塵螨與特應(yīng)性皮炎研究進(jìn)展

宋潔，張理濤

（1.天津市東麗區(qū)東麗醫(yī)院，天津 300300；2.天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，天津 300120）

塵螨是一種重要的吸入性過(guò)敏原，其引起的過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)病率日益增加，越來(lái)越受到人們的重視。塵螨引起的人體疾病大致可分為2類(lèi)：人體皮膚螨病和人體內(nèi)螨病。前者主要包括特應(yīng)性皮炎（AD）、慢性蕁麻疹、痤瘡、酒糟鼻、疥瘡和螨膿腫等疾?。缓笳咧饕ㄟ^(guò)敏性鼻炎、過(guò)敏性哮喘、尿螨病、肺螨病、腸螨病以及其他系統(tǒng)螨病[1]。塵螨的過(guò)敏反應(yīng)在各個(gè)年齡段均可發(fā)生，并且是嬰幼兒及兒童過(guò)敏性哮喘和AD的主要過(guò)敏原之一[2]。本文主要總結(jié)了塵螨的特點(diǎn)及分類(lèi)，以及其在AD中的作用和控制方法。

1 塵螨的分類(lèi)和形態(tài)

塵螨屬于粉螨總科，蚍螨科。該螨種生態(tài)特點(diǎn)是碎食性，在鳥(niǎo)和哺乳類(lèi)窩巢中異種共生。蚍螨科分為蚍螨亞科和塵螨亞科，共計(jì)10余屬40種左右。疾病生態(tài)學(xué)將塵螨歸入住家螨類(lèi)，是將其與其他出現(xiàn)在居室中的倉(cāng)儲(chǔ)螨類(lèi)的合稱(chēng)。全球性分布的最重要的塵螨有2種，即塵螨亞科的戶塵螨和粉塵螨。戶塵螨封片后生物鏡下鑒定[3]：雌螨 290～380 μm×210～260 μm，體型較扁，后備中央皮紋縱行。交合囊小，受精囊花瓣?duì)?。雄?240～280 μm×155～210 μm。后盾板長(zhǎng)大于寬?；?jié)Ⅰ內(nèi)突不相接，無(wú)胸骨。粉塵螨封片后后生物鏡下鑒定[3]：雌螨 370～440 μm×235～330 μm，后背中央皮紋橫行，末端拱形。交合囊大，甲殼質(zhì)深，受精囊退化。雄螨 280～360 μm×200～245 μm，左右基節(jié)Ⅰ內(nèi)突相接呈Y形胸骨。多種實(shí)驗(yàn)表明粉塵螨和戶塵螨為高度同源過(guò)敏原[1]。

2 塵螨的生存條件

戶塵螨的最佳生存溫度是25℃，低于20℃和高于30℃其生長(zhǎng)效率均會(huì)降低。而粉塵螨生存極限溫度是16℃和35℃，超過(guò)極限溫度幾乎無(wú)法生存[4]。塵螨體質(zhì)量的70%～75%是水組成的，周?chē)h(huán)境中的濕度對(duì)其至關(guān)重要，其主要通過(guò)吸收空氣中的水蒸氣來(lái)維持體內(nèi)水平衡。在20℃～25℃，禁食狀態(tài)下，雌性粉塵螨最低臨界濕度是55%，臨界點(diǎn)濕度依賴(lài)于溫度，當(dāng)溫度在15℃～35℃時(shí)，臨界濕度為55%～75%[5]。

3 塵螨過(guò)敏原

隨著人們對(duì)塵螨過(guò)敏原的認(rèn)識(shí)的逐漸深入，發(fā)現(xiàn)螨體和螨排泄物是許多過(guò)敏原的來(lái)源。其包括：①與螨排泄物有關(guān)的過(guò)敏原是酶，其產(chǎn)生于螨的消化道；②螨在一個(gè)生存狀態(tài)轉(zhuǎn)化為另一個(gè)生存狀態(tài)時(shí)會(huì)發(fā)生蛻皮，蛻皮過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生一些過(guò)敏原，其中包括酶；③螨進(jìn)食是的唾液；④螨的分泌物和體液；⑤螨死亡后的軀體中分泌出來(lái)的蛋白等。上述過(guò)程中產(chǎn)生的蛋白質(zhì)均可成為過(guò)敏原[2]。

