二丁酰環(huán)磷腺苷鈣聯(lián)合阿維A治療中重度斑塊狀銀屑病的臨床療效觀察

陰亞坤，趙濱，李冬芹，尹光文

（1.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南鄭州450000；2.河南省直第三人民醫(yī)院，河南鄭州450000）

斑塊狀銀屑病是臨床上尋常型銀屑病的常見類型，皮疹頑固，治療較為困難。環(huán)磷酸腺苷（cAMP）是體內(nèi)重要的第二信使，參與調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)，其水平降低可導(dǎo)致表皮細(xì)胞過(guò)度增殖及角化不全。磷酸二酯酶（PDE）抑制劑可通過(guò)提高內(nèi)源性cAMP水平來(lái)治療銀屑病，目前已被批準(zhǔn)用于斑塊狀銀屑病的治療[1]。二丁酰環(huán)磷腺苷鈣是化學(xué)合成的cAMP的衍生物，為探討二丁酰環(huán)磷腺苷鈣治療斑塊狀銀屑病的有效性和安全性，筆者應(yīng)用二丁酰環(huán)磷腺苷鈣聯(lián)合阿維A膠囊治療中重度斑塊狀銀屑病，取得滿意療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 入選標(biāo)準(zhǔn) ①年齡18～60歲，男女不限，符合斑塊狀銀屑病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②皮損面積≥3%體表面積，皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)（DLQI）≥6分的中重度斑塊狀銀屑病患者[2]；③肝、腎功能、血脂、血糖正常，無(wú)心腦血管疾病，非妊娠及哺乳期婦女；④1個(gè)月內(nèi)未系統(tǒng)應(yīng)用過(guò)糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、維A酸、生物制劑及其他系統(tǒng)性治療銀屑病的藥物。

1.2 一般資料 2017年1月—2018年12日我科治療的90例符合入選標(biāo)準(zhǔn)的中重度斑塊狀銀屑病患者，隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組。最終完成試驗(yàn)共84例，其中試驗(yàn)組43例，男23例，女20例，年齡19～57歲，病程2個(gè)月～17年；對(duì)照組41例，男24例，女17例，年齡18～59歲，病程3個(gè)月～20年。2組性別、年齡、病程、治療前銀屑病皮損面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（PASI）評(píng)分、DLQI評(píng)分等一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 對(duì)照組給予阿維A膠囊（重慶華邦制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20010126，規(guī)格為10mg/粒），根據(jù)患者質(zhì)量給予20 mg/d或30 mg/d，分次口服，與食物同服，同時(shí)給予鹵米松軟膏（香港澳美制藥廠生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)HC20100039）外用，2次/d，療程2周。試驗(yàn)組在對(duì)照組相同用藥基礎(chǔ)上加用二丁酰環(huán)磷腺苷鈣（商品名：力素，上海第一生化藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H31022649，規(guī)格20 mg/支）40 mg加入5%葡萄糖注射液250 mL中靜脈滴注，1次/d，療程2周。分別于治療前和治療后檢查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、血糖、血脂，并記錄治療后不良反應(yīng)。

1.4 療效判定 采用PASI評(píng)分，對(duì)治療前后進(jìn)行療效評(píng)估。治愈：PASI評(píng)分下降＞90%；顯效：PASI評(píng)分下降60%～90%；好轉(zhuǎn)：PASI評(píng)分下降30%～59%，無(wú)效：PASI評(píng)分下降＜30%。總有效率=（治愈例數(shù)+顯效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。采用DLQI評(píng)分，評(píng)定治療前后患者生活質(zhì)量的變化。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料以（±s）表示，采用 t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療后PASI評(píng)分變化 試驗(yàn)組治療前 PASI評(píng)分平均為（19.44±3.60）分，治療后 PASI評(píng)分平均為（7.46±3.17）分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=16.364，P＜0.05）；對(duì)照組治療前 PASI評(píng)分平均為（18.48±3.14）分，治療后PASI評(píng)分平均為（9.39±3.54）分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=12.295，P＜0.05）；且治療后試驗(yàn)組PASI評(píng)分比對(duì)照組PASI評(píng)分下降更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-2.632，P＜0.05）。見表1。

表1 2組患者PASI評(píng)分比較 （分，±s）

表1 2組患者PASI評(píng)分比較 （分，±s）

注：t*為治療后2組PASI評(píng)分的比較。

組別 治療前 治療后 t P t* P*試驗(yàn)組 19.44±3.60 7.46±3.17 16.364 0.00 -2.632 0.01對(duì)照組 18.48±3.14 9.39±3.54 12.295 0.00

2.2 2組患者治療后臨床療效 試驗(yàn)組43例患者中治愈3例，顯效29例，好轉(zhuǎn)9例，無(wú)效2例，總有效率為74.42%。對(duì)照組41例中治愈2例，顯效20例，好轉(zhuǎn)15例，無(wú)效4例，總有效率為53.66%，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.94，P=0.047＜0.05）。見表 2。

表2 2組患者療效比較 例（%）

2.3 2組患者生活質(zhì)量變化（DLQI評(píng)分） 試驗(yàn)組治療前 DLQI評(píng)分平均為（18.58±3.50）分，治療后DLQI評(píng)分平均為（9.53±2.67）分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=13.482，P＜0.05）；對(duì)照組治療前 DLQI評(píng)分平均為（17.27±3.55）分，治療后DLQI評(píng)分平均為（10.80±3.08）分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=8.801，P＜0.05）；且治療后試驗(yàn)組DLQI評(píng)分和對(duì)照組DLQI評(píng)分相比下降更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-2.022，P=0.046＜0.05）。見表 3。

