胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑對(duì)2型糖尿病患者心血管獲益的潛在機(jī)制

胡靜靜 王勉 蔡兆斌

2型糖尿?。═2DM）患者容易并發(fā)微血管和大血管病變，是心血管疾病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。關(guān)于高血糖加速血管粥樣硬化的機(jī)制，目前尚未得到完全解釋，但有研究認(rèn)為其是由血管炎癥、內(nèi)皮功能障礙和氧化應(yīng)激介導(dǎo)的[1]。由于血管的進(jìn)行性損傷，T2DM患者發(fā)生冠狀動(dòng)脈疾病和卒中等心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)是非糖尿病患者的2～4倍[2]。近年來，新型降糖藥物不斷出現(xiàn)，其中胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）類藥物由于具有穩(wěn)定的降糖、較低的低血糖風(fēng)險(xiǎn)以及額外的心血管保護(hù)作用而在臨床上得到廣泛使用[3]。本文就GLP-1RA的作用及其對(duì)T2DM患者心血管獲益的潛在機(jī)制作一綜述。

1 GLP-1RA的作用

在攝入食物后的幾分鐘內(nèi)，小腸的L細(xì)胞可產(chǎn)生一種30-氨基酸肽，即胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）。隨后，GLP-1被釋放到血液循環(huán)中，從而激活胰腺中的GLP-1受體。GLP-1受體激活后能促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)鈣離子的分泌，誘導(dǎo)胰島細(xì)胞中腺苷三磷酸的合成及胰島素的分泌，最終發(fā)揮降糖作用。然而，GLP-1在循環(huán)系統(tǒng)中的半衰期很短，僅僅為1～2 min，會(huì)被雙肽酶肽-4快速滅活。新型降糖藥物GLP-1RA就是通過延長血液循環(huán)中GLP-1半衰期，從而延長GLP-1在胰島細(xì)胞中的作用，達(dá)到持續(xù)的降糖效果[4]。由于GLP-1受體在人體內(nèi)廣泛分布，不僅存在于胰腺，也存在心臟、腎臟、肺等器官。因此，除了降低血糖的作用外，研究發(fā)現(xiàn)GLP-1RA還具有其他額外作用[5]。

1.1 降低血壓 T2DM患者容易并發(fā)高血壓。在高血壓及高血糖的雙重作用下，T2DM患者比非糖尿病患者更容易發(fā)生心肌梗死、心力衰竭及腦卒中。臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，GLP-1RA可以降低T2DM患者的血壓[6]。雖然迄今為止，鮮有試驗(yàn)專門設(shè)計(jì)評(píng)估GLP-1RA對(duì)血壓的影響，然而一些綜述和薈萃分析認(rèn)為，與安慰劑或其他降糖藥物對(duì)照相比，GLP-1RA可使血壓平均下降1～5 mmHg[7]。在評(píng)估主要不良心血管事件的試驗(yàn)（LEADER試驗(yàn)）中，GLP-1RA類藥物（利拉魯肽）被發(fā)現(xiàn)可使收縮壓下降2.7～6.6 mmHg[8]。然而，目前尚不明確GLP-1RA降低血壓的機(jī)制。有研究認(rèn)為GLP-1RA可能是通過激活動(dòng)脈和腎臟系統(tǒng)中的GLP-1受體，從而改善血管的內(nèi)皮功能、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的血管舒張及利鈉作用，來達(dá)到降低血壓的效果[6]。

1.2 改善脂質(zhì)分布 T2DM患者普遍存在胰島素抵抗和代謝紊亂情況。因此，血脂異常在T2DM患者中普遍存在。HDL-C的降低以及TC、TG和LDL-C的升高加速了T2DM患者血管粥樣硬化的進(jìn)程。研究表明，每日使用GLP-1RA類藥物（艾塞那肽5或10 μg、利拉魯肽1.8 mg）均可以降低TC水平，且利拉魯肽降低TG的效果優(yōu)于艾塞那肽[9]。血脂異常是引起動(dòng)脈粥樣硬化的重要原因。因此，改善T2DM患者的血脂可以得到顯著的血管獲益。然而，GLP-1RA降低血脂的機(jī)制尚未闡明。有研究認(rèn)為GLP-1RA可能是通過降低血糖，從而減少胰島素抵抗和肝內(nèi)TG的合成來達(dá)到改善血脂的效果[10]。另一研究認(rèn)為GLP-1RA是通過激活腸黏膜上的GLP-1受體，導(dǎo)致乳糜微粒中載脂蛋白的分泌減少，從而降低血脂水平[11]。

1.3 降低體重 肥胖會(huì)促進(jìn)T2DM與心血管疾病的進(jìn)展，是心血管疾病的危險(xiǎn)因素之一。研究發(fā)現(xiàn)，體重適度的下降5%～10%有助于血糖、心血管危險(xiǎn)因子的控制以及患者生活質(zhì)量的改善。GLP-1RA已被證明不僅可以降低血糖，還具有減輕體重的作用，平均可降低體重0.4～5.1 kg[12]。有研究證明，GLP-1RA可以作用于下丘腦和腸道中的GLP-1受體，增加飽腹感、抑制食欲以及延緩胃排空，從而發(fā)揮持續(xù)的減重作用。一項(xiàng)針對(duì)3 731例肥胖的非糖尿病患者進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，使用利拉魯肽3.0 mg/d的受試者比安慰劑組平均體重減輕5.6 kg。在之后的隨訪過程中，利拉魯肽治療的肥胖患者最終進(jìn)展為糖尿病前期或T2DM的概率也低于安慰劑組[13]。