螨的過(guò)敏原組分有許多，已經(jīng)明確命名的過(guò)油20多種，最重要的為Der p1和Der f2。cDNA分析表明他們是半胱氨酸蛋白酶，是由腸道內(nèi)皮細(xì)胞分泌，隨代謝產(chǎn)物排除體外。這種過(guò)敏原組分的多變可增加與主要組織相容性復(fù)合體（MHC）分子結(jié)合的表位從而增加了過(guò)敏患者與過(guò)敏原的結(jié)合池；此外發(fā)現(xiàn)抗原與MHC和T細(xì)胞受體結(jié)合表現(xiàn)為系統(tǒng)內(nèi)定的Th2類(lèi)T細(xì)胞反應(yīng)[6]。Th0細(xì)胞是發(fā)育不完全的可以產(chǎn)生多種淋巴因子的細(xì)胞，可進(jìn)一步發(fā)育可產(chǎn)生更多的Th1或者Th2淋巴因子。經(jīng)抗原刺激的T細(xì)胞有2條發(fā)展方向，Th1產(chǎn)生細(xì)胞免疫，而Th2反應(yīng)相反產(chǎn)生抗寄生蟲(chóng)的免疫和介導(dǎo)過(guò)敏性疾病。Th1的特征為可以產(chǎn)生干擾素（IFN）-γ從而抑制Th2反應(yīng)。Th2反應(yīng)可產(chǎn)生白細(xì)胞介素（IL）-4、IL-5和IL-13等細(xì)胞因子。IL-13有助于IgE生成。在Th2反應(yīng)中，IL-4起中樞調(diào)節(jié)作用，其不僅刺激T細(xì)胞沿著Th2方向發(fā)展，還可以聯(lián)合IL-10共同抑制Th1的發(fā)展。有研究報(bào)道，不同的塵螨過(guò)敏原均可誘導(dǎo)T細(xì)胞系產(chǎn)生Th2淋巴因子[7]。

這些蛋白酶除了是過(guò)敏原，螨半胱氨酸蛋白酶Der p1和絲氨酸蛋白酶Der p3，Der p6和Der p9還可直接作用于上皮產(chǎn)生特應(yīng)的上皮效應(yīng)。在早期認(rèn)為蛋白酶對(duì)上皮的影響是局部破壞上皮細(xì)胞之間的緊密連接，從而使過(guò)敏原接觸到樹(shù)突狀細(xì)胞[8]。但是現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)這些蛋白酶還有許多其他的影響[9]。在AD中，這些影響包括破壞皮膚屏障[10];激活表皮中的角質(zhì)形成細(xì)胞和真皮神經(jīng)纖維中的蛋白酶激活受體（PAR）-2，導(dǎo)致非組胺介導(dǎo)的瘙癢，也解釋為何了AD瘙癢對(duì)抗組胺藥反應(yīng)較差[11]，也通過(guò)直接誘導(dǎo)細(xì)胞因子釋放來(lái)促進(jìn)炎性反應(yīng)；并且，塵螨過(guò)敏原再次激活PAR-2后，使皮膚屏障損傷的皮膚延遲愈合和屏障破壞后表皮通透屏障功能的恢復(fù)[12]。

4 塵螨在AD發(fā)病中的作用

在兒童中，AD的發(fā)病率是10%，塵螨是AD最重要的過(guò)敏原之一，AD病情的嚴(yán)重程度與患者對(duì)塵螨的過(guò)敏程度密切相關(guān)[13]，然而這也不能簡(jiǎn)單的認(rèn)為塵螨與AD存在因果關(guān)系，因?yàn)锳D患者脫屑增加使塵螨食物增加從而塵螨數(shù)量增加，然而，使用在AD患者皮損處的塵螨過(guò)敏原提取物在患者的健康皮膚處做斑貼試驗(yàn)，同樣可以引起濕疹樣皮損，表明塵螨過(guò)敏原與AD的相互作用，并且也說(shuō)明塵螨過(guò)敏原可以直接損傷皮膚屏障[14]。在AD患者中，對(duì)塵螨過(guò)敏是較常見(jiàn)的，有95%的AD患者血清中塵螨過(guò)敏原抗體IgE陽(yáng)性，而這一比例在哮喘患者中為42%，在正常對(duì)照組中是17%[15]。塵螨引起AD的途徑主要有[16]：①通過(guò)破壞皮膚屏障直接引起；②通過(guò)內(nèi)在性吸入塵螨過(guò)敏原引起，這也可以解釋為何AD患者往往伴隨其他過(guò)敏癥狀，如哮喘或過(guò)敏性鼻炎。

