沙利度胺在皮膚科的應(yīng)用

趙艷霞，賈婷婷，王鵬雨，張峻嶺，張理濤，丁素先

（1.天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，天津300120；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津300110）

1 沙利度胺的前世和今生

沙利度胺（商品名：反應(yīng)停、酞胺哌啶酮）最初于1954年在德國(guó)開(kāi)發(fā)，作為鎮(zhèn)靜劑鎮(zhèn)痛藥，但由于在孕婦身上觀察到了止吐作用，很快就被推薦用于治療晨吐病[1]。在開(kāi)始使用之后不久，就有報(bào)道稱懷孕期間使用過(guò)沙利度胺的母親所生的孩子出現(xiàn)身體異常，包括肢體異常和先天性內(nèi)臟器官畸形[2]。1961年沙利度胺退出市場(chǎng)，盡管沙利度胺有破壞性的致畸作用，但其導(dǎo)致出生缺陷的機(jī)制仍不清楚。最廣泛支持的理論是由D’Amato等[2]于1994年首次提出的，并基于藥物通過(guò)其對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）的影響來(lái)破壞血管生成的能力，除其抗血管生成作用外，沙利度胺還被證明有抗炎和免疫調(diào)節(jié)特性，對(duì)干擾素（IFN）-γ、腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細(xì)胞介素（IL）-10、IL-12以及環(huán)氧化酶（COX）-2的水平有影響[3]。1965年，1位以色列皮膚科醫(yī)生發(fā)現(xiàn)其可以用于治療結(jié)節(jié)性紅斑麻風(fēng)（ENL），這是麻風(fēng)的一種血管炎并發(fā)癥[4]。近10年來(lái)，隨著對(duì)其藥理機(jī)制研究的深入，沙利度胺有在調(diào)節(jié)免疫、抗炎、抗血管生成方面的藥理作用，同時(shí)在疑難病癥上的臨床治療取得了顯著的療效，目前沙利度胺可應(yīng)用于皮膚血管炎、結(jié)節(jié)病、癢疹、自身免疫性疾病等的多種皮膚病，本文就近5年來(lái)，該藥在皮膚病治療方面的情況進(jìn)行綜述，以供臨床參考。

2 沙利度胺在皮膚病中的應(yīng)用

沙利度胺在皮膚病中的臨床成功應(yīng)用，主要以個(gè)案、療效觀察和一些對(duì)照試驗(yàn)的形式報(bào)道的。一般地說(shuō)，該藥主要用在對(duì)其他治療無(wú)效或不能耐受的患者，主要在自身免疫性皮膚病、血管炎性疾病、瘙癢性疾病、皮膚腫瘤方面的應(yīng)用。

2.1 自身免疫性皮膚病

2.1.1 口腔糜爛型扁平苔癬 國(guó)內(nèi)學(xué)者利用口服沙利度胺，或聯(lián)合蒲黃粉治療，或局部注射潑尼松龍治療糜爛型口腔扁平苔蘚，通過(guò)臨床對(duì)比試驗(yàn)，結(jié)果證實(shí)了沙利度胺對(duì)口腔糜爛型扁平苔蘚有效[5-6]。國(guó)外研究表明，劑量范圍為50～150 mg的沙利度胺可使口腔扁平苔蘚病變和頑固性扁平苔蘚消退，難治性泛發(fā)性和口腔扁平苔蘚可能需要更大劑量（300 mg/d）或延長(zhǎng)1～3年的治療期，以防止復(fù)發(fā)[7]。

2.1.2 皮膚型紅斑狼瘡（CLE） 國(guó)外有學(xué)者在研究皮膚型紅斑狼瘡最新治療進(jìn)展時(shí)提到沙利度胺與類皮質(zhì)激素有相同作用的系統(tǒng)性治療CLE的藥物[8]。而且沙利度胺用藥后對(duì)腎臟損傷較輕，臨床用藥相對(duì)安全。同時(shí)沙利度胺可以刺激患者的頭發(fā)再生，改善關(guān)節(jié)的表現(xiàn)[9]。沙利度胺在治療CLE中的作用機(jī)制包括穩(wěn)定溶酶體膜、抑制羥基和超氧化物自由基，中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的鈣，抑制免疫球蛋白M的合成及其隨后在基底膜上的沉積，或抑制中性粒細(xì)胞趨化性和巨噬細(xì)胞吞噬。

