突變，并降低細胞修復損傷的能力[39]。

3.2.3 甲醛與兒童OM

進入21世紀，建筑住宅的裝修裝飾已經(jīng)成為國民經(jīng)濟新的消費熱點和經(jīng)濟增長點，室內(nèi)裝修熱的出現(xiàn)使得大量的中國人搬進了新房子，新房子和新家的裝修已經(jīng)成為室內(nèi)空氣污染的主要來源。室內(nèi)裝修使用含有有毒、有害物質(zhì)的建材，以及裝修過程中產(chǎn)生的各種粉塵、廢棄物和噪聲污染，這些都會嚴重影響到人們的生活。尤其有害氣體對剛出生或出生不久的兒童的健康影響越來越受到中國人的關注。

甲醛作為室內(nèi)裝修產(chǎn)生的主要有毒物質(zhì)，廣泛存在于油漆、纖維織物、清潔劑、空氣清新劑、家具、地板和墻面裝飾物中，并隨室內(nèi)溫度的升高而釋放[40]。從兩項中國最新研究提供的證據(jù)表明，室內(nèi)空氣污染物(甲醛)與兒童OM的發(fā)病存在相關性[18]。波蘭學者通過使用個人監(jiān)護儀監(jiān)測產(chǎn)前孕婦接觸甲醛對產(chǎn)后嬰兒OM發(fā)病率的影響，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)前孕婦接觸較高濃度的甲醛，產(chǎn)后1歲以內(nèi)的兒童OM的發(fā)病率明顯增加[41]。甲醛引起兒童OM的可能機制[14]為：（1）甲醛會以與引起變應性鼻炎同樣的方式引起咽鼓管炎癥，通過過敏原介導肥大細胞及其他炎性細胞釋放炎癥介質(zhì)，導致纖毛運動功能減弱，延遲中耳炎積液的清除，導致OM的發(fā)生；（2）當兒童發(fā)生上呼吸道感染時，咽部黏膜腫脹，氣態(tài)甲醛可經(jīng)咽鼓管進入中耳腔，使中耳腔內(nèi)負壓增大，中耳腔通氣變差，從而降低纖毛功能；（3）甲醛通過刺激中耳咽鼓管粘膜產(chǎn)生氧自由基，直接或間接的破壞正常中耳咽鼓管粘膜，激活巨噬細胞釋放炎癥反應因子引起氧化應激反應；（4）甲醛還可通過降低中耳咽鼓管粘膜表面的活性物質(zhì)引起OM的發(fā)生。

4 小結與展望

綜上所述，國內(nèi)外流行病學研究發(fā)現(xiàn)空氣污染物的暴露會增加兒童OM的發(fā)病率，部分研究結果之間存在不一致性，考慮與選取的樣本量過小、污染物濃度低、以及控制的混雜因素有關，這些數(shù)據(jù)與結論是否真實，可能需要我們的數(shù)據(jù)進一步去證實。

目前國內(nèi)外對于空氣污染物引起兒童OM的發(fā)病機制未見報道，尚需要更多的臨床實驗研究來為空氣污染兒童OM的發(fā)病機制帶來新的依據(jù)。本文初步總結并探討了空氣污染物引起兒童OM的可能發(fā)病機制，總結為：（1）降低粘液纖毛排送功能；（2）降低中耳局部免疫功能；（3）炎癥反應；（4）增敏效應；（5）降低中耳表面活性物質(zhì)。希望為空氣污染物引起兒童OM的發(fā)病機理提供一定的線索。