食管癌腦轉(zhuǎn)移診斷治療的歷史和現(xiàn)狀

徐王磊 封巍

腦轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤患者終末期的臨床癥狀之一，多數(shù)患者會合并神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，導致認知障礙、肢體行動受限以及生活質(zhì)量的降低。在所有新診斷的癌癥中估計6%[1]到14%[2]最終會轉(zhuǎn)移到大腦，腦轉(zhuǎn)移最常見的原發(fā)性癌癥有肺癌、乳腺癌、黑色素瘤和結腸直腸癌，分別約占腦轉(zhuǎn)移的 45%、15%、10%和 5%[3-4]。Barret等[5]認為消化道腫瘤腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率＜4%，然而，Smith等[6]在一項53例患者的研究中發(fā)現(xiàn)，食管癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為13%。食管癌病理分型包含鱗癌、腺癌及未分化的小細胞癌，都存在腦轉(zhuǎn)移的可能。人們原認為只有食管癌晚期或復發(fā)的患者才會發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，但其實在食管癌原發(fā)病變中早期就可以發(fā)生腦轉(zhuǎn)移[7]。參照肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療模式，人們開始了對食管癌腦轉(zhuǎn)移的治療研究，包括手術、放療和化療。然而食管癌腦轉(zhuǎn)移的診斷及治療依舊存在著很多未解決的問題，本文就食管癌腦轉(zhuǎn)移診斷、治療情況的歷史和現(xiàn)狀作一綜述。

1 食管癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)病率

在影像技術并不發(fā)達的年代，尸檢是發(fā)現(xiàn)食管癌腦轉(zhuǎn)移最準確的方法。在20世紀50至70年代，醫(yī)生在食管癌病死患者尸檢中發(fā)現(xiàn)了腦轉(zhuǎn)移的征象。根據(jù)不同研究者的尸檢報告，食管癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率在1%～5%[8-11]，但其準確性仍存在一定的疑義。歷史上被記載的第1例食管癌腦轉(zhuǎn)移病例是由Dunlap[12]于1932年報道的，而Irie等[13]在1978年聲稱，此前的50年中只有4例食管癌腦轉(zhuǎn)移的病例被報道。隨著20世紀70年代腦部CT開始在臨床中應用，不斷出現(xiàn)臨床相關病例的個案報道，卻未引起足夠的重視。直到80年代MRI的出現(xiàn)和普及，給食管癌腦轉(zhuǎn)移患者的篩查和診斷帶來了新的希望，相比于CT難以發(fā)現(xiàn)腦干及小腦的微小病灶，MRI的精確性更勝一籌。Welch等[14]對1997年1月至2016年1月收治的Ⅰ期至Ⅳ期食管和食管胃交界處腫瘤的583例患者進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，所有患者腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為3.8%。上述報道的食管癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)病率并不低，這與歷史醫(yī)療條件和影像科學技術水平相關，但不可否認的是在臨床中已經(jīng)出現(xiàn)更多的食管癌腦轉(zhuǎn)移患者。

2 食管癌腦轉(zhuǎn)移患者特征的地域不同性

美、日兩國關于食管癌腦轉(zhuǎn)移的文獻是最多的，而中國這個食管癌發(fā)病大國也有不少相關文獻發(fā)表。Ogawa等[15]認為在2002年之前，除了他自己報道的36例患者外，只有61例食管癌腦轉(zhuǎn)移患者，其中35例患者曾在13篇國外文獻中出現(xiàn)，26例患者在14篇日本文獻中出現(xiàn)。如果這是事實，將會對過去文獻的總結及診治方法的探索造成很大的困擾，所以對于日本文獻應僅使用2002年之后的36例病例進行分析。中國隨著醫(yī)療技術水平的提高，食管癌患者總生存期有了一定的延長，因此能夠在臨床中見到不少食管癌腦轉(zhuǎn)移的患者。由于中國患者往往拒絕尸檢，因此尸檢證實的腦轉(zhuǎn)移仍很罕見，但在中國目前的檢索文獻中并未發(fā)現(xiàn)重復報道的病例。筆者以中國科學院大學附屬腫瘤醫(yī)院2000年至2012年收治的31例患者，與美國MD安德森癌癥中心[16]報道的27例患者和日本的36例患者進行比較發(fā)現(xiàn)：3個國家食管癌腦轉(zhuǎn)移患者的病理結果有所不同，美國以腺癌為主，中日以鱗癌為主，且都存在小細胞食管癌；多發(fā)病灶是以美國（腺癌）為主，而治療方法美國較統(tǒng)一，以外科及放療為主，中日的治療手段有較多的選擇；同是鱗癌患者，一般狀況下中國患者預后較好，而日本患者疾病特征的回歸分割分析分期Ⅲ期占到61.1%。

