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    氧化應(yīng)激、三七皂苷與糖尿病腎病的研究進(jìn)展

    2020-01-08 14:18:06楊祖飛綜述沈穎審校
    中國(guó)醫(yī)學(xué)工程 2020年1期
    關(guān)鍵詞:氧化應(yīng)激糖尿病研究

    楊祖飛 綜述;沈穎 審校

    (云南省第一人民醫(yī)院 腎內(nèi)科,云南 昆明 650000)

    糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy, DN)是由糖尿病慢性微血管病變引起的腎臟結(jié)構(gòu)改變和功能異常病變。我國(guó)糖尿病發(fā)病率已經(jīng)排在全球第一,糖尿病患者終末期腎病的患病率高達(dá)十倍;我國(guó)約有20%~40%的糖尿病患者合并DN,現(xiàn)已成為慢性腎臟?。╟hronic kidney disease,CKD)和終末期腎病的主要原因。因此進(jìn)一步研究DN 的發(fā)病機(jī)制,提高其臨床診斷及治療效果是我們必須探討的問題。美國(guó)Brownlee 教授曾提出氧化應(yīng)激是導(dǎo)致糖尿病并發(fā)癥統(tǒng)一機(jī)制的學(xué)說,氧化應(yīng)激作為高糖介導(dǎo)組織損傷途徑激活的主要原因,其介導(dǎo)的多元醇途徑、糖基化終末產(chǎn)物途徑、蛋白激酶C 途徑和氨基已糖途徑對(duì)腎臟產(chǎn)生了較大的損害;慢性組織缺氧是引起糖尿病腎臟病變的一個(gè)重要因素,低氧環(huán)境下缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxiainducible factor,HIF)表達(dá)通過影響糖和能量的代謝、血管再生、紅細(xì)胞生成等調(diào)節(jié)腎臟功能,但目前HIF 表達(dá)是否延緩腎臟纖維化仍存在爭(zhēng)議;三七是中國(guó)地道藥材,近年來(lái)研究顯示其主要成分三七皂苷(panax notoginseng saponins, PNS)具有抗氧化應(yīng)激、抗細(xì)胞纖維化、保護(hù)腎臟等作用,為DN 提供了新治療方向。本文就氧化應(yīng)激、缺氧誘導(dǎo)因子對(duì)DN 的影響,以及三七皂苷保護(hù)腎臟功能機(jī)制進(jìn)行綜述。

    1 氧化應(yīng)激

    氧化應(yīng)激(或氧化衍生的組織損傷)是指機(jī)體在受到各種有害刺激時(shí)機(jī)體高活性分子如活性樣簇(reactive oxygen species,ROS)產(chǎn)生過多,超出體內(nèi)抗氧化系統(tǒng)的清除能力,使氧化系統(tǒng)與抗氧化系統(tǒng)平衡失調(diào),從而導(dǎo)致組織細(xì)胞損傷。糖尿病高血糖狀態(tài)下,以腎組織中糖代謝紊亂為主的多種因素綜合造成腎組織中化學(xué)性質(zhì)活潑的ROS 產(chǎn)生過多,破壞腎組織正常的清除能力,過多不穩(wěn)定的ROS 將與脂質(zhì)、蛋白、DNA 等分子相互作用激活一系列細(xì)胞信號(hào)通路導(dǎo)致腎組織學(xué)改變和功能異常,造成氧化應(yīng)激狀態(tài)。

    線粒體是體內(nèi)ROS 來(lái)源的主要細(xì)胞器,呼吸鏈中產(chǎn)生的超氧化物如O2-和H2O2是構(gòu)成生物體內(nèi)ROS 主要因素,除此之外ROS 的產(chǎn)生還與一氧化氮(NO)的合成及許多酶的作用,包括髓過氧化氫酶、黃嘌呤氧化酶、環(huán)氧化酶、脂氧化酶、血紅素氧化酶、過氧化酶、NAD(P)H 氧化酶等相關(guān)[1]。氧化應(yīng)激是高糖介導(dǎo)組織損傷途徑激活的主要原因,其主要激活途徑如下:

