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    腸道菌群及其代謝產(chǎn)物與心血管疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

    2020-01-08 06:55:01霍星宇耿婕
    天津醫(yī)藥 2020年5期
    關(guān)鍵詞:膽堿菌群心血管

    霍星宇,耿婕

    心血管疾病作為目前致死致殘率較高的疾病,已成為危害人類健康的社會問題。心血管疾病危險(xiǎn)因素繁多,包括肥胖、家族史、吸煙、飲酒、高血壓等。近年來,越來越多的證據(jù)表明,腸道菌群及其代謝產(chǎn)物參與人體代謝及一些炎癥反應(yīng)過程,并在心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展中也起著至關(guān)重要的作用[1]。目前研究認(rèn)為,腸道菌群的失調(diào)與動脈粥樣硬化、高血壓、心力衰竭、慢性腎臟病、肥胖癥和2 型糖尿病等都有著密切的關(guān)系[2]。本篇綜述將闡述腸道菌群及其代謝產(chǎn)物與心血管疾病關(guān)系的進(jìn)展。

    1 腸道菌群及其代謝產(chǎn)物

    1.1 腸道菌群的組成 腸道微生物群落由人體腸道內(nèi)存在的約1×1014CFU 的微生物群落組成,其中包括細(xì)菌、真菌、原生動物、病毒和古細(xì)菌等[3]。根據(jù)是否需氧,腸道微生物群可分需氧菌、兼性厭氧菌和厭氧菌。根據(jù)對人體致病與否,腸道微生物群可分為益生菌類、條件致病菌類和致病性細(xì)菌[4]。而腸道菌群主要由厚壁菌門、放線菌門、擬桿菌門、變形菌門、疣微菌門組成。厚壁菌門和擬桿菌門是腸道菌群中占優(yōu)勢地位的菌種,而放線菌門和變形菌門則占少數(shù)的一部分。這些微生物的基因總和甚至超過人體基因總數(shù)的100 多倍,極大地?cái)U(kuò)展了人類宿主的基因庫及宿主的代謝功能。而且每個(gè)宿主的菌群組成又因不同宿主的基因組的差異和環(huán)境因素的差異而不同。

    1.2 腸道菌群的代謝產(chǎn)物 腸道菌群一直在與宿主共同進(jìn)化,并且已經(jīng)建立起了獨(dú)特的共生關(guān)系。腸道菌群可將人體攝入的營養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)化為代謝產(chǎn)物,包括:三甲胺(TMA)、短鏈脂肪酸(SCFA)、次級脂肪酸等[5]。人類腸道的細(xì)菌從肉堿、膽堿或含膽堿的化合物中產(chǎn)生代謝產(chǎn)物TMA。而大多數(shù)TMA被吸收到門脈循環(huán)中,肝黃素依賴性單加氧酶(FMO)將TMA 有效地氧化成氧化三甲胺(TMAO)。SCFA主要由乙酸、丙酸、丁酸鹽組成,是由腸道菌群產(chǎn)生的膳食纖維發(fā)酵后的終產(chǎn)物,并且這些終產(chǎn)物作為信號分子來調(diào)節(jié)代謝和宿主的炎性應(yīng)答。

    2 腸道菌群與心血管疾病的關(guān)系

    2.1 腸道菌群及其代謝產(chǎn)物和冠心病的關(guān)系 冠狀動脈粥樣硬化性心血管疾?。╝therosclerosis cardiovascular disease,ACVD)是威脅人類生命的嚴(yán)重疾病之一。動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)是一個(gè)多因素進(jìn)展的過程,始于嬰兒期,并貫穿人的一生[6]。作為ACVD 的主要病理改變,AS 是一種慢性進(jìn)展的過程,目前AS的發(fā)病機(jī)制主要分為以下幾種學(xué)說:血栓形成學(xué)說、脂質(zhì)浸潤學(xué)說、巨噬細(xì)胞受體缺失學(xué)說、致平滑肌突變學(xué)說、內(nèi)皮損傷反應(yīng)學(xué)說、炎癥反應(yīng)學(xué)說等,但無論哪種學(xué)說都不能全面地闡釋AS的發(fā)生發(fā)展[7]。

