硬皮病樣表現(xiàn)的慢性移植物抗宿主病1例并文獻復(fù)習(xí)

張倩雯，鄭偉青，朱希聰

[1.臺州恩澤醫(yī)療中心（集團）恩澤醫(yī)院，浙江臺州318000；2.浙江省臺州醫(yī)院，浙江臺州318000]

1 臨床資料

患者女，25歲，因“全身皮膚硬化2年現(xiàn)皮疹仍有擴大趨勢，于2018年1月”就診于我科門診?；颊?年前在我院診斷為急性粒細胞性白血?。∕2a型中危型），于2013年12月在我院行異體骨髓移植，供者為白細胞抗原全相和的胞妹，術(shù)前術(shù)后曾予環(huán)孢素、嗎替麥考酚酯以及甲氨蝶呤治療。移植術(shù)后3個月、9個月分別出現(xiàn)肝功能異常、胃食管炎，均我院血液腫瘤科住院治療，期間胃鏡提示食管潰瘍，下段萎縮變窄、慢性淺表性胃炎，診斷為慢性移植物抗宿主病，間斷使用他克莫司、甲潑尼松龍等抗排異治療好轉(zhuǎn)后出院。2年前自雙側(cè)大腿內(nèi)側(cè)開始出現(xiàn)條索狀皮膚腫脹，硬化，無明顯自覺癥狀，當(dāng)時未予處理，后類似皮疹逐漸增多、變大，逐漸波及軀干、四肢。

體格檢查：全身淺表淋巴結(jié)未及腫大，心肺腹查體未見明顯異常，腰腹部、四肢見圖1A～C，可見灰褐色條索狀硬化性斑塊，不能捏起，雙側(cè)踝關(guān)節(jié)表面皮膚緊繃發(fā)亮，觸之粗糙，較硬，活動稍受限，無毛細血管擴張，無雷諾現(xiàn)象。

輔助檢查：血尿糞3大常規(guī)檢查、抗核抗體、腹部B超、胸片未見明顯異常，生化提示AST 108 U/L，ALT 73 U/L。皮損病理活檢提示：表皮萎縮，皮突消失，真皮增厚，膠原纖維致密、增寬，皮膚附屬器減少，血管及附屬器周圍炎性細胞浸潤，見圖1D。

初步診斷為“硬皮病樣表現(xiàn)的慢性移植物抗宿主?。╟GVHD）”。

圖1 慢性移植物抗宿主病患者皮損及皮損組織病理像

治療：囑注意保暖、休息，予潑尼松、積雪苷等治療，皮疹無明顯好轉(zhuǎn)，目前患者已失訪。

2 討論

移植物抗宿主?。℅raft versus host disease，GVHD）是由于移植物抗宿主反應(yīng)所引起的一種免疫性疾病，是一種特異的免疫現(xiàn)象，是由于移植物組織中的免疫活性細胞與免疫受抑制、組織不相容性抗原受者的組織之間的反應(yīng)[1]，好發(fā)于同種異體造血干細胞移植患者。GVHD臨床上根據(jù)發(fā)病時間分為急性和慢性，一般將移植術(shù)后100 d以后發(fā)病的歸為cGVHD，造血干細胞移植術(shù)后導(dǎo)致本病的發(fā)病率約為50%～70%，可累及任何組織及器官，主要侵犯皮膚、胃腸道以及肝臟，其中皮膚是最常見的受累器官[2-3]。其皮膚表現(xiàn)多樣，可為扁平苔蘚樣[4]，皮膚異色病樣[5]以及硬皮病樣等，其中硬皮病樣皮疹為較常見的皮損表現(xiàn)，也有報道可出現(xiàn)白癜風(fēng)樣[6]、特應(yīng)性皮炎樣[7]、皮肌炎樣[8]以及銀屑病樣和濕疹樣皮疹。

根據(jù)2005年美國國立衛(wèi)生研究院的cGVHD診斷標(biāo)準(zhǔn)，即排除感染等其他原因，至少具備一項確診表現(xiàn)或至少一項特異表現(xiàn)，如硬皮病樣、皮膚異色樣皮疹，以及實驗室檢查，即可診斷。本例患者特點為：①患者有同種異體的移植病史；②移植術(shù)后出現(xiàn)肝功異常，胃鏡提示食管潰瘍，硬化；③移植術(shù)后皮膚出現(xiàn)條索狀皮膚硬化，雙側(cè)踝關(guān)節(jié)活動受限；④皮膚病理呈現(xiàn)硬皮病樣改變，根據(jù)本例患者病史及臨床表現(xiàn)目前可初步診斷為硬皮病樣表現(xiàn)的慢性移植物抗宿主病。本例患者需與系統(tǒng)性硬皮病相鑒別。后者一般伴有雷諾現(xiàn)象，累及心肺等系統(tǒng)，且常伴ANA、抗U1RNP抗體等自身抗體陽性，而該患者無此表現(xiàn)。

既往研究者發(fā)現(xiàn)骨髓移植術(shù)后患者體內(nèi)干擾素（IFN）-γ、白細胞介素（IL）-2升高，進而認定 Th1細胞在GVHD的發(fā)生中的主導(dǎo)地位，而后的實驗卻發(fā)現(xiàn)抑制Th1細胞因子可加重病情，故這些細胞因子的具體作用仍舊未明。近期，研究轉(zhuǎn)向一種表達需依賴于RORγ、RORα、STAT3等轉(zhuǎn)錄因子的一種新CD4+T細胞亞群，Th17細胞。模擬T細胞的STAT3信號通路和IL-23的產(chǎn)生是成功建立cGVHD小鼠模型至關(guān)重要的一步，而缺乏表達RORγ的T細胞無法成功誘導(dǎo)GVHD，進一步證實GVHD的發(fā)病機制與宿主CD4+T細胞介導(dǎo)有關(guān)[9-10]。Hurabielle等[11]認為可阻斷JAK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及STAT通路而發(fā)揮作用的魯索利替尼可成功改善硬皮病樣cGVHD癥狀更加證實這一點。Paczesny等[12]研究發(fā)現(xiàn)GVHD的皮膚活檢標(biāo)本中存在一種非糖基化的內(nèi)源性絲氨酸蛋白酶抑制劑（Elafin）過度表達，且在病程初期，血漿中的Elafin水平顯著升高，其水平變化與病情程度有一定關(guān)系，提示可作為GVHD評估診斷和預(yù)后價值的重要生物標(biāo)志。

目前GVHD治療以免疫抑制為主，輕者可選用糖皮質(zhì)激素，重型可聯(lián)合免疫抑制劑，如環(huán)孢素、他克莫司、嗎替麥考酚酯、沙利度胺等。對于難治性GVHD，有報道稱間充質(zhì)干細胞[13]以及補骨脂長波紫外線[14]有效。Flynn等[9]的動物實驗提示ROCK2的靶向抑制劑KD025可使小鼠肺中抗體和膠原沉積顯著減少，進而改善小鼠的肺功能，可有效改善包括硬皮病樣GVHD小鼠模型的癥狀。Hurabielle等[11]回顧性分析認為魯索利替尼可作為難治性硬皮病樣cGVHD的選擇治療，隨著研究者對cGVHD機制發(fā)現(xiàn)的不斷深入，提示靶向藥物的潛在治療作用。本例患者正值青春期，皮膚受累嚴(yán)重影響其社交，且為白血病骨髓移植后患者，就診過程中表現(xiàn)排斥和抗拒，多次拒絕行皮膚組織學(xué)檢查以及其他相關(guān)檢查，因此在注重對該病治療的同時，應(yīng)加強心理疏導(dǎo)。