    1.1 多元醇通路的激活

    多元醇途徑由2 種相應(yīng)酶催化的2 個(gè)反應(yīng)組成。第一反應(yīng)是在醛糖還原酶(aldose reductase,AR)催化下使葡萄糖轉(zhuǎn)化為山梨醇,并將還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH)轉(zhuǎn)化為煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP+);第二反應(yīng)在山梨糖醇脫氫酶催化下將山梨糖醇轉(zhuǎn)化為果糖,其從煙酰胺腺嘌呤二核甘酸(NAD+)產(chǎn)生煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide,NADH);持續(xù)性高血糖狀態(tài)上調(diào)了AR 的表達(dá)。兩個(gè)反應(yīng)造成山梨醇和果糖的積累,山梨醇積累可以改變細(xì)胞膜的滲透壓,并觸發(fā)滲透脅迫損害細(xì)胞,過度積累的果糖糖化蛋白質(zhì),使其功能受損造成機(jī)體損傷;NADPH 減少和NADH 過量產(chǎn)生,造成機(jī)體氧化還原失衡促進(jìn)了ROS 產(chǎn)生和氧化應(yīng)激增強(qiáng)[2]。相關(guān)研究證明AR 缺乏可預(yù)防糖尿病誘導(dǎo)腎皮質(zhì)蛋白激酶C(protein kinase C,PKC),轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1 (transforming growth factor-β1, TGF-β1) 和腎小球肥大的激活[3]。AR 抑制劑是否可以作為DN 治療的新靶點(diǎn)仍需進(jìn)一步探討。

    1.2 蛋白激酶C(PKC)途徑激活

    PKC 是體內(nèi)重要的一類蛋白激酶,它參與了細(xì)胞增殖、分化及凋亡等,PKC 可通過多種途徑介導(dǎo)DN 的發(fā)生與發(fā)展:①PKC 的激活促進(jìn)了細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix, ECM)的產(chǎn)生和誘導(dǎo)TGF-β1、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)的高表達(dá),導(dǎo)致ECM 的聚集和腎臟肥大、纖維化[4];②調(diào)節(jié)血小板黏附、聚集與分泌功能,促進(jìn)糖尿病血管病變的高凝、低纖溶和高血黏度的形成[5],引起腎臟肥大、腎小球的高濾過;③PKC-β2 激活細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶通路,誘導(dǎo)了細(xì)胞凋亡;④PKC 還可介導(dǎo)糖基化終末代謝產(chǎn)物(advanced glycation end products,AGEs)的生成和促進(jìn)氧化應(yīng)激反應(yīng);但最新研究結(jié)果顯示大鼠腎小管上皮細(xì)胞中PKC 活性增強(qiáng)時(shí)可上調(diào)維生素D 受體(vitamin D receptor,VDR)表達(dá)[6],維生素D 在腎臟中的作用近年來(lái)成為研究的熱點(diǎn),相關(guān)研究顯示維生素D具有抑制炎癥反應(yīng)、抗氧化應(yīng)激反應(yīng)、保護(hù)足細(xì)胞、阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system, RAS)等作用[7],有關(guān)實(shí)驗(yàn)報(bào)道體內(nèi)維生素D 水平與DN 嚴(yán)重程度及氧化應(yīng)激呈負(fù)相關(guān),提高血清維生素D 含量及維生素D 受體水平可改善 DN 患者腎功能[8],進(jìn)一步探討 PKC 和 VRD 的關(guān)系,權(quán)衡PKC 表達(dá)的利弊,可能為DN 提供新的治療靶點(diǎn)。

    1.3 非酶糖基化

    葡萄糖可以在非酶的條件下最后與各種蛋白質(zhì)形成糖基化終末代謝產(chǎn)物(advanced glycation end products, AGEs),AGEs 可以改變腎小球系膜細(xì)胞、小管間質(zhì)組織中的ECM 的結(jié)構(gòu)與功能,導(dǎo)致基底膜增厚和系膜擴(kuò)張,促進(jìn)腎小球硬化;其次 AGEs 可激活核因子 κB(nuclear factor-κB, NF-κB)誘導(dǎo)凝血前組織因子、血管細(xì)胞黏附因子等介導(dǎo)炎癥反應(yīng);AGEs 能誘導(dǎo)TGF-β、血小板衍生的生長(zhǎng)因子的表達(dá),從而促進(jìn)腎臟纖維化。