塵螨蛋白酶能降低皮膚的屏障功能[17]，此外，患有AD的3～12個(gè)月的嬰兒的經(jīng)皮水流失與其對(duì)塵螨或者其他過(guò)敏原的敏感性相關(guān)，表明皮膚滲透性的增加可能會(huì)增加皮膚對(duì)過(guò)敏原的敏感性，從而形成一個(gè)惡性循環(huán)[18]。即使沒(méi)有致敏，塵螨提取物也可以影響人角質(zhì)形成細(xì)胞釋放促炎因子[19]和促Th2細(xì)胞因子[20]，并且能夠活化固有免疫系統(tǒng)的核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)城樣受體家族pyrin結(jié)構(gòu)域蛋白（NLRP）3，幾丁質(zhì)也能觸發(fā)角質(zhì)形成細(xì)胞固有免疫應(yīng)答，通過(guò)T淋巴細(xì)胞受體（TLR）2敏化和誘導(dǎo)趨化因子釋放及TLR4的表達(dá)[21]。使用戶塵螨過(guò)敏原做皮膚針刺試驗(yàn)?zāi)苷T導(dǎo)AD患者非皮損區(qū)的淋巴細(xì)胞因子的表達(dá)[22]。

5 塵螨的控制辦法

有研究報(bào)道，控制環(huán)境中的塵螨或采取防螨措施能有效減輕AD的嚴(yán)重程度并降低瘙癢評(píng)分。針對(duì)AD患者尚沒(méi)有特異的治療藥物，但是對(duì)于那些塵螨過(guò)敏原起主要作用的AD患者降低環(huán)境中塵螨的數(shù)量和采用皮下或者舌下免疫療法有較好的效果。塵螨過(guò)敏原提取物的制備步驟包括培養(yǎng)、收集、滅活、干燥、純化、分餾、表征描述和標(biāo)準(zhǔn)化，所有這些步驟都要參與商業(yè)化評(píng)審專(zhuān)家的評(píng)定[23]。適當(dāng)?shù)募彝キh(huán)境的干預(yù)也是有效的，總的包括除去潮濕地毯、軟墊家具、窗簾等容易成為螨繁殖的理想棲息地的設(shè)置，此外還要降低環(huán)境中的濕度[24]。濕度是螨過(guò)敏原水平的關(guān)鍵因素，將環(huán)境濕度控制在50%以下可以有效控制螨及其過(guò)敏原水平。成年螨在連續(xù)于40%或50%相對(duì)濕度、25℃～34℃溫度時(shí)，5～11 d內(nèi)會(huì)因脫水死亡。

此外，床上用品和衣物每周使用高于55℃的熱水洗1次也可以有效殺死螨和去除過(guò)敏原。在清洗過(guò)程中加入0.03%苯甲基苯甲酸脂和0.2%桉樹(shù)油也可殺死螨。對(duì)于軟玩具或者小件物品也可以在-17℃～-20℃冷凍至少24 h是殺死這些物品上螨的有效辦法。

塵螨的控制是過(guò)敏性疾病尤其是AD，整體治療的一部分，要加強(qiáng)去螨有關(guān)知識(shí)的宣教，提高患者及家屬的防螨去螨的意識(shí)。

6 總結(jié)

綜上所述，塵螨在AD中起重要作用，螨的正確處理和對(duì)待是有效降低AD嚴(yán)重程度的重要手段。

參考文獻(xiàn)：

[1]孫勁旅.戶塵螨過(guò)敏原實(shí)驗(yàn)研究[D].北京：中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院，2002.

[2]Arlian LG，Platts-Mills TA.The biology of dust mites and the remediation of mite allergens in allergic disease[J].J Allergy Clin Immunol，2001，107：S406-413.

[3]范怡敏.塵螨的培養(yǎng)以及重組塵螨二類(lèi)變應(yīng)原的活性研究[D].上海：復(fù)旦大學(xué)，2006.

[4]Mahakittikun V，Boitano JJ，Ninsanit P，et al.Effects of high and low temperatures on development time and mortality of house dust mite eggs[J].Exp Appl Acarol，2011，55：339-347.