3 輔助治療與食管癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)生的相關性

Rice等[17]于2006年最先提出了食管癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生與輔助治療相關的觀點，他選取了1985年到2002年美國克利夫蘭診所收治的食管癌患者772例，包括僅進行食管癌根治術的403例患者和進行食管癌切除加輔助治療的369例患者（其中118例術前輔助，124例術后輔助，127例術前、術后都輔助治療），共發(fā)現(xiàn)有29例患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，其中6位腦轉(zhuǎn)移患者僅使用了手術切除的治療手段，其余23例在手術治療的基礎上聯(lián)合進行輔助治療。對食管癌腦轉(zhuǎn)移患者的生存危險性進行分析發(fā)現(xiàn)，手術的生存危險性僅占2.5%，其中術前危險性占4%，術后危險性占7.0%，術前、術后都進行輔助治療的危險性最高達18.4%。術前、術后輔助治療是生存危險因素，腦轉(zhuǎn)移后患者的中位生存期僅3.5個月，筆者認為不僅是疾病本身的原因，輔助放化療也是導致遠處轉(zhuǎn)移、生存期縮短的因素。2007年Kawabata等[18]選取了1984年到2004年行手術或手術加輔助化學治療的食管癌患者254例，其中11例發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，研究發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移與臨床分期和手術期間的化療密切相關，73%的腦轉(zhuǎn)移患者曾行化療。Wadhwa等[19]于2013年報道食管腺癌或食管胃交界部腺癌經(jīng)過術后輔助放化療三聯(lián)導致轉(zhuǎn)移的案例，此文章回顧性分析了2000年到2010年共518例食管腺癌患者，188例（36.3%）發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，其中20例腦轉(zhuǎn)移（3.9%），而90%的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生在術后24個月內(nèi)；食管癌的臨床分期與腦轉(zhuǎn)移密切相關，其中12例單發(fā)、8例多發(fā)，中位生存期10.5個月（95%CI：6.6～14.0）；作者認為輔助放化療后腦轉(zhuǎn)移率低，監(jiān)測難度大。而2014年一項食管癌和食管胃交界癌患者局部治療后遠處轉(zhuǎn)移的分布及時間報道，分析了2002年到2013年間MD安德森癌癥中心收治的629例食管癌患者，包括356例放化療手術三聯(lián)治療患者和273例放化療二聯(lián)治療患者，其中＞33%的患者發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，兩組分別有8%的患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，此作者認為遠處轉(zhuǎn)移包括腦轉(zhuǎn)移是作為食管癌局部治療之后復發(fā)的常見首要跡象[20]。此觀點提出有一定的主觀性，因為化療及輔助治療的患者往往分期較晚，本身存在免疫力下降及腫瘤細胞易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的可能。

4 腦轉(zhuǎn)移可為食管癌首發(fā)癥狀

腦轉(zhuǎn)移出現(xiàn)的情況大部分在食管癌患者治療之后[5-7,16-21]，在10例以上的文獻研究中均沒有報道過腦轉(zhuǎn)移和食管癌并發(fā)的情況，只有在個例報道中，尤其是食管癌腦轉(zhuǎn)移的誤診報道中[7，22]，患者首先被發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移灶，之后才診斷出食管的原發(fā)病灶，而這種腦轉(zhuǎn)移灶通常被誤診為腦膜炎、垂體瘤、膠質(zhì)瘤等。據(jù)不同研究文獻報道，食管癌患者治療后出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移時間分別有5個月[23]、6.7 個月[15]、8.4 個月[24]、10 個月[6]、11 個月[14]，范圍從4～57個月不等（有患者腦轉(zhuǎn)移出現(xiàn)4個月后發(fā)現(xiàn)食管原發(fā)病變的），轉(zhuǎn)移的發(fā)生原因曾考慮與臨床分期及輔助治療有關，但轉(zhuǎn)移發(fā)生的時間長短與什么因素有關，目前還尚不明確。

