右美托咪定預(yù)防術(shù)后認(rèn)知功能障礙的機(jī)制研究進(jìn)展

楊志威，陶建平

1.昆明醫(yī)科大學(xué)，云南 昆明 650500；2.昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院麻醉科，云南 昆明 650101

術(shù)后認(rèn)知功能障礙(postoperative cognitive disfunction，POCD)是老年患者麻醉手術(shù)后出現(xiàn)的認(rèn)知功能改變，可表現(xiàn)為術(shù)后早期的譫妄，也可表現(xiàn)為術(shù)后數(shù)天內(nèi)發(fā)生的記憶力、注意力、語言能力及定向力等方面的障礙，同時(shí)伴有社會(huì)活動(dòng)能力的減退，盡管它通常是可逆的，但會(huì)消耗醫(yī)療資源，甚至影響患者出院后的生活質(zhì)量，并伴隨著一系列負(fù)面結(jié)果，例如情緒和人格的改變。隨著世界老齡化程度的不斷增加，這也意味著接受手術(shù)與麻醉的老年患者越來越多，POCD的發(fā)生率不斷增加，術(shù)后3個(gè)月和1年P(guān)OCD的發(fā)病率分別為29%和33.6%。而目前對(duì)POCD的診斷主要靠神經(jīng)生理學(xué)測試，然而這一方法對(duì)POCD的診斷通常較晚，近年來研究發(fā)現(xiàn)外周血中炎癥因子、腦相關(guān)蛋白、神經(jīng)細(xì)胞損傷標(biāo)志物等也可以協(xié)助診斷POCD，亦可結(jié)合影像學(xué)檢查。國際社會(huì)呼吁對(duì)POCD進(jìn)行系統(tǒng)的研究，抗發(fā)炎、抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化和改善腦循環(huán)是POCD的潛在應(yīng)對(duì)政策，但是醫(yī)學(xué)和外科學(xué)方法均未取得令人滿意的臨床結(jié)果，因此必須研究POCD的機(jī)制以發(fā)現(xiàn)有效的個(gè)體化治療策略。

右美托咪定(dexmedetomidine，DEX)是一種高選擇性的α2受體激動(dòng)劑，具有可喚醒的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛的特點(diǎn)，又由于對(duì)患者的呼吸抑制作用小和具有抑制應(yīng)激反應(yīng)、穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)等特點(diǎn)，而廣泛應(yīng)用于圍術(shù)期麻醉的合并用藥、氣管插管重癥患者和有創(chuàng)檢查的鎮(zhèn)靜。近年來有研究證實(shí)右美托咪定有潛在的預(yù)防術(shù)后認(rèn)知功能障礙的作用，其機(jī)制尚不明確。現(xiàn)將導(dǎo)致術(shù)后認(rèn)知功能障礙的潛在機(jī)制和右美托咪定預(yù)防術(shù)后認(rèn)知功能障礙可能的機(jī)制綜述如下：

1 POCD潛在的發(fā)病機(jī)制及研究現(xiàn)狀

1.1 中樞系統(tǒng)炎癥反應(yīng) 已有研究表明由星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的中樞系統(tǒng)炎癥是POCD潛在的發(fā)病機(jī)制。在手術(shù)創(chuàng)傷動(dòng)物模型中，可通過細(xì)胞中的前饋效應(yīng)促進(jìn)正在進(jìn)行的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，由組織損傷誘導(dǎo)釋放廣泛的促炎因子如白細(xì)胞介素-1(interleukin-1，IL-1)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)，其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中激活小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放大量的炎癥介質(zhì)，這種級(jí)聯(lián)反應(yīng)是一種復(fù)雜的神經(jīng)毒性作用，表現(xiàn)為海馬小膠質(zhì)細(xì)胞和白細(xì)胞介素-β增加，細(xì)胞自噬性失調(diào)和凋亡，從而導(dǎo)致顯著的認(rèn)知損傷[1]。而老年人對(duì)POCD的易感性，可通過小膠質(zhì)細(xì)胞在老年群體中處于慢性的輕度炎癥環(huán)境來解釋。海馬區(qū)炎癥反應(yīng)與POCD也有一定的關(guān)聯(lián)，通過建立POCD大鼠模型，研究大鼠術(shù)前及術(shù)后的整體行為學(xué)指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)大鼠在發(fā)生POCD時(shí)中樞炎癥因子增加的同時(shí)，中樞趨化因子C-X3-C基元配體1(chemotactic factor C-X3-C element ligand 1，CX3CL1)表達(dá)明顯增多，而CX3CL1是一種抑制性趨化因子，作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的小膠質(zhì)細(xì)胞上的CX3CL1受體，表明中樞神經(jīng)系統(tǒng)趨化因子CX3CL1的表達(dá)增多可以減少小膠質(zhì)細(xì)胞釋放炎性因子來改善POCD的發(fā)生[2]。又由于中樞系統(tǒng)存在血腦屏障，而血腦屏障的通透性在病理情況下會(huì)發(fā)生改變，麻醉手術(shù)創(chuàng)傷后短時(shí)間內(nèi)釋放的大量炎癥因子可以通過影響血腦屏障毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞上連接蛋白的表達(dá)，從而破壞血腦屏障的完整性，炎癥因子直接進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)激活中樞免疫細(xì)胞，造成認(rèn)知功能紊亂[3]。