2.1.3 結(jié)節(jié)病 結(jié)節(jié)病是一種病因不明的慢性多系統(tǒng)疾病，其主要特征是發(fā)展為非干酪性肉芽腫，病變可能累及身體的任何部位，主要是肺和胸部淋巴結(jié)，身體其他部位皮膚和眼睛的淋巴結(jié)也會(huì)受累，診斷是基于臨床和組織病理學(xué)的結(jié)果。全身性類固醇激素仍然是治療的主要手段。沙利度胺可用于慢性皮膚結(jié)節(jié)病患者抵抗常規(guī)治療后的新選擇，因?yàn)槠淇梢砸种艻FN-γ、TNF-α、IL-12和增加IL-2，從而抵消IFN-γ和TNF-α的作用，治療后肉芽腫大小和表皮厚度減小[10-11]。

2.1.4 移植物實(shí)驗(yàn)抗宿主?。℅raft versus host disease，GVHD） 通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)的研究表明，沙利度胺是一種安全有效的治療急性和慢性GVHD的藥物，特別適用于強(qiáng)的松和環(huán)孢菌素治療失敗的病例，可能在抗原的早期起作用[12]。沙利度胺預(yù)防同種異體骨髓移植后慢性GVHD的效果尚不清楚。當(dāng)沙利度胺用于治療慢性GVHD時(shí)，也報(bào)道了許多不良反應(yīng)，如嚴(yán)重的皮膚潰瘍、皮疹和中性粒細(xì)胞減少[13]。

2.1.5 家族性良性慢性天皰瘡 也叫海利-海利?。℉ailey-Hailey disease，HHD）是一種罕見(jiàn)的常染色體顯性遺傳遺傳性皮膚病，文獻(xiàn)中很少有沙利度胺對(duì)HHD治療療效的報(bào)道。Nanda等[14]描述了1例家庭病史為陽(yáng)性的HHD患者，其嘗試了各種治療方式均失敗，但對(duì)沙利度胺反應(yīng)良好，臨床給予口服沙利度胺100 mg/次，3次/d，局部應(yīng)用倍他米松和慶大霉素，治療后1周內(nèi)癥狀出現(xiàn)明顯改善，因此快速減少皮質(zhì)類固醇的劑量到停止使用，并繼續(xù)口服沙利度胺100 mg/次，3次/d，然后在3～4周內(nèi)逐漸減少，每天維持50 mg/次，治療6個(gè)月后停藥。沙利度胺可能是治療對(duì)其他治療方法無(wú)反應(yīng)，或常規(guī)藥物禁忌的HHD患者的一種重要替代方法。目前其在HHD中的作用機(jī)制還沒(méi)有得到廣泛的研究[15]。

2.2 血管炎性疾病

2.2.1 過(guò)敏性紫癜（HSP） HSP是一種急性、自限性血管炎，國(guó)外學(xué)者對(duì)1例伴有明顯的紫癜和嚴(yán)重的關(guān)節(jié)炎的HSP的患者，用潑尼松龍治療了1個(gè)月，出現(xiàn)致命的胃腸道出血，再用環(huán)磷酰胺脈沖擊治療、血漿置換后，癥狀迅速改善，但出現(xiàn)對(duì)稱性尺神經(jīng)病變，最后選擇沙利度胺400 mg/d口服，癥狀得到改善[16]。沙利度胺對(duì)強(qiáng)的松、免疫抑制藥物和血漿置換不敏感或因?yàn)閲?yán)重不良反應(yīng)而必須停藥的HSP者是一種新的選擇。有學(xué)者應(yīng)用沙利度胺治療時(shí)開(kāi)始給予100～200 mg/d，并以30～50 mg/d維持治療。沙利度胺可以改變循環(huán)免疫細(xì)胞表型、減少細(xì)胞因子合成和抑制巨噬細(xì)胞TNF-α合成，TNF-α對(duì)刺激增加抗內(nèi)皮細(xì)胞自身抗體的水平，并能夠增加AECA靶抗原內(nèi)皮細(xì)胞的表達(dá)；也可能通過(guò)抑制TNF-α的水平，改變TNF-α誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，也可以通過(guò)細(xì)胞因子合成和釋放水平的改變，減少白細(xì)胞外滲并調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)，改變淋巴細(xì)胞運(yùn)輸和中性粒細(xì)胞遷移，有效抑制血管炎性反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展[17]。

2.2.2 白塞?。˙D） BD是一種全身性炎性反應(yīng)疾病，組織病理特征表現(xiàn)為白細(xì)胞碎裂性血管炎，涉及幾乎所有器官和系統(tǒng)。當(dāng)其涉及到腸，被稱為腸-BD。BD目前尚無(wú)特效治療方法，目前主要治療是為了改善癥狀，減少?gòu)?fù)發(fā)，沙利度胺作為免疫抑制劑已廣泛用于BD治療當(dāng)中。研究顯示在最初的5 d內(nèi)每日給予400 mg的沙利度胺，隨后的15～60 d給予200 mg/d的沙利度胺，臨床療效較為顯著，而且安全性較高[18]。