[5]De Boer R，Kuller K，Kahl O.Water balance of Dermatophagoides pteronyssinus （Acari：Pyroglyphidae） maintained by brief daily spells of elevated air humidity[J].J Med Entomol，1998，35：905-910.

[6]Hinz D，Oseroff C，Pham J，et al.Definition of a pool of epitopes that recapitulates the T cell reactivity against major house dust mite allergens[J].Clin Exp Allergy，2015，45：1 601-1 612.

[7]Epton MJ，Dilworth RJ，Smith W，et al.Sensitisation to the lipidbinding apolipophorin allergen Der p 14 and the peptide Mag-1[J].Int Arch Allergy Immunol，2001，124：57-60.

[8]Wan H，Winton HL，Soeller C，et al.Derp 1 facilitates transepithelial allergen delivery by disruption of tight junctions[J].J Clin Invest，1999，104：123-133.

[9]Chapman MD，Wünschmann S，Pomés A.Proteases as Th2 adjuvants[J].Curr Allergy Asthma Rep，2007，7：363-367.

[10]Nakamura T，Hirasawa Y，Takai T，et al.Reduction of skin barrier function by proteolytic activity of a recombinant house dust mite major allergen Der f 1[J].J Invest Dermatol，2006，126：2 719-2 723.

[11]Tsujii K，Andoh T，Lee JB，et al.Activation of proteinase-activated receptors induces itch-associated response through histaminedependent and-independent pathways in mice[J].J Pharmacol Sci，2008，108：385-388.

[12]Jeong SK，Kim HJ，Youm JK，et al.Mite and cockroach allergens activate protease-activated receptor 2 and delay epidermal permeability barrier recovery[J].J Invest Dermatol，2008，128：1 930-1 939.

[13]Sch?fer T，Heinrich J，Wjst M，et al.Association between severity of atopic eczema and degree of sensitization to aeroallergens in schoolchildren[J].J Allergy Clin Immunol，1999，104：1 280-1 284.

[14]Ring J，Darsow U，Gfesser M，et al.The' atopy patch test' in evaluating the role of aeroallergens in atopic eczema[J].Int Arch Allergy Immunol，1997，113：379-783.

[15]Scalabrin DM，Bavbek S，Perzanowski MS，et al.Use of specific IgE in assessing the relevance of fungal and dust mite allergens to atopic dermatitis：a comparison with asthmatic and nonasthmatic control subjects[J].J Allergy Clin Immunol，1999，104：1 273-1 279.

[16]Tupker RA，de Monchy JG，Coenraads PJ.House-dust mite hypersensitivity，eczema，and other nonpulmonary manifestations of allergy[J].Allergy，1998，53：92-96.

[17]Kato T，Takai T，F(xiàn)ujimura T，et al.Mite serine protease activates protease-activated receptor-2 and induces cytokine release in human keratinocytes[J].Allergy，2009，64：1 366-1 374.

[18]Boralevi F，Hubiche T，Léauté-Labrèze C，et al.Epicutaneous aeroallergen sensitization in atopic dermatitis infants-determining the role of epidermal barrier impairment[J].Allergy，2008，63：205-210.

[19]Arlian LG，Morgan MS.Immunomodulation of skin cytokine secretion by house dust mite extracts[J].Int Arch Allergy Immunol，2011，156：171-178.

[20]Jang YH，Choi JK，Jin M，et al.House dust mite increases pro-Th2 cytokines IL-25 and IL-33 via the activation of TLR1/6 signaling[J].J Invest Dermatol，2017，137：2 354-2 361.

[21]Koller B，Muller-Wiefel AS，Rupec R，et al.Chitin modulates innate immune responses of keratinocytes[J].PloS One，2011，6：e16 594.

[22]Landheer J，Giovannone B，Mattson JD，et al.Epicutaneous application of house dust mite induces thymic stromal lymphopoietin in nonlesional skin of patients with atopic dermatitis[J].J Allergy Clin Immunol，2013，132：1 252-1 254.

[23]Carnés J，Iraola V，Cho SH，et al.Mite allergen extracts and clinical practice[J].Ann Allergy Asthma Immunol，2017，118：249-256.

[24]Wilson JM，Platts-Mills TAE.Home environmental interventions for house dust mite[J].J Allergy Clin Immunol Pract，2018，6：1-7.