5 食管癌腦轉(zhuǎn)移病灶影像特征

Gabrielsen等[25]于1995年報道了334例食管癌切除術后患者，包括230例腺癌和104例鱗癌患者，而腺癌患者中有10例、鱗癌患者中有2例均出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移；此作者認為3.6%的腦轉(zhuǎn)移比例比現(xiàn)實情況低，且臨床上常規(guī)使用CT作為食管癌分期的診斷手段，醫(yī)療成本過高，不適于施行。這篇CT相關報道距今已20余年，隨著經(jīng)濟發(fā)展，許多臨床診斷及情況均已發(fā)生變化。日本Takeshima等[24]報道了8例食管癌腦轉(zhuǎn)移患者的影像學表現(xiàn)，6例為鱗癌，2例為小細胞癌，其中4例鱗癌與2例小細胞癌患者的腦轉(zhuǎn)移影像表現(xiàn)都是薄壁增強的囊性表現(xiàn)，因此該作者認為薄壁增強和囊性病灶是食管癌腦轉(zhuǎn)移的兩大特征。雖然此文獻被反復被引用，但是多于8例的相關報道一直沒有出現(xiàn)。中國的Feng等[26]報道了31例食管癌腦轉(zhuǎn)移患者的MRI影像，其中36例為鱗狀細胞癌，3例為腺癌，2例為小細胞癌；MRI影像學表征中腫瘤有囊性因素的占80.6%，腫瘤有薄壁囊腫和增強占59.7%，腫瘤周圍水腫區(qū)直徑＜2 cm的占59.7%；此外，作者認為可能還存在其它影像學特征等待大家的進一步發(fā)現(xiàn)，因為部分食管癌腦轉(zhuǎn)移患者被發(fā)現(xiàn)時并沒有癥狀，因此囊性內(nèi)容物和薄壁增強很有可能會被誤診為其它疾病。

6 食管癌腦轉(zhuǎn)移治療后有生存差異

食管癌腦轉(zhuǎn)移的治療效果一直是大家所關注的，目前沒有前瞻性隨機對照研究和大量的病例綜合分析，從治療方法到預后分析種類繁多，結果也是不盡相同。腦轉(zhuǎn)移的治療方法一般分為單純手術、單純化療、單純放療及他們的兩兩或3者組合進行。手術的方式包括穿刺部分活檢切除術[27]、次全腫瘤摘除術[24]以及單發(fā)病灶的手術摘除術[17-19]?；煼桨付酁?-FU+鉑類，也有使用阿霉素及伊立替康、環(huán)磷酰胺等藥物[19]。放療分為全腦放療及部分腦照射，而對于單發(fā)病灶還有結合或不結合全腦照射的適形放療、調(diào)強放療及SBRT照射。甚至在日本有使用重離子及質(zhì)子線的局部照射。放化療均可以在術前或術后進行，也可以術前和術后都進行。

食管癌腦轉(zhuǎn)移后部分患者會由于種種原因放棄治療，這部分患者的生存期為10 d～2個月不等。也有報道生存期較長的食管癌腦轉(zhuǎn)移后患者，生存期超過6年和11年[28-30]。中國科學院大學附屬腫瘤醫(yī)院收治的1例鱗癌患者，食管癌術后化療后15個月出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，經(jīng)再次顱腦手術及放化療后至今存活近14年。長期存活患者印證了單發(fā)病灶手術加放化療可獲得更好的治療效果的假設。

食管癌腺癌與鱗癌的腦轉(zhuǎn)移患者生存期的區(qū)別也不容忽視，這也是近來爭議最大的一個議題。從肺腺癌的發(fā)病規(guī)律推導，食管癌腺癌腦轉(zhuǎn)移也應容易出現(xiàn)其它器官的同時轉(zhuǎn)移，且可能對靶向治療敏感；而鱗癌轉(zhuǎn)移灶易單發(fā)，相對身體一般狀況較好。廈門大學在一項1 470例食管癌患者研究中發(fā)現(xiàn)，食管腺癌患者更容易出現(xiàn)肝臟和腦轉(zhuǎn)移，并且不太可能出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移[31]。但在日本靜岡癌癥中心的資料中顯示食管鱗癌腦轉(zhuǎn)移后中位生存期只有2.1個月，多發(fā)病灶及雙原發(fā)癌多見，卡式評分低，患者治療后很快死亡[23]。當然這與對患者在有癥狀后才行腦MRI檢查有很大關系，因為檢查時患者已處于終末期，因此患者生存情況與行MRI檢查時間也有聯(lián)系。小細胞食管癌發(fā)病地域以中國、日本多見，目前在中國已有大量的數(shù)據(jù)。小細胞食管癌較食管腺癌及鱗癌具有更惡性的表現(xiàn)，以中國科學院大學附屬腫瘤醫(yī)院掌握的31例患者資料為例，2例小細胞食管癌腦轉(zhuǎn)移患者腦部均為多發(fā)病灶，并已有其它部位轉(zhuǎn)移，有1例患者為大腦、小腦、腦干及脊髓共同轉(zhuǎn)移，在食管癌治療期間就發(fā)現(xiàn)伴有神經(jīng)癥狀[26]。小細胞食管癌腦轉(zhuǎn)移的突出特點是放療效果較好，腦脊髓病灶經(jīng)治療后可以全部消退，不同于某一些腺癌或鱗癌患者，由于囊性病灶較多，放療有時根本不起作用，甚至看不到病灶的縮小。