    Koren 等[8]發(fā)現(xiàn)AS 斑塊中含有金黃色葡萄球菌、韋榮球菌和鏈球菌等菌類的DNA 序列,而在同一個(gè)人的腸道血管中的AS 斑塊里同樣可以觀察到上述細(xì)菌,并且與膽固醇水平相關(guān)。除了檢測到腸道菌群外,還可以在人類的AS斑塊中檢測到口腔菌群的分類特征。宏基因組相關(guān)研究表明,有ACVD患者腸道內(nèi)腸桿菌科和鏈球菌屬菌種多于健康對照者[9]。還有研究表明,ACVD 患者腸道中擬桿菌門-厚壁菌門的比例較低,擬桿菌門和類桿菌門的菌類數(shù)量較少,而乳桿菌門的數(shù)量較多[10]。亦有研究表明,尋常型芽孢桿菌和多瑞芽孢桿菌可通過改善內(nèi)毒素血癥預(yù)防AS的發(fā)生,對粥樣斑塊形成有抑制作用[11]。Lam等[12]報(bào)道了大鼠腸道菌群與心肌梗死嚴(yán)重程度之間的聯(lián)系,在使用了廣譜抗生素后,受試小鼠心肌梗死面積縮小,主要與廣譜抗生素影響芳香族氨基酸分解代謝產(chǎn)生的分解物以及瘦素的水平相關(guān),說明腸道菌群的群落多樣性是AS發(fā)生發(fā)展的一個(gè)影響因素。

    腸道菌群的代謝產(chǎn)物與AS 形成之間的關(guān)系也被廣泛關(guān)注。Koeth等[13]研究指出,人類腸道菌群將膽堿、磷脂酰膽堿和左旋肉堿代謝后產(chǎn)生TMA,而TMA 在肝臟中經(jīng)氧化代謝成為促動脈粥樣硬化的代謝產(chǎn)物TMAO。另有研究發(fā)現(xiàn),TMAO有促進(jìn)血管炎癥進(jìn)展[14]、促進(jìn)血小板高反應(yīng)性[15]以及致AS[16]的作用。血漿TMAO 濃度升高與不良心血管事件(如心肌梗死、卒中和死亡)之間存在較強(qiáng)的正相關(guān)[17]。Gregory等[18]研究顯示,將喂食高膽堿飲食的易患動脈粥樣硬化的C57BL/6J-小鼠的糞便微生物移植到雌性C57BL/6J-Apoe-/-小鼠腸道中,可使該群小鼠獲得由TMAO 水平升高導(dǎo)致的動脈粥樣硬化癥。?urawska-P?aksej 等[19]近期研究了30 例弗羅茨瓦夫醫(yī)科大學(xué)心內(nèi)科的患者,均為首次發(fā)生急性心肌梗死,其中17例為急性ST段抬高型心肌梗死,13例為急性非ST段抬高型心肌梗死,患者造影結(jié)果主要為單支血管疾病,所有患者均接受了支架治療,并且所有患者均存活,3個(gè)月后對以上患者進(jìn)行隨訪顯示,血漿TMAO 水平升高是急性心肌梗死后30 d和6個(gè)月內(nèi)發(fā)生心肌梗死、卒中、需要再次血運(yùn)重建或死亡等主要不良心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,其預(yù)后價(jià)值也得到了評估,提示TMAO在AS斑塊的形成中扮演重要角色。更多研究結(jié)果表明,TMAO 可能是冠狀動脈粥樣硬化斑塊易損性和進(jìn)展的標(biāo)志物,并且可直接增加心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)。還有研究表明,TMA本身也是一種促AS的因素,主動脈瓣置換術(shù)后的患者與健康人群的TMA及TMAO相比較,TMA可抑制心肌細(xì)胞活性,且TMA升高與腎小球?yàn)V過率(eGFR)呈負(fù)相關(guān),提示除TMAO外,TMA也是影響心臟功能的一項(xiàng)指標(biāo)[20]。