2.2.3 類脂質(zhì)漸進(jìn)性壞死 Shah等[19]報(bào)道1例糖尿病合并類脂質(zhì)漸進(jìn)性壞死的患者，女性58歲，糖尿病史15年，5年前小腿脛骨前出現(xiàn)難愈合的疼痛性潰瘍，診斷為類脂質(zhì)漸進(jìn)性壞死，應(yīng)用激素、抗生素、氯喹、氯吡格雷、阿司匹林等均無(wú)效；后給予沙利度胺100 mg/d口服，2周之內(nèi)疼痛明顯減輕，4周之內(nèi)潰瘍愈合，繼續(xù)給藥6周后停藥，隨訪6個(gè)月未見(jiàn)明顯復(fù)發(fā)。

2.3 炎性細(xì)胞浸潤(rùn)性皮膚病

2.3.1 漿細(xì)胞性龜頭炎 Serr?o等[20]報(bào)道1例32歲的漿細(xì)胞龜頭炎的患者合并人免疫缺陷病毒（HIV）陽(yáng)性，他克莫司外用無(wú)效，換用沙利度胺100 mg/d治療，連用6周后，皮疹愈合，隨訪8個(gè)月未見(jiàn)復(fù)發(fā)，由此筆者推斷出沙利度胺是漿細(xì)胞性龜頭炎在常規(guī)治療無(wú)效的情況下的新選擇。作為替代療法，沙利度胺作用機(jī)制尚未完全了解，可能通過(guò)抑制TNF、IL-12的水平、抑制CD8陽(yáng)性T淋巴細(xì)胞的產(chǎn)生，和對(duì)共刺激以及對(duì)吞噬機(jī)制的抑制。

2.4 瘙癢性皮膚病 沙利度胺應(yīng)用于皮疹愈合性濕疹、頑固性特異性皮炎等慢性瘙癢性可獲得良好的療效。

2.4.1 結(jié)節(jié)性癢疹 沙利度胺可直接作用于結(jié)節(jié)性癢疹皮損部位增生的神經(jīng)組織，也被發(fā)現(xiàn)對(duì)結(jié)節(jié)性癢疹合并HIV陽(yáng)性患者有效。國(guó)外有學(xué)者對(duì)2例曾經(jīng)用過(guò)沙利度胺治療后，癢疹再次發(fā)作的患者，重新口服沙利度胺100 mg/d，應(yīng)用8～16周后，皮疹緩解后停用，同時(shí)加用UVB照射，3次/周，最大光斑可達(dá)到70個(gè)光斑量，大部分患者可以進(jìn)過(guò)6～12次照射后，皮疹明顯減輕[21]；1例患者在停止治療5個(gè)月后復(fù)發(fā)，然后又經(jīng)過(guò)35次的UVB照射治療后病情治愈。Herranz等[22]用沙利胺治療1例35歲的白人的結(jié)節(jié)性癢疹合并HIV陽(yáng)性的患者，患者CD4陽(yáng)性細(xì)胞的計(jì)數(shù)為8 cells/mm3，之前用了多種療法無(wú)效，給予沙利度胺100 mg/d口服，連用6周，瘙癢癥狀和皮損情況改善明顯，在停藥1個(gè)月后患者出現(xiàn)了肺結(jié)核病，推測(cè)可能是抑制TNF-α的作用而誘發(fā)，未見(jiàn)其余不良反應(yīng)，沙利度胺可以降低HIV感染者結(jié)節(jié)性癢疹的癥狀和體征。目前結(jié)節(jié)性癢疹，提倡沙利度胺初始劑量＞200 mg/d治療，根據(jù)瘙癢及皮疹改善情況和不良反應(yīng)的情況逐步減量為50 mg或25 mg維持，建議總治療時(shí)程在半年以上。沙利度胺口服的同時(shí)可聯(lián)合糖皮質(zhì)激素、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑等外用，紫外線光療等方法促進(jìn)癥狀的盡早改善，縮短療程。但由于目前研究樣本量有限，加之個(gè)體差異，尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，還需要臨床進(jìn)一步大樣本研究[23]。

2.4.2 瘙癢癥 Sharma等[24]曾明確指出沙利度胺可以治療各種頑固性皮膚瘙癢，可以作為一種替代的或聯(lián)合的止癢療法，治療那些常規(guī)治療無(wú)效的患者。另外，Lowney等[25]證實(shí)沙利度胺治療瘙癢癥其益處可能大于風(fēng)險(xiǎn)，所以臨床醫(yī)生可根據(jù)實(shí)際需求，選擇沙利度胺緩解病人瘙癢癥狀。沙利度胺通過(guò)抑制中性粒細(xì)胞趨化，抑制多種IL釋放，抗組胺及抗5－羥色胺等機(jī)制發(fā)揮中樞鎮(zhèn)靜、抗炎、免疫調(diào)節(jié)、降低外周瘙癢刺激感覺(jué)等作用。