7 食管癌腦轉(zhuǎn)移病灶檢測預示靶向治療

食管胃交界癌的腦轉(zhuǎn)移由于病理分型大多數(shù)為腺癌，因此人們類比肺腺癌的治療方式，推測是否存在可行的靶向藥物治療。2011年Geldart等[32]研究結果顯示1例食管腺癌的孤立結節(jié)腦轉(zhuǎn)移患者放化療后無效，病變出現(xiàn)進展，而使用赫賽汀加化療后使腦內(nèi)病變縮小并得到控制。2012年Hejleh等[33]回顧性分析了2000年至2010年治療的142例食管癌患者中有9例患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，56%的患者人表皮生長因子受體-2（HER-2）過表達（3+），因此認為HER-2過表達與食管癌術后腦轉(zhuǎn)移有關。Preusser等[34]在2013年做了一項相關的檢測，他們收集了21例食管癌及其腦轉(zhuǎn)移患者的標本，其中只有1例是鱗癌，其余均為腺癌，結果顯示檢測HER-2、表皮生長因子受體（EGFR）、活化的信號傳導子與轉(zhuǎn)錄激活子3、缺氧誘導因子-1α和BRAF V600E的陽性率分別為 14%、33%、43%、86%和0%，Ki-67中位指數(shù)為59%，微血管密度為20/21（95%）；HER-2和EGFR在原發(fā)與腦病灶中的表達呈顯著相關性，作者認為HER-2、EGFR與抗血管生成因素可能會成為食管腺癌腦轉(zhuǎn)移的靶點。2016年Yoon等[35]分析了1980年至1997年治療的708例食管/胃食管連接處腫瘤患者HER-2與中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的關系，結果顯示HER-2陽性相比于陰性患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累率更高[14.8%（9/61）比4.7%（14/299），P=0.0085]。

8 食管癌腦轉(zhuǎn)移的特例

Santeufemia等[28]報道的1例51歲女性患者，食管胸中段Ⅱ期（PT2N0M0），術后6個月同時發(fā)現(xiàn)左乳腺3×3 cm的結節(jié)和右額葉1 cm×1 cm結節(jié)，在順鉑與5-FU的方案化療1周期后，發(fā)現(xiàn)乳腺結節(jié)縮小，于是行顱內(nèi)與乳腺內(nèi)的雙轉(zhuǎn)移病灶切除，至其文章發(fā)表時患者已存活11年。Lu等[36]報道的1例食管癌腦轉(zhuǎn)移患者，其首先出現(xiàn)神經(jīng)癥狀，術后病理發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)病灶為低分化癌伴神經(jīng)節(jié)瘤，后才發(fā)現(xiàn)了食管原發(fā)病灶。食管癌腦內(nèi)轉(zhuǎn)移灶與神經(jīng)節(jié)瘤共存的現(xiàn)象比較罕見。Dewan等[37]報道的1例72歲男性患者同時患有前列腺癌及食管癌，當腦內(nèi)病灶出現(xiàn)及切除后病理發(fā)現(xiàn)小腦2.5 cm病灶內(nèi)同時具有食管癌及前列腺癌的病理成分。食管神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤本身較為罕見，Saif等[38]及Chin等[39]分別報道了1例。

9 小結與展望

總之，食管癌腦轉(zhuǎn)移的研究目前仍集中于美國、日本，且不如肺癌腦轉(zhuǎn)移研究得透徹。甚至不同學者的研究得到結果不盡相同。食管癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)病問題逐漸受到重視，希望未來食管癌研究機構可攜起手來進行更多的基礎與臨床研究，使廣大食管癌腦轉(zhuǎn)移患者獲益。