    2.2 腸道菌群及其代謝產(chǎn)物和高血壓的關(guān)系 高血壓是威脅人類健康的一個(gè)危險(xiǎn)因素,其發(fā)生與遺傳、環(huán)境因素等有關(guān)。高血壓也與ACVD、心力衰竭(HF)、腦卒中、腎動脈硬化等疾病有關(guān)。目前,雖然患者已使用降壓藥物進(jìn)行血壓控制,仍有部分患者的血壓未達(dá)標(biāo)。腸道菌群與高血壓也有關(guān)系。難治性高血壓患者在接受治療中,聯(lián)合使用抗生素可降低血壓,考慮與抗生素抑制某些腸道菌群的作用有關(guān)[21]。另一項(xiàng)研究顯示,腸道菌群中能產(chǎn)生丁酸鹽的Odoribacter 菌屬數(shù)量的增加,與超重和肥胖孕婦的血壓降低有關(guān)[22]。這些數(shù)據(jù)表明腸道微生物功能障礙與高血壓之間有關(guān)聯(lián)。能夠產(chǎn)生乙酸鹽的腸道細(xì)菌是治療高血壓、心臟肥大和心肌纖維化的另一潛在靶點(diǎn)[23]。一項(xiàng)使用阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)大鼠模型的研究也表明,給患有高血壓的OSA 大鼠喂食高脂飲食,并將其盲腸內(nèi)容物移植到正常飲食和正常血壓的OSA小鼠的腸道中,小鼠血壓升高,提示腸道內(nèi)容物可以將“升高的血壓”轉(zhuǎn)移給受體動物[24]。以上研究結(jié)果說明可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群來調(diào)節(jié)血壓。

    Pluznick 等[25]經(jīng)過研究得出結(jié)論,由腸道菌群代謝產(chǎn)生的SCFA 可以通過腎感覺神經(jīng)來影響受試者的血壓。其分子學(xué)基礎(chǔ)為,SCFA可激活3個(gè)獨(dú)立的G 蛋白偶聯(lián)受體,分別為游離脂肪酸受體3(GPR41)、游離脂肪酸受體2(GPR43)和嗅覺感受器受體78(Olfr78)。SCFA 通過激活Olfr78,可增加腎臟入球小動脈釋放的腎素而引起的血壓升高。相反,SCFA 通過激活GPR43 產(chǎn)生血管擴(kuò)張作用,以抵消上述Olfr78 介導(dǎo)的腎素釋放導(dǎo)致的血壓升高[26]。Marques等[27]在一項(xiàng)動物研究中發(fā)現(xiàn),在喂食高纖維飲食的小鼠中,其腸道菌群的構(gòu)成發(fā)生改變,增加了產(chǎn)SCFA-乙酸鹽的微生物菌落,使受試小鼠的收縮壓和舒張壓顯著降低,并減緩高血壓小鼠模型向心肌纖維化及左心室肥厚方向發(fā)展的進(jìn)程。