2 GLP-1RA心血管獲益潛在機(jī)制

2.1 GLP-1RA與內(nèi)皮功能障礙 內(nèi)皮功能障礙是糖尿病大血管及微血管病變的病理過程。有研究證明，伴有冠狀動(dòng)脈疾病的T2DM患者使用GLP-1RA后，內(nèi)皮功能得到顯著改善[14]。同樣，在一項(xiàng)20例既往接受二甲雙胍治療的糖尿病患者的觀察研究中，使用GLP-1RA治療16周后，患者的內(nèi)皮舒張功能得到很大改善[15]。然而，目前尚不清楚GLP-1RA是否通過內(nèi)皮細(xì)胞上的GLP-1受體發(fā)揮作用。在這些研究中，并沒有控制血糖降低對(duì)內(nèi)皮功能的影響。因此，內(nèi)皮功能的改善也有可能是通過改善血糖間接產(chǎn)生的。有研究表明，GLP-1RA可以通過抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞中纖溶酶原激活物抑制劑1型及血管黏附分子的表達(dá)，增加一氧化氮合酶的活性，從而發(fā)揮改善內(nèi)皮功能的作用[16]。

2.2 GLP-1RA與冠狀動(dòng)脈缺血 研究表明GLP-1RA可以改善射血分?jǐn)?shù)和心室壁運(yùn)動(dòng)，對(duì)急性心肌梗死和再灌注后左心室功能障礙患者具有良好的療效。急性輸注GLP-1RA類藥物可在多巴酚丁胺負(fù)荷心臟超聲檢查后預(yù)防心肌缺血后功能障礙的發(fā)生[9]。Lnborg 等[17]在 ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者血流再灌注前15 min，分別予GLP-1RA類藥物（艾塞那肽）及安慰劑治療，結(jié)果表明，艾塞那肽能有效減少冠狀動(dòng)脈介入后缺血區(qū)梗死心肌的質(zhì)量，增加灌注后90 d心臟MRI測得的心肌挽救指數(shù)；且此研究還發(fā)現(xiàn)，與安慰組梗死心肌的質(zhì)量（17±14）g相比，艾塞那肽組患者最終梗死心肌的質(zhì)量（13±9）g更小，并且在糖尿病患者和非糖尿病患者中均可觀察到艾塞那肽對(duì)心臟的保護(hù)作用。同樣，在一項(xiàng)包括58例STEMI和溶栓患者的研究中也觀察到艾塞那肽對(duì)心臟具有保護(hù)作用，與安慰劑組相比，艾塞那肽組1個(gè)月后梗死心肌面積縮小，6個(gè)月后左心室功能改善更明顯[18]。GLP-1RA可以改善冠心病患者冠狀動(dòng)脈缺血狀況，然而尚不清楚GLP-1RA其具體機(jī)制。最初認(rèn)為GLP-1RA是通過直接作用于心肌上的GLP-1受體來發(fā)揮作用，但有研究對(duì)這一機(jī)制產(chǎn)生質(zhì)疑，認(rèn)為GLPRA改善冠狀動(dòng)脈缺血的機(jī)制可能是一種獨(dú)立于GLP-1受體的機(jī)制[15]。

2.3 GLP-1RA與動(dòng)脈粥樣硬化 動(dòng)脈粥樣硬化是T2DM最常見的并發(fā)癥。動(dòng)脈粥樣硬化小密度低密度脂蛋白（sdLDL）與頸動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生及心血管風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立預(yù)測因子。有研究表明GLP-1RA可降低血液中sdLDL的水平[19]，減少動(dòng)脈粥樣硬化事件的發(fā)生[20]。這一發(fā)現(xiàn)有助于解釋GLP-1RA抑制動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制，GLP-1RA可能通過降低sdLDL，造成可氧化的底物減少，從而在早期抑制了動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程。同時(shí)，GLP-1RA對(duì)炎癥介質(zhì)和生物細(xì)胞因子的水平也有積極影響。細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)以及活性氧的形成與斑塊的穩(wěn)定性及其組織學(xué)密切相關(guān)。有研究表明，GLP-1RA在治療2個(gè)月后可減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，并恢復(fù)T2DM患者體內(nèi)的血紅素加氧酶-1，這意味著GLP-1RA能夠潛在地減少從血液中滲透到動(dòng)脈內(nèi)的LDL顆粒氧化底物[21]，從而延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程。

3 小結(jié)

近年來大量的研究表明GLP-1RA在心血管方面具有積極的保護(hù)作用，但并未闡明心血管獲益的具體機(jī)制。而目前關(guān)于GLP-1RA對(duì)心血管影響的研究總是著重于傳統(tǒng)心血管高危因素。研究表明，GLP-1RA可以改善傳統(tǒng)的心血管事件高危因素，如體重、糖化血紅蛋、血脂水平、血壓等[22]，然而可能除了這些傳統(tǒng)高危因素外，還存在影響心血管事件的其他因素。因此，需要新的指標(biāo)來更好地解釋GLP-1RA對(duì)T2DM患者的預(yù)后影響。有研究顯示，除了常規(guī)的心血管因素外，高敏肌鈣蛋白T、N末端前體腦利鈉肽、高敏CRP被認(rèn)為是新的心血管事件危險(xiǎn)因素，新的危險(xiǎn)因素可以更好地評(píng)估GLP-1RA對(duì)心血管的影響[23]。GLP-1RA對(duì)心血管的作用機(jī)制很大程度上仍然是未知的，為了更好地了解其作用機(jī)制，仍需要進(jìn)一步的研究。