1.2 周圍炎癥及相關(guān)因素 外周環(huán)境與中樞神經(jīng)系統(tǒng)緊密相連，一方面由外周產(chǎn)生的促炎信號(hào)通過免疫系統(tǒng)進(jìn)入大腦并引起神經(jīng)毒性癥狀；另一方面，炎癥因子進(jìn)入外周循環(huán)以調(diào)節(jié)全身性炎癥反應(yīng)。在一項(xiàng)對(duì)健康志愿者進(jìn)行的研究中，實(shí)驗(yàn)組經(jīng)靜脈注射細(xì)菌脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)后血漿白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-10、腫瘤壞死因子-(TNF-)等炎性因子水平升高，伴隨著劑量相關(guān)的情緒下降和焦慮水平的升高[4]，表明炎癥和周圍細(xì)胞因子水平升高與人的抑郁癥狀和神經(jīng)心理障礙有關(guān)。腦室周圍器官是腦室周圍的一些特殊結(jié)構(gòu)，缺乏有效的血腦屏障，來自外周的炎癥因子可通過該部分彌散進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)以達(dá)到其靶標(biāo)，允許血源性促炎因子作用于腦功能。另外，手術(shù)會(huì)導(dǎo)致組織損傷，從而激活周圍固有免疫系統(tǒng)，周圍免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的相關(guān)因素可以觸發(fā)中樞反應(yīng)，并通過迷走神經(jīng)或神經(jīng)系統(tǒng)放大神經(jīng)炎癥。在炎癥通路中，高遷移率族蛋白1(high mobility group box 1 protein，HMGB1)產(chǎn)生的作用至關(guān)重要，HMGB1與巨噬細(xì)胞的模式識(shí)別受體相互作用，以激活先天免疫應(yīng)答并介導(dǎo)神經(jīng)元炎癥。在動(dòng)物模型中，單次注射HMGB1可導(dǎo)致小鼠模型的認(rèn)知功能缺陷，而術(shù)前用抗HMGB1中和抗體預(yù)處理的小鼠均未發(fā)生對(duì)手術(shù)的全身性或海馬性炎癥反應(yīng)[5]。隨著對(duì)認(rèn)知功能的進(jìn)一步研究，發(fā)現(xiàn)外周炎癥信號(hào)的變化可影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能，造成功能紊亂從而影響認(rèn)知，同時(shí)周圍炎癥與中樞炎癥存在并聯(lián)關(guān)系，可共同導(dǎo)致認(rèn)知障礙。