    2.3 腸道菌群及其代謝產(chǎn)物和心力衰竭的關(guān)系 腸道在HF的發(fā)病機(jī)制中扮演著重要的角色,即所謂的“心力衰竭的腸道假說”。該假說指出,HF可導(dǎo)致心輸出量降低和多臟器的水腫充血(包括腸道黏膜),造成腸屏障功能受損,從而增加了腸道菌群移位并同時(shí)增加了循環(huán)中細(xì)菌產(chǎn)出的內(nèi)毒素,最后加重了整個(gè)機(jī)體的炎癥狀態(tài)[28]。Pasini 等[29]報(bào)道,與健康對照人群相比,慢性HF患者的糞便中部分腸道細(xì)菌和真菌的數(shù)量相應(yīng)增加,腸道通透性增加,導(dǎo)致某些致病菌移位到別處產(chǎn)生不良后果。研究顯示,和正常受試者相比,腸道血流量較低的HF患者血清中免疫球蛋白A-抗脂多糖濃度更高;從上述患者的結(jié)腸黏膜活檢組織中發(fā)現(xiàn),能產(chǎn)生該免疫球蛋白的細(xì)菌大量從糞便中移位并定植于結(jié)腸黏膜;這些HF受試者中細(xì)菌菌群的種類也與正常受試者不同[30]。

    作為腸道菌群的代謝產(chǎn)物,TMAO除了和ACVD風(fēng)險(xiǎn)之間有明確的相關(guān)性外,TMAO水平還與HF患者的心衰發(fā)展和不良預(yù)后有關(guān)。Tang 等[31]在一群慢性穩(wěn)定型的HF患者中觀察到,血漿TMAO水平升高對心衰的不良預(yù)后有較強(qiáng)的預(yù)測價(jià)值。Schuett等[32]驗(yàn)證了TMAO與不良HF預(yù)后之間的相關(guān)性,特別是射血分?jǐn)?shù)降低的心衰患者,其血漿TMAO 的升高導(dǎo)致不良的預(yù)后。Organ等[33]進(jìn)行了動物實(shí)驗(yàn),結(jié)果表明經(jīng)主動脈縮窄的小鼠在補(bǔ)充膽堿(提高循環(huán)中的TMAO水平)或直接給小鼠投喂TMAO飲食后,全身性TMAO水平相應(yīng)升高,心肌纖維化增加,血流動力學(xué)和解剖學(xué)參數(shù)均惡化。Wang 等[34]同樣進(jìn)行了動物實(shí)驗(yàn),由于3,3-二甲基-1-丁醇可降低血漿TMAO的水平,給經(jīng)主動脈縮窄術(shù)后誘發(fā)HF的小鼠喂食3,3-二甲基-1-丁醇后發(fā)現(xiàn),小鼠心臟結(jié)構(gòu)重塑和電重塑均得到了明顯改善,提示血漿低TMAO水平與小鼠心臟結(jié)構(gòu)重塑的改善有關(guān)。然而,HF患者的TMAO水平升高的機(jī)制仍有待研究。

    3 治療干預(yù)

    3.1 糞便移植干預(yù) 通過糞便微生物菌群移植(FMT)調(diào)節(jié)腸道菌群是一種可能的治療性干預(yù)措施,旨在通過將健康受試者的糞便內(nèi)容物引入患者的胃腸道來置換腸道菌群。這種治療方法一直被嘗試應(yīng)用于臨床,特別是在其治療腸道疾病的實(shí)用性方面引起了更多關(guān)注[35]。有研究已將FMT 應(yīng)用在心臟代謝異常的疾?。ò▌用}粥樣硬化易感性疾病、代謝綜合征等)治療中,成為了該類疾病的一種新興療法[36]。但是,由于FMT 相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn),包括在轉(zhuǎn)移有益腸道菌群時(shí),可能將引起新的胃腸道疾病的內(nèi)毒素或傳染性因子同時(shí)轉(zhuǎn)移,F(xiàn)MT 的使用目前受到嚴(yán)格的限制[37]。也有研究者提出建議,即僅移植腸道菌群中特定種類的細(xì)菌可能是FMT 的合理替代方案[38]。

