養(yǎng)血清腦顆粒聯(lián)合多奈哌齊對(duì)腦小血管病認(rèn)知障礙的療效觀察

馬春潮，郭 潔，姜 昭，汪志云

（天津市第一中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，天津300192）

我國(guó)是卒中大國(guó)，隨著老齡化人口的到來(lái)和腦血管病危險(xiǎn)因素的高發(fā)，腦血管疾病長(zhǎng)期帶來(lái)的危害日益增多，其中腦小血管病也越來(lái)越引起大家的重視，其基礎(chǔ)及臨床研究也取得了一定的進(jìn)展，但仍然有諸多未知。腦小血管病是指各種病因?qū)е滦⊙懿∽?，從而出現(xiàn)一系列臨床、影像及病理綜合征［1］。我們所說(shuō)的小血管一般指小動(dòng)脈、微動(dòng)脈、毛細(xì)血管、微靜脈和小靜脈。腦小血管病的具體發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，目前根據(jù)影像學(xué)特點(diǎn)可以表現(xiàn)為新發(fā)的皮質(zhì)下小梗死、腔隙、腦白質(zhì)病變、擴(kuò)大的血管周圍間隙、腦微出血及腦萎縮［2］。研究表明腦小血管病是導(dǎo)致血管性認(rèn)知障礙最常見的原因之一，約占血管性認(rèn)知障礙的36～67%［3］，發(fā)病率高，給患者及家庭、社會(huì)都帶來(lái)了嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)。本研究旨在觀察臨床實(shí)踐中與多奈哌齊單藥治療相比，應(yīng)用養(yǎng)血清腦顆粒聯(lián)合多奈哌齊對(duì)腦小血管病認(rèn)知障礙的療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集天津市第一中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診2019 年5 月-2019 年12 月就診的腦小血管病認(rèn)知障礙患者80 例，隨機(jī)分為養(yǎng)血清腦顆粒聯(lián)合多奈哌齊聯(lián)合治療組和多奈哌齊單藥治療組兩組，各40 例，其中聯(lián)合治療組男25 例，女15 例，年齡47～78 歲，受教育年限（8.98±1.58）年；單藥治療組男21 例，女 19 例，年齡 45～80 歲，受教育年限（9.02±1.74）年，并且兩組患者性別、年齡、既往病史、文化程度等一般資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。所有患者均符合腦小血管病相關(guān)認(rèn)知功能障礙中國(guó)診療指南（2019）提出的腦小血管病認(rèn)知障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)，排除既往有認(rèn)知障礙或精神障礙史、癲癇、腦外傷、嚴(yán)重器官功能不全、正在服用精神類藥物的患者，排除內(nèi)分泌代謝因素、毒物、藥物、感染、外傷、神經(jīng)變性病等其他原因引起的認(rèn)知障礙患者。

1.2 治療方法

兩組患者均給予基本的生活方式的干預(yù)，相同的腦血管病基礎(chǔ)藥物診療，包括抗血小板聚集、他汀類藥物、血壓、血糖管理等，均未服用其他有改善微循環(huán)及益智作用的藥物。單藥治療組給予口服鹽酸多奈哌齊［衛(wèi)材（中國(guó)）藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20070181］5 mg/次，每晚1 次口服治療；聯(lián)合治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用養(yǎng)血清腦顆粒（天士力制藥集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z10960082），4 g/次，3 次/d，兩組治療時(shí)間均持續(xù)12 周，而后進(jìn)行觀察。

1.3 觀察指標(biāo)

治療前基線和治療后兩組分別應(yīng)用簡(jiǎn)易智能評(píng)估量表（MMSE）評(píng)估患者認(rèn)知功能，應(yīng)用日常生活能力評(píng)定量表（ADL）評(píng)估患者日常生活能力，觀察治療前后兩組上述指標(biāo)的評(píng)分變化情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 治療前后兩組MMSE 評(píng)分比較

治療前基線水平，兩組MMSE 評(píng)分比較統(tǒng)計(jì)學(xué)分析t=0.334，P=0.74，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后兩組MMSE 評(píng)分均較前有所增高，提示認(rèn)知功能改善，并且聯(lián)合治療組治療前后差值均值顯著高于單藥治療組，兩組差值均值比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.032）。結(jié)果見表1。

表1 兩組治療前后MMSE 評(píng)分比較 （分，）

表1 兩組治療前后MMSE 評(píng)分比較 （分，）

組別 例數(shù) 治療前 治療后 差值均值單藥治療組 40 20.15±2.86 21.08±2.03 0.93±1.80聯(lián)合治療組 40 19.95±2.69 21.85±1.83 1.90±2.19 t 值 - 0.334 - -2.179 P 值 - 0.74 - 0.032

2.2 治療前后兩組ADL 評(píng)分比較

給予治療前基線水平，兩組ADL 評(píng)分比較統(tǒng)計(jì)學(xué)分析t=-0.277，P=0.821，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；經(jīng)過(guò)治療后評(píng)分，兩組ADL 評(píng)分均較前有所降低，提示生活能力改善，并且聯(lián)合治療組治療前后差值均值改善顯著高于單藥治療組，兩組差值均值比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.018）。結(jié)果見表2。