1.3氧自由基的大量產(chǎn)生 創(chuàng)傷較大的手術(shù)可誘導(dǎo)強(qiáng)烈的氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致機(jī)體生理功能紊亂，使機(jī)體抗氧化物酶能力下降，羥自由基和超氧陰離子術(shù)后均升高。伴隨著氧自由基的大量產(chǎn)生，勢必影響腦組織中的丙二醛(malondialdehyde，MDA)和超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)的含量[6]。MDA是體內(nèi)細(xì)胞膜脂過氧化作用的產(chǎn)物，其產(chǎn)生的數(shù)量能夠代表組織過氧化的程度；SOD是生物體內(nèi)重要的抗氧化酶，是清除體內(nèi)氧自由基的首要物質(zhì)，通過保護(hù)細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)完整、保護(hù)溶酶體和線粒體的功能，以防止細(xì)胞發(fā)生自融，兩者均可體現(xiàn)機(jī)體的氧化應(yīng)激反應(yīng)狀態(tài)。手術(shù)麻醉可使體內(nèi)氧化與抗氧化體系失去平衡，進(jìn)而使短時(shí)間內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)，有研究結(jié)果顯示，術(shù)后3 d POCD組大鼠MDA含量高于對(duì)照組，SOD含量低于對(duì)照組，表明氧自由基大量產(chǎn)生對(duì)術(shù)后認(rèn)知功能的損害[7]。除此之外，手術(shù)過程中所產(chǎn)生的大量的氧自由基還可以直接破壞細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)和功能完整，使細(xì)胞內(nèi)外壞境的平衡遭到破壞，造成細(xì)胞的異常死亡和組織破壞，從而損壞一些組織器官，進(jìn)而對(duì)認(rèn)知功能產(chǎn)生損害。

1.4 應(yīng)激反應(yīng) 機(jī)體受到刺激時(shí)所產(chǎn)生的急性應(yīng)激反應(yīng)極易對(duì)生理造成負(fù)面影響，應(yīng)激所致的病理性皮質(zhì)醇升高是POCD的公認(rèn)假說，而血漿中的皮質(zhì)醇含量是反映機(jī)體應(yīng)激水平的重要指標(biāo)之一，因此手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)可能是觸發(fā)POCD的因素之一。在對(duì)高齡患者麻醉術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)及認(rèn)知功能的研究中發(fā)現(xiàn)，術(shù)后24 h患者血漿皮質(zhì)醇水平較術(shù)前明顯升高，術(shù)后1 d患者的簡易精神狀態(tài)量表(simple mental state acale，MMSE)評(píng)分較術(shù)前降低，表明術(shù)后POCD的發(fā)生與皮質(zhì)醇的升高相關(guān)[8]。未折疊的蛋白質(zhì)反應(yīng)(unfolded protein reaction，UPR)是由神經(jīng)元中錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)通過有害的外部環(huán)境或內(nèi)部基因表達(dá)的影響觸發(fā)，而UPR與神經(jīng)元的凋亡有關(guān)，其中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress，ERS)是激活UPR的主要細(xì)胞反應(yīng)，有研究發(fā)現(xiàn)，在局部麻醉下老年小鼠模型，通過ERS途徑UPR相關(guān)蛋白和炎癥介質(zhì)(核因子-κB)在術(shù)后表達(dá)的增加，伴隨著小鼠術(shù)后學(xué)習(xí)和記憶的障礙[9]。另外，炎癥反應(yīng)也可激活下丘腦-垂體軸，動(dòng)物模型中，應(yīng)激誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞反應(yīng)與炎癥信號(hào)增加和小膠質(zhì)細(xì)胞激活有關(guān)[10]，故應(yīng)激反應(yīng)與炎癥也存在聯(lián)系而共同導(dǎo)致POCD的發(fā)生發(fā)展。

1.5 神經(jīng)遞質(zhì)的失衡 神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說認(rèn)為，POCD發(fā)生的主要病理生理基礎(chǔ)之一是腦內(nèi)遞質(zhì)水平的異常。近幾年的研究發(fā)現(xiàn)，膽堿能功能減退，去甲腎上腺素、多巴胺過量釋放是POCD核心行為表現(xiàn)的基礎(chǔ)，多巴胺在中樞有調(diào)控作用，對(duì)其他神經(jīng)遞質(zhì)起到允許或者抑制的作用，多巴胺藥物過量可引起POCD；去甲腎上腺素有調(diào)節(jié)邊緣系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)的作用并且抑制促甲狀腺素的釋放，影響大腦功能、免疫系統(tǒng)以及甲狀腺功能，從而影響身體整體機(jī)能進(jìn)而誘發(fā)POCD。5-羥色胺主要存在于大腦皮質(zhì)和突觸內(nèi)，其活性的增加或減少可能是POCD的不同亞型和臨床表現(xiàn)的基礎(chǔ)，5-羥色胺水平降低常引起活躍型POCD。谷氨酸被認(rèn)為是記憶的基礎(chǔ)，是重要的大腦神經(jīng)興奮性遞質(zhì)，谷氨酸興奮性毒性對(duì)神經(jīng)退行性疾病和和神經(jīng)系統(tǒng)損傷的影響已經(jīng)確定，谷氨酸受體在一定程度上受到腦脊液或細(xì)胞外谷氨酸含量增加的刺激，從而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣超載，隨后可能誘發(fā)神經(jīng)元損傷和凋亡，從而導(dǎo)致術(shù)后認(rèn)知功能障礙[11]。乙酰膽堿參與調(diào)節(jié)睡眠、腦電活動(dòng)和記憶，腦脊液和血漿乙酰膽堿水平降低與住院病人POCD發(fā)生有關(guān)。