    1.4 已糖胺通路代謝異常

    通過己糖旁路增加TGF-β 造成腎臟損傷,TGF-β1 被認(rèn)為是糖尿病腎臟ECM 蛋白積聚的關(guān)鍵因子,ROS 通過活化TGF-β1,增加ECM 蛋白的合成;引起腎小球ECM 的過度積聚,導(dǎo)致腎小球系膜增寬和腎小管間質(zhì)纖維化,進(jìn)而啟動(dòng)內(nèi)皮素1、VEGF 等細(xì)胞因子的活化,TGF-β1 系統(tǒng)還介導(dǎo)了腎臟細(xì)胞的增殖、腎小球硬化及腎間質(zhì)纖維化[9],研究顯示TGF-β1 可誘導(dǎo)CX26 和CX43 鏈接蛋白的表達(dá)增加,誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)與足細(xì)胞損傷從而損害腎臟[10],而 TGF-β1 作為氧化應(yīng)激中關(guān)鍵性因子之一或許可作為早期診斷DN 的敏感指標(biāo)之一。

    1.5 ROS 與足細(xì)胞

    ROS 在足細(xì)胞內(nèi)的聚集參與了其損傷的多個(gè)環(huán)節(jié)。糖尿病狀態(tài)下足細(xì)胞中抗氧化酶活性的升高預(yù)示著足細(xì)胞損傷的發(fā)生。足細(xì)胞主要分泌的細(xì)胞因子——血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF),高糖可通過氧化應(yīng)激依賴對(duì)其在DN 中腎小球基底膜增厚和通透性增加的病理機(jī)制進(jìn)行調(diào)節(jié)[11]。VEGF是在調(diào)節(jié)糖尿病內(nèi)皮功能紊亂及血管病變方面起著重要作用。許多因素,如缺氧、高血糖、血管緊張素Ⅱ、AGEs、PKC 及各種生長(zhǎng)因子及細(xì)胞因子均能刺激VEGF 的合成及作用。VEGF 有如下作用:①直接引起血漿外滲,增強(qiáng)血管通透性,使蛋白濾過增多[12];②與系膜細(xì)胞表面的VEGF 受體結(jié)合,活化細(xì)胞內(nèi)絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,促進(jìn)系膜細(xì)胞合成膠原,導(dǎo)致腎臟肥大[13];③作為選擇性最強(qiáng)的血管內(nèi)皮細(xì)胞促有絲分裂劑;同時(shí)可刺激內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生NO,使其濃度程劑量依賴性增加,起到血管維持作用,生成與維持病理性新生血管[14];④可導(dǎo)致腎小球簇絨塌陷,使腎小球系膜細(xì)胞的數(shù)量減少[15],造成腎臟損害。有實(shí)驗(yàn)研究糖尿病腎?。╠iabetic kidney disease,DKD)小鼠模型中抑制VEGF-B 信號(hào)傳導(dǎo)可降低腎臟脂毒性,使足細(xì)胞重新敏感胰島素信號(hào)傳導(dǎo),抑制DKD 相關(guān)病理的發(fā)展[16]。有趣的是有研究發(fā)現(xiàn),VEGF 家族中VEGF-A165b 能恢復(fù)腎小球內(nèi)皮細(xì)胞糖萼,從而保護(hù)血管,改善糖尿病腎?。?7];近日李旭日教授團(tuán)隊(duì)也發(fā)現(xiàn)VEGF-B 具有高抗氧化、抗凋亡的作用[18]。VEGF 家族包含了VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D 等多種類型,各類型的作用還需我們進(jìn)一步研究。

    過量的活性氧簇可以通過各種機(jī)制使過氧化亞硝酸鹽合成增加,從而使硝化酪氨酸水平增高,造成DNA 的損傷。尿8-羥基脫氧鳥苷(8-hydroxydeoxyguanosine, 8-OHdG)是目前國(guó)際上公認(rèn)的一種新型評(píng)價(jià)DNA 氧化損傷和氧化應(yīng)激狀態(tài)的敏感的重要指標(biāo),DN 患者隨腎臟的損傷其氧化水平增加,氧化應(yīng)激的重要標(biāo)志物8-OHdG 作為重要因素參與了DN 的參與發(fā)展。