2.5 皮膚腫瘤

2.5.1 皮膚型郎格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥 國(guó)外學(xué)者報(bào)道1例單純皮膚型郎格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥，老年男性患者71歲，皮損以下頜和口腔潰瘍，以及頭皮腹股溝的糜亂為主，用沙利度胺200 mg，夜間服用1次，6周之后皮損愈合，沙利度胺改為隔1天50 mg/次，維持治療10個(gè)月后停止用藥，未見(jiàn)明顯藥物不良反應(yīng)，患者病情隨訪12個(gè)月后未見(jiàn)明顯復(fù)發(fā)[26]。沙利度胺也被發(fā)現(xiàn)對(duì)外陰朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥有效。

2.5.2 皮膚Rosai-Dorfman病 多數(shù)學(xué)者認(rèn)為沙利度胺（300mg/d）是對(duì)皮膚Rosai-Dorfman病較有效且安全的治療方法。Chen等[27]報(bào)道1例非洲奕的美國(guó)婦女49歲，6年病史，皮疹以紅斑結(jié)節(jié)為主，應(yīng)用小劑量激素，甲氨蝶呤均未見(jiàn)明顯療效，給予沙利度胺50 mg/d起始劑量，后增加到100 mg/d，治療5個(gè)月，皮疹明顯減少，隨訪9個(gè)月，病情未見(jiàn)復(fù)發(fā)，未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)。

2.5.3 Kaposi肉瘤 Ben等[28]報(bào)道沙利度胺治療11例Kaposi肉瘤患者，皮損結(jié)節(jié)收縮明顯，臨床療效較好。沙利度胺在獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）相關(guān)疾病合并Kaposi肉瘤的患者中也有較好的作用，劑量范圍從每天100 mg到1 000 mg不等，分析可能的機(jī)制與沙利度胺抗血管生成和免疫功能有關(guān)[29]。

3 禁忌癥和不良反應(yīng)以及相應(yīng)對(duì)策

沙利度胺常見(jiàn)的皮膚不良反應(yīng)可見(jiàn)丘疹、色素沉著斑、脫屑、血管炎性皮疹；另外文獻(xiàn)也有報(bào)道有痤瘡、脫發(fā)、脂溢性皮炎、蕁麻疹，多汗等，其余系統(tǒng)副作用可見(jiàn)、頭暈、惡心、轉(zhuǎn)氨酶增高、鎮(zhèn)靜、便秘、周圍神經(jīng)炎、深靜脈血栓。目前有沙利度胺在治療發(fā)性骨髓瘤的過(guò)程中有誘發(fā)重癥多形紅斑和表皮剝脫性皮炎的重癥藥疹的報(bào)道[30]，臨床應(yīng)用藥物劑量在200 mg/d以下，臨床耐受度較好，劑量＞400 mg/d時(shí)，需要密切觀察，注意不良反應(yīng)的發(fā)生。以下情況禁用沙利度胺：妊娠，神經(jīng)炎或周圍神經(jīng)病，中毒性表皮壞死松解癥，充血性心力衰竭，低血壓，甲狀腺機(jī)能減退，癲癇，嚴(yán)重腎功能或肝功能不全。

沙利度胺是一種免疫調(diào)節(jié)劑，對(duì)免疫系統(tǒng)有多種作用方式，以上一系列病例支持沙利度胺治療。沙利度胺是一種致畸性藥物，因此需要建立沙利度胺教育和處方安全計(jì)劃的系統(tǒng)，以控制藥物的使用，教育從業(yè)者、藥劑師和患者，并監(jiān)控合規(guī)性。沙利度胺引起的周圍神經(jīng)病變，通常表現(xiàn)為以感覺(jué)異常為特征的遠(yuǎn)端感覺(jué)神經(jīng)病變，這種神經(jīng)病變可緩慢解決，也可能是不可逆轉(zhuǎn)的，患者應(yīng)在開(kāi)始治療前和之后每6個(gè)月進(jìn)行1次神經(jīng)傳導(dǎo)測(cè)試。盡管劑量與周圍神經(jīng)病變之間的關(guān)系存在爭(zhēng)議，但應(yīng)始終使用最低有效劑量，抗血栓藥物的持續(xù)使用可能是有益的，為了更好的了解和使用沙利度胺，臨床還需要進(jìn)一步觀察總結(jié)，為臨床醫(yī)師處方用藥提供更多的參考。