1.6 麻醉藥的影響 已有許多機(jī)制解釋了麻醉過程可能導(dǎo)致POCD的原因。例如，有研究表明丙泊酚和地氟烷對(duì)老年結(jié)腸癌術(shù)后早期認(rèn)知功能有影響，吸入麻醉藥可通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的N型乙酰膽堿受體功能，從而影響患者的術(shù)后認(rèn)知功能[12]。丙泊酚使釋放到血清中的S100B蛋白增加，而S100B蛋白已被證實(shí)是POCD的一個(gè)標(biāo)志物。反復(fù)給予氯胺酮抑制煙堿受體，可通過增加對(duì)海馬神經(jīng)元絲切蛋白(cof ilin)及p-cof ilin表達(dá)而導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙[13]。大量研究逐漸證實(shí)，七氟烷等吸入性麻醉藥是存在神經(jīng)毒性安全風(fēng)險(xiǎn)的，尤其對(duì)老年患者，可以通過斷N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid，NMDA)受體和興奮GABA受體介導(dǎo)神經(jīng)毒性反應(yīng)，還可以使乙酰膽堿受體mRNA的表達(dá)受影響而降低突觸的可塑性，提高了其發(fā)生POCD的風(fēng)險(xiǎn)。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)報(bào)道稱七氟烷可以引起大鼠腦組織發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，引起神經(jīng)元細(xì)胞變性凋亡，造成大鼠麻醉后的認(rèn)知障礙[14]。

2 右美托咪定預(yù)防術(shù)后認(rèn)知功能障礙可能的機(jī)制

2.1 抑制炎癥反應(yīng) 過度活化的小膠質(zhì)細(xì)胞是神經(jīng)炎癥的重要來源，因此通過不同方式調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，減少神經(jīng)毒性物質(zhì)的產(chǎn)生可能是POCD的有效預(yù)防方案。然而，右美托咪定可通過降低促炎因子水平，從而抑制神經(jīng)炎癥，改善神經(jīng)退行性變，同時(shí)右美托咪定對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞還具有直接的抗炎作用。通過建立大鼠POCD模型并施用右美托咪定，結(jié)果顯示右美托咪定組大鼠海馬IL-1β、TNF-α和核因子-κB的表達(dá)水平明顯低于模型組，且認(rèn)知功能評(píng)分明顯高于模型組，表明右美托咪定可抑制手術(shù)創(chuàng)傷引起的海馬炎癥而有效的改善大鼠術(shù)后的認(rèn)知功能[15]。進(jìn)一步研究證實(shí)，右美托咪定預(yù)處理明顯降低了內(nèi)毒素大鼠的血清炎性因子IL-6、IL-1β、TNF-α水平。納入非心臟、神經(jīng)手術(shù)老年患者手術(shù)Mata分析結(jié)果顯示，右美托咪定組手術(shù)結(jié)束時(shí)、手術(shù)結(jié)束2 h、24 h時(shí)的血清IL-6和TNF-α水平明顯低于對(duì)照組，而高濃度的IL-6水平會(huì)損害神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞，TNF-α則是慢性神經(jīng)炎癥引發(fā)的神經(jīng)元功能障礙及認(rèn)知功能損害的重要中介物，這提示右美托咪定通過降低血清IL-6和TNF-α水平可能在改善老年患者術(shù)后早期認(rèn)知功能障礙中發(fā)揮著重要作用[16]。