表3 2組患者DLQI評(píng)分比較 （分，±s）

表3 2組患者DLQI評(píng)分比較 （分，±s）

注：t*為治療后2組DLQI評(píng)分的比較。

組別 治療前 治療后 t P t* P*試驗(yàn)組 18.58±3.50 9.53±2.67 13.482 0.00 -2.022 0.046對(duì)照組 17.27±3.55 10.80±3.08 8.801 0.00

2.4 不良反應(yīng) 試驗(yàn)組患者有2例在首次用藥時(shí)出現(xiàn)胃部不適、惡心反應(yīng)，經(jīng)調(diào)慢輸注速度，給予對(duì)癥處理后，癥狀逐漸消失，再次用藥后未見不良反應(yīng)發(fā)生。試驗(yàn)組有13例，對(duì)照組有12例出現(xiàn)口干，口唇脫屑，均未影響患者正常生活，未予特殊處理。2組患者治療后均未出現(xiàn)肝腎功能異常、血糖、血脂升高等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

銀屑病是一種遺傳因素和環(huán)境因素等多種因素相互作用誘發(fā)的慢性炎癥性復(fù)發(fā)性疾病，免疫因素在其中起重要作用，通過(guò)以T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)為主，多種免疫細(xì)胞及細(xì)胞因子共同參與，引起異常角質(zhì)形成細(xì)胞過(guò)度增殖[3]。斑塊狀銀屑病臨床最常見，占尋常型銀屑病的90%，和急性點(diǎn)滴狀銀屑病相比，皮疹頑固，治療困難，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。阿維A有調(diào)節(jié)表皮角質(zhì)形成細(xì)胞增殖、分化、抑制中性粒細(xì)胞趨化的作用，使銀屑病角化不全的表皮正?；桥R床上治療斑塊狀銀屑病的常用藥物。

cAMP是體內(nèi)重要的第二信使，其參與調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)，細(xì)胞內(nèi)cAMP水平升高對(duì)多種細(xì)胞產(chǎn)生一系列的抗炎性反應(yīng)作用，導(dǎo)致炎性介質(zhì)的減少和抗炎介質(zhì)的增加[4]。但由于其不易透過(guò)細(xì)胞膜，而且進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的cAMP很快地被細(xì)胞內(nèi)的PDE降解為單磷酸腺苷（AMP），降低蛋白激酶A活性，導(dǎo)致促炎性介質(zhì)的產(chǎn)生（如 TNF-α、IL-12、和 IL-23等），并抑制抗炎性細(xì)胞因子（如IL-10等）的作用[5]。銀屑病患者血漿中或皮損處cAMP水平降低，促炎性介質(zhì)釋放，花生四烯酸代謝產(chǎn)物白三烯B4增高，引起淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，中性粒細(xì)胞趨化異常，最終導(dǎo)致表皮細(xì)胞過(guò)度增殖及角化不全[6]。故通過(guò)各種途徑提高cAMP水平，可抑制炎性介質(zhì)釋放和花生四烯酸代謝，從而減少炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，抑制表皮細(xì)胞分裂和增殖，改善銀屑病皮損[7]。Apremilast是一種小分子PDE4抑制劑，由于其能提高內(nèi)源性cAMP水平，已被批準(zhǔn)用于斑塊型銀屑病的治療[1]。Lin等[8]報(bào)道2-丁基乙酰氨基苯甲酸酯（HFP034）可提高皮膚的cAMP濃度，從而抑制角質(zhì)細(xì)胞來(lái)源的趨化因子表達(dá)和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，可明顯改善小鼠模型的銀屑病炎性反應(yīng)。

二丁酰環(huán)磷腺苷鈣為化學(xué)合成的cAMP的衍生物，臨床上已用于銀屑病的治療，為探討二丁酰環(huán)磷腺苷鈣治療斑塊狀銀屑病的有效性和安全性，筆者應(yīng)用二丁酰環(huán)磷腺苷鈣和阿維A膠囊聯(lián)合治療中重度斑塊狀銀屑病2周，結(jié)果顯示二者聯(lián)用的有效率明顯高于單用阿維A治療（P＜0.05）。2組患者的PASI評(píng)分和DLQI評(píng)分均較治療前有明顯改善，且試驗(yàn)組的PASI評(píng)分和DLQI評(píng)分下降比單用阿維A組更為明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

二丁酰環(huán)磷腺苷鈣作為化學(xué)合成的cAMP衍生物，屬蛋白激酶激活劑，滲透性強(qiáng)，能夠更好地滲透進(jìn)細(xì)胞內(nèi)，提高細(xì)胞內(nèi)的cAMP水平，且能對(duì)抗機(jī)體內(nèi)PDE對(duì)cAMP的降解破壞作用，故其作用時(shí)間和速度均比cAMP持久和迅速，從而減少炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，抑制表皮角質(zhì)形成、細(xì)胞過(guò)度增生，促進(jìn)細(xì)胞正常分化，推測(cè)這是臨床上治療銀屑病的作用機(jī)制。

目前國(guó)內(nèi)應(yīng)用二丁酰環(huán)磷腺苷鈣治療銀屑病的報(bào)道較少，筆者的研究結(jié)果表明二丁酰環(huán)磷腺苷鈣和阿維A膠囊聯(lián)合治療中重度治療斑塊狀銀屑病臨床有效，并能明顯改善銀屑病患者的生活質(zhì)量，且不良反應(yīng)小。治療過(guò)程中仍有少數(shù)患者出現(xiàn)惡心、胃部不適等反應(yīng)，建議臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)盡量減慢滴速，密切觀察。但筆者的研究?jī)H觀察了二丁酰環(huán)磷腺苷鈣治療2周后的臨床療效和不良反應(yīng)，遠(yuǎn)期療效和不良反應(yīng)仍有待進(jìn)一步研究觀察。