    2 缺氧誘導(dǎo)因子

    缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-inducible factor, HIF)是細(xì)胞對(duì)于缺氧主要的應(yīng)答因子,包括HIF-1、HIF-2、 HIF-3, 其 中 HIF-1 和 HIF-2 (也稱為EPAS1)是當(dāng)前最廣泛研究的HIF 轉(zhuǎn)錄因子;它們由氧敏感的α 亞基和組成型表達(dá)的β 亞基組成,β 亞基在細(xì)胞中穩(wěn)定表達(dá),不受組織氧濃度的影響,α 亞基是主要的調(diào)節(jié)因子,機(jī)體正常氧飽情況下,HIF-α 能被脯氨酰羥化酶(prolyl hydroxylase domain,PHD)羥基化,羥基化形式被泛素連接酶VHL 識(shí)別,并且靶向降解,因此在正常氧濃度情況下基本檢測(cè)不到HIF-α;機(jī)體缺氧時(shí)PHD 受到抑制,阻斷了HIF-α 的降解,HIF-α 迅速聚集,并與β 亞型結(jié)合轉(zhuǎn)移至核內(nèi),通過上調(diào)下游靶基因的轉(zhuǎn)錄,從而彌補(bǔ)機(jī)體缺氧所產(chǎn)生的多種病理生理反應(yīng)。

    在DN 中HIF-α 的表達(dá)除了缺氧因素,還受其他因子的調(diào)控包括高糖、氧化應(yīng)激、AGEs、一氧化氮、炎癥反應(yīng)、血管緊張素Ⅱ等。在DN 的表達(dá)中:①HIF-1 通過增加糖酵解途徑酶的表達(dá),介導(dǎo)細(xì)胞代謝從氧化磷酸化轉(zhuǎn)變?yōu)闊o(wú)氧糖酵解,通過乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase, LDH)的轉(zhuǎn)錄上調(diào)維持增加的糖酵解通量,并抑制C-myc 癌基因和介導(dǎo)線粒體復(fù)合物IV 亞基組成的變化降低細(xì)胞氧消耗,從而增強(qiáng)組織在缺氧環(huán)境中產(chǎn)生ATP的能力,增加對(duì)缺血性損傷的抗性;②HIF-1 誘導(dǎo)一氧化氮合成酶(iNOS)水平并增加NO 的產(chǎn)生,NO 具有抗細(xì)胞凋亡、抗炎和血管舒張活性,因此其能夠促進(jìn)和防止細(xì)胞損傷;③HIF-2 刺激主要抗氧化酶的轉(zhuǎn)錄,HIF-1 調(diào)節(jié)血紅素加氧酶1 使血紅素降解,產(chǎn)生一氧化碳(CO)和膽紅素,從而起到抗氧化應(yīng)激和抗炎作用。HIF-1 還具有促進(jìn)細(xì)胞凋亡和抗凋亡雙重作用,其機(jī)制還有待進(jìn)一步研究;④HIF-2α/β 異二聚體通過轉(zhuǎn)錄共激活因子(如CREB 結(jié)合蛋白CBP 和p300)增加促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin, EPO)轉(zhuǎn)錄,促進(jìn)紅細(xì)胞的生成,同時(shí)HIF-2α 可直接調(diào)節(jié)二價(jià)金屬離子轉(zhuǎn)運(yùn)體(divalent metal-ion transporter-1,DMT1)和十二指腸細(xì)胞色素B(duodenal cytochrome B, DCYTB),增加機(jī)體中的Fe2+[19],從而增加機(jī)體攜氧量,改善細(xì)胞缺血缺氧;⑤當(dāng)前HIF-1 與腎臟纖維化的關(guān)系尚具有爭(zhēng)議,部分研究報(bào)道HIF-1 介導(dǎo)的慢性缺氧可促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)的增加和TGF-β 信號(hào)通路,從而可能促進(jìn)腎纖維化和腎病的進(jìn)展。也有相關(guān)研究顯示HIF-1 能上調(diào)miR-29c,miR-29c 能下調(diào)纖維化蛋白Ⅱ型膠原α1(collagen type II alpha 1, COL2α1) 和 原 肌 球 蛋 白 1(tropomyosin 1, TPM1),從而緩解腎臟的纖維化[20]。相關(guān)研究認(rèn)為DN 早期,上調(diào)的HIF 可以誘導(dǎo)機(jī)體適應(yīng)低氧狀態(tài),發(fā)揮腎保護(hù)作用;當(dāng)DN發(fā)展到一定階段,過度表達(dá)的HIF-1α 可能加重腎纖維化程度[21]。