2.2 抑制氧自由基產(chǎn)生及應(yīng)激反應(yīng) 中樞神經(jīng)系統(tǒng)中對(duì)抗氧化應(yīng)激的拮抗劑較少，而大腦作為人體中耗氧最多的器官，因此被釋放的氧自由基更容易損傷神經(jīng)元細(xì)胞。通過檢測線粒體呼吸鏈復(fù)合物在術(shù)前和術(shù)后的活動(dòng)，結(jié)果提示右美托咪定可以緩解線粒體膜氧化應(yīng)激可能引起的神經(jīng)元損傷，減輕線粒體相關(guān)酶系統(tǒng)活性的損傷，減少線粒體呼吸鏈酶Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ活性的損傷，最終改善患者的術(shù)后認(rèn)知功能障礙[17]。在腦膠質(zhì)瘤開顱切除術(shù)中，右美托咪定可降低MDA和升高SOD水平而抑制氧自由基的產(chǎn)生，從而起到腦保護(hù)的作用[18]。對(duì)老年胃癌手術(shù)患者的研究表明，胃癌手術(shù)創(chuàng)傷大，往往會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)烈的應(yīng)激反應(yīng)和大量的氧自由基，而右美托咪定超前鎮(zhèn)痛可使炎癥細(xì)胞的反應(yīng)性降低，從而使促炎因子的釋放和氧自由基的生成減少[19]。此外，右美托咪定在對(duì)人體腦內(nèi)藍(lán)斑核受體及睡眠通路產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠的同時(shí)，還能調(diào)節(jié)和抑制應(yīng)激因子釋放，緩解患者的焦慮情緒，減輕手術(shù)應(yīng)激給患者帶來的認(rèn)知損害[8]。

2.3 調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放 有研究表明，谷氨酸的過量釋放可能與認(rèn)知功能障礙有關(guān)，在大鼠脊髓神經(jīng)毒性模型中，發(fā)現(xiàn)右美托咪定通過調(diào)節(jié)特定蛋白激酶C(specific protein kinase，PKC)和谷氨酸釋放來保護(hù)脊髓免于利多卡因誘導(dǎo)的脊髓神經(jīng)毒性[20]。也有研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定介導(dǎo)的谷氨酸產(chǎn)生的抑制可以緩解糖尿病性神經(jīng)病變[21]。右美托咪定預(yù)處理上調(diào)煙堿樣乙酰膽堿受體(nicotinic acetylcholine receptor，nAChR)和下調(diào)Toll樣受體4(Toll-like receptors 4，TLR4)水平并伴有乙酰膽堿的表達(dá)增加可以改善大鼠圍手術(shù)期壓迫性脊髓損傷[22]，為乙酰膽堿介導(dǎo)的神經(jīng)保護(hù)提供了獨(dú)特的見識(shí)。

2.4 調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞凋亡和自噬 越來越多的證據(jù)表明右美托咪定是一種有希望的干預(yù)措施，可預(yù)防手術(shù)后發(fā)生的認(rèn)知功能障礙，這與右美托咪定對(duì)抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡和自噬有關(guān)。通過建立剖腹手術(shù)POCD動(dòng)物模型，發(fā)現(xiàn)手術(shù)減少了成熟神經(jīng)元、腦源性生長因子(brain-derived growth factor，BDNF)和BDNF促進(jìn)因子如反應(yīng)元結(jié)合蛋白(reactive element binding protein，CREB)、蛋白激酶A(proteinkinase A，PKA)的表達(dá)，結(jié)果右美托咪定挽救了相關(guān)的認(rèn)知障礙并上調(diào)BDNF、PKA、CREB的表達(dá)以及隨后的p-P38-絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)調(diào)節(jié)，揭示了DEX預(yù)防POCD的可能作用機(jī)制[23]。相關(guān)結(jié)果還表明，右美托咪定還可以通過下調(diào)B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2基因(Bcl-2)相關(guān)蛋白的表達(dá)，上調(diào)抗凋亡蛋白的表達(dá)來改善脂多糖誘導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡[24]。在右美托咪定對(duì)七氟醚麻醉下老年大鼠海馬神經(jīng)元自噬的研究中，右美托咪定組海馬神經(jīng)元微管相關(guān)蛋白1輕鏈3-1(LC3-Ⅰ)、LC3-Ⅱ和Beclin-1的水平均有所改善，且大鼠的認(rèn)知評(píng)分也較高，提示右美托咪定導(dǎo)致海馬神經(jīng)元自噬減少可能與認(rèn)知功能障礙的改善有關(guān)[25]。