    3.2 飲食干預(yù) 飲食干預(yù)在治療心血管疾病中是一種非常有效的策略,可降低心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[39]。高纖維飲食可增加產(chǎn)生乙酸鹽的微生物群,降低血壓,并減少心臟肥大和纖維化[40]。另一項(xiàng)研究表明,通過全谷物、中藥材和益生元的飲食干預(yù),可以提高胰島素敏感性,并減少腸桿菌科細(xì)菌這類條件致病菌的數(shù)量,同時(shí)還能增加有腸道屏障保護(hù)作用的雙歧桿菌科家族的菌群數(shù)量[41]。腸道菌群的組成和許多疾病有關(guān),因此通過飲食干預(yù)調(diào)節(jié)腸道菌群成為了一個(gè)新興的疾病治療方法。但是至今,人們對飲食干預(yù)與相關(guān)腸道微生物代謝之間相互作用的機(jī)制知之甚少,還需進(jìn)一步研究。

    3.3 益生菌和益生元干預(yù) 益生菌是能重建腸道菌群平衡的活性“有益”菌,可能通過調(diào)節(jié)腸道pH值,生產(chǎn)抗菌化合物以及與病原體競爭等機(jī)制起到調(diào)節(jié)腸道菌群作用[42]。有研究以肥胖且伴有胰島素抵抗為受試者,通過服用羅伊氏乳桿菌制劑并檢測受試者體內(nèi)胰島素水平,發(fā)現(xiàn)羅伊氏乳桿菌可通過促進(jìn)腸促胰島素的釋放來增加胰島素的分泌[43]。

    補(bǔ)充益生元是調(diào)節(jié)腸道菌群的另一種方法。益生元是非微生物實(shí)體,可對腸道菌群的組成和功能產(chǎn)生有利影響。典型的益生元是食物不易消化的分子,例如低聚糖或復(fù)合糖。在一項(xiàng)針對胰島素抵抗小鼠模型的臨床前研究顯示,使用抗生素或益生元可以逆轉(zhuǎn)與糖尿病相關(guān)的腸道菌群特征,從而改善小鼠腸道通透性,減少內(nèi)毒素血癥,減輕炎癥和改善糖耐量[44]。然而,在后續(xù)臨床研究中,益生元的使用并未對肥胖女性產(chǎn)生以上類似的作用[45]。

    3.4 微生物TMA 裂解酶抑制劑干預(yù) 血漿TMAO水平升高與AS、HF的發(fā)生發(fā)展等有著密切的聯(lián)系,因此靶向性抑制TMAO產(chǎn)生可作為改善AS及HF新的方法。人類的腸道菌群利用膽堿基因簇編碼的調(diào)節(jié)多肽,即膽堿TMA裂解酶(CutC)和膽堿TMA裂解酶激活酶(CutD),將膽堿轉(zhuǎn)化為TMA,這個(gè)微生物分解代謝酶系統(tǒng)是體內(nèi)產(chǎn)生TMA 的主要途徑[46]。Wang 等[47]研究發(fā)現(xiàn)3,3-二甲基-1-丁醇(DMB)可作為CutC 活性的競爭性抑制劑,減少TMAO 的生成,同時(shí)抑制泡沫細(xì)胞和AS 斑塊的形成,進(jìn)而改善患者AS及HF的進(jìn)程。Chen等[48]研究發(fā)現(xiàn),喂食西方飲食(高膽堿飲食)的小鼠,同時(shí)服用DMB,可以減少TMA 的產(chǎn)生,從而減少其向TMAO 的轉(zhuǎn)化;在這項(xiàng)研究中,抑制TMA 和TMAO 的產(chǎn)生可顯著減少不良的心室重構(gòu)事件,并改善小鼠的血液動力學(xué)。

    4 小結(jié)

    腸道菌群作為和人類共生的生命體,不僅參與正常的代謝,也可以在疾病治療上起到一定的作用。腸道菌群與心血管疾病的關(guān)系和如何靈活利用腸道菌群進(jìn)行疾病的治療需深入探討。同樣,對于不同個(gè)體,增加益生元和益生菌可能會產(chǎn)生不同的結(jié)果,還需設(shè)計(jì)更嚴(yán)格的前瞻性研究,以探尋腸道菌群及其代謝產(chǎn)物在心血管疾病治療方面的作用。

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