    抑制PHD 的活性上調(diào)HIF-1 的表達(dá)從而治療疾病已成為研究熱點(diǎn),目前PHD 抑制劑已經(jīng)投放市場(chǎng),其臨床療效及HIF 在機(jī)體中表達(dá)的利弊仍需我們進(jìn)一步研究與觀察。

    3 三七皂苷

    三七 [Panax notoginseng (Burk.) F.H.Chen]是我國(guó)名貴中藥,為五加科植物三七的根,主產(chǎn)云南、廣西、四川?!侗静菥V目》中記載:“又名金不換,近時(shí)始出,南人軍中用為金瘡要藥,云有奇功......大抵此藥氣味溫,甘微苦,乃陽(yáng)時(shí),厥陰血分之藥,故能治一切血病,與血竭相似?!逼渚哂谢鲋寡?、消腫定痛之功效,同時(shí)兼活血、止血、補(bǔ)血三效;現(xiàn)代醫(yī)藥研究顯示:其總皂甙含量約為12%,是三七主要藥理活性成分;從三七中分離得到20 種達(dá)瑪(Dammarane)型皂甙,根據(jù)水解后次皂甙元結(jié)構(gòu)的不同,分為人參皂甙(Ginsenoside)Rg、Rb、Ro 三種類型,包括:人參皂甙 Rg1、Rg2、Rb1、Rb2、 Rb3、Rc、Rd、Re、Rh、F2,三七皂甙 R1、R2、R3、R6、Fa、Fc、Fe、R4 等。除Ro 的苷元是齊墩果酸外,其余幾種均為原人參二醇和原人參三醇。

    現(xiàn)代藥理研究顯示其主要活性成分三七皂苷(PNS)具有抗氧化、抗炎、抗纖維化、提高機(jī)體免疫力等作用,PNS 在DN 中的研究中,潘晶、杜月光等最新研究結(jié)果顯示PNS 能激活SIRT1 進(jìn)而抑制 TGF-β1/Smad 通路,阻止 TGF-β1 誘導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞EMT 的發(fā)生,從而延緩腎臟損害,其次PNS 還可上調(diào)SIRT1、Klotho 蛋白表達(dá)及活性,降低NF-κB P65 蛋白乙酰化水平,進(jìn)而抑制炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)保護(hù)腎小球系膜細(xì)胞[22];徐剛等[23]曾報(bào)道三七皂苷可通過抗氧化、抑制AGEs過度生成、下調(diào)腎組織中VEGF 的表達(dá),從而減輕糖尿病大鼠腎臟病變程度,但其抗氧化應(yīng)激機(jī)制仍不清楚;還有研究顯示PNS 可通過抑制血小板源性生長(zhǎng)因子(platelet derived growth factor,PDGF)及白細(xì)胞介素-2(interleukin-2, IL-2),減緩慢性缺血所致腎間質(zhì)纖維化[24]。國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究報(bào)道:三七皂苷R1 可抑制HK-2 細(xì)胞NF-κB 的表達(dá),并通過PI3K/Akt 信號(hào)通路抑制足細(xì)胞的炎癥和凋亡來(lái)改善腎功[25]。PNS 作為中藥三七的主要有效成分,已作為單一主藥多種制劑上市,在DN 治療中結(jié)合其防治機(jī)制給藥的同時(shí)應(yīng)觀察記錄其臨床療效,及其是否影響實(shí)驗(yàn)指標(biāo),以便進(jìn)一步運(yùn)用于DN 的治療。

    4 小結(jié)

    綜上所述,氧化應(yīng)激在DN 的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用,眾多疾病相關(guān)因子、介導(dǎo)通路的發(fā)病機(jī)制仍需進(jìn)一步探討和明確;缺氧誘導(dǎo)因子在DN的表達(dá)作用有望成為DN 防治的新靶點(diǎn),但其具體表達(dá)機(jī)制研究仍不全面,其對(duì)腎臟纖維化作用和病程中不同表達(dá)作用需繼續(xù)探討;三七皂苷對(duì)DN的防治機(jī)制眾多,但有些機(jī)制仍需完善與研究,除實(shí)驗(yàn)研究其機(jī)制外,臨床應(yīng)多收集其治療效果及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),使其更好地運(yùn)用于臨床疾病防治。目前尋找DN 的早前期診斷指標(biāo)及有效治療手段已成為廣大學(xué)子共同的課題。

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