2.5 對(duì)腦缺血再灌注損傷的保護(hù)機(jī)制 研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定對(duì)腦缺血再灌注的保護(hù)途徑很多，有動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)表明，右美托咪定通過抑制c-Jun氨基末端激酶(JNK)通道的激活，可以改善大腦中動(dòng)脈閉塞大鼠引起的學(xué)習(xí)記憶功能障礙，減少炎癥反應(yīng)和自噬作用[26]。除此外，右美托咪定的低溫特性為腦缺血再灌注損傷后的大鼠提供神經(jīng)保護(hù)作用。也有研究表明，右美托咪定通過促進(jìn)激酶/環(huán)腺苷酸單磷酸反應(yīng)原件結(jié)合蛋白(ERK/CREB)信號(hào)通路的信號(hào)傳導(dǎo)改善缺血性腦損傷，為臨床治療缺血性腦損傷提供了新的途徑[27]。有學(xué)者通過不斷深入研究表明，右美托咪定預(yù)處理對(duì)腦缺血損傷的α2A腎上腺素能受體(adrenoreceptor agonist，ADRA2A)介導(dǎo)的成年大鼠細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1和2(extracellular signaling regulates kinases 1 and 2，ERK1/2)磷酸化的神經(jīng)保護(hù)作用[28]。通過激活磷脂酰肌醇-3-羥激酶(phosphatidylinositol-3-hydroxykinase，PI3K)、蛋白激酶(protein kinase，AKT)、糖原合成酶激酶(glucogen synthase kinase 3 bate，GSK3β)途徑以及下游Wnt信號(hào)通路β-連環(huán)蛋白(β-catenin)途徑，右美托咪定治療可減輕暴露于腦缺血再灌注大鼠的腦損傷[29]。以上研究表明，右美托咪定可以通過多種信號(hào)通路及途徑減少小鼠缺血再灌注損傷而發(fā)揮腦保護(hù)作用，因受倫理影響其在臨床研究還很少，未來需要大量臨床研究來證實(shí)。

2.6 減輕麻醉藥物引起的神經(jīng)損傷 一般麻醉藥物的神經(jīng)損傷是通過活性氧和氮的形成導(dǎo)致的。研究顯示，右美托咪定通過抑制新生大鼠海馬中糖原和酶激酶-3β (glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β)/折疊反應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白-2(collapsin response mediator protein-2，CRMP2)和基因依賴性激酶-5(gene dependent kinase-5，CDK5)/CRMP2通路的激活來減少丙泊酚誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性和神經(jīng)認(rèn)知障礙[30]。暴露于七氟醚和其他吸入麻醉可以誘導(dǎo)發(fā)育中的大腦發(fā)生變性，GOYAGI等[31]的研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定預(yù)處理可以改善長期認(rèn)知功能，改善新生大鼠七氟醚暴露引起的神經(jīng)元變性。氯胺酮抑制神經(jīng)干細(xì)胞(neural stem cell，NSCs)的增殖并干擾正常的神經(jīng)發(fā)生，也有研究表明，右美托咪定可通過PI3K、蛋白激酶(AKT)、糖原合酶激酶3β(GSK3β)信號(hào)通路保護(hù)神經(jīng)干細(xì)胞免受氯胺酮誘導(dǎo)的損傷[32]。

右美托咪定在臨床應(yīng)用中的療效和優(yōu)勢越發(fā)明顯，且在多種神經(jīng)系統(tǒng)損傷中都被發(fā)現(xiàn)存在不同途徑的保護(hù)作用，目前已被廣泛應(yīng)用于臨床中。但無論是動(dòng)物模型還是臨床研究，其預(yù)防老年人術(shù)后認(rèn)知功能障礙的機(jī)制未完全明確，仍有很多分子機(jī)制通路尚未闡明，還有待進(jìn)一步探究。因此，對(duì)右美托咪定預(yù)防老年人術(shù)后認(rèn)知功能障礙作用機(jī)制的研究，有助于確保其安全性和有效性，對(duì)指導(dǎo)其臨床用藥具有深遠(yuǎn)意義。