表2 兩組治療前后ADL 評(píng)分比較 （分，）

表2 兩組治療前后ADL 評(píng)分比較 （分，）

組別 例數(shù) 治療前 治療后 差值均值單藥治療組 40 18.65±1.94 16.15±1.86 -2.50±1.45聯(lián)合治療組 40 18.75±1.99 15.50±1.53 -3.25±1.31 t 值 - -0.277 - 2.423 P 值 - 0.821 - 0.018

3 討 論

腦小血管病臨床可有急性和慢性表現(xiàn)，急性表現(xiàn)為卒中急性發(fā)作，但多數(shù)患者為慢性隱襲發(fā)展，可以表現(xiàn)為認(rèn)知功能障礙、步態(tài)障礙、球麻痹、自主神經(jīng)功能障礙、情緒障礙等，其中認(rèn)知障礙是一個(gè)常見的、重要的臨床表現(xiàn)［4］，給患者和照料者帶來(lái)了嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)?；颊哒J(rèn)知障礙一般為緩慢進(jìn)展、進(jìn)行性加重，其特點(diǎn)是初期執(zhí)行功能和注意力受損明顯，患者處理復(fù)雜事情的能力降低，不能同時(shí)處理多項(xiàng)任務(wù)操作或明顯減慢，開始時(shí)記憶力相對(duì)保留?；颊哒J(rèn)知障礙的表現(xiàn)也與腦小血管病病灶數(shù)量、部位、類型等密切相關(guān)。如果患者出現(xiàn)關(guān)鍵部位新發(fā)的腔隙性梗死，患者也會(huì)表現(xiàn)出認(rèn)知障礙癥狀突然出現(xiàn)或加重。近年來(lái)對(duì)腦小血管病的研究越來(lái)越多，但是對(duì)腦小血管病認(rèn)知障礙的發(fā)病機(jī)制及治療的研究仍然較少。

腦小血管是血液循環(huán)過(guò)程中血液運(yùn)輸系統(tǒng)的一部分，可以調(diào)節(jié)腦血流、維持正常的血腦屏障、保證神經(jīng)元細(xì)胞及其支持細(xì)胞的穩(wěn)定，發(fā)揮正常的生理功能。一旦由于腦小血管病變出現(xiàn)微循環(huán)障礙，首先細(xì)胞能量供應(yīng)及毒物排出受到影響，并且產(chǎn)生氧自由基、鈣離子內(nèi)流等，導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞損傷；有的研究表明中樞神經(jīng)內(nèi)有害的淀粉樣蛋白排出受到影響，異常沉積在腦組織內(nèi)，從而加快腦組織神經(jīng)元退行性變化［5］?；颊咔邦~葉皮層下環(huán)路以及長(zhǎng)聯(lián)絡(luò)纖維環(huán)路受損，早期多表現(xiàn)以執(zhí)行和注意功能受損為主要表現(xiàn)的皮質(zhì)下認(rèn)知障礙，隨著疾病的進(jìn)展，皮質(zhì)和皮質(zhì)下均受累，逐漸出現(xiàn)多領(lǐng)域的認(rèn)知功能障礙。

目前認(rèn)知障礙治療常用的藥物有膽堿酯酶抑制劑、NMDA 受體拮抗劑等。研究表明，血管性癡呆患者破壞了乙酰膽堿通路，造成乙酰膽堿神經(jīng)遞質(zhì)減少，因此膽堿酯酶抑制劑可以通過(guò)減少乙酰膽堿的代謝來(lái)改善患者認(rèn)知功能［6］。一項(xiàng)Meta 分析結(jié)果顯示，應(yīng)用多奈哌齊后患者ADAS-cog 評(píng)分顯著優(yōu)于安慰劑組［7］。有研究表明NMDA 受體拮抗劑可以改善輕到中度的血管性癡呆患者的認(rèn)知功能，但整體印象評(píng)分無(wú)明顯改善［8］。近幾年來(lái)，諸如丁苯酞［9］、胞二磷膽堿、銀杏葉制劑等藥物研究中，證實(shí)這些藥物能夠改善輕度血管性認(rèn)知障礙患者的認(rèn)知功能和整體功能，但仍需進(jìn)一步研究來(lái)證實(shí)。另外對(duì)于此領(lǐng)域的研究，包括認(rèn)知康復(fù)、生活方式改善、重復(fù)經(jīng)顱磁刺激等物理治療手段以及中醫(yī)藥干預(yù)等的研究也在不斷更新。在治療腦小血管病認(rèn)知障礙方面，中醫(yī)藥也發(fā)揮了一定的優(yōu)勢(shì)，包括中醫(yī)針灸的方法，如張靜萍等［10］研究表明運(yùn)用針刺治療結(jié)合認(rèn)知訓(xùn)練的方法，也可以改善血管性認(rèn)知障礙患者M(jìn)MSE、Moca 量表的評(píng)分，并且臨床安全可行。

養(yǎng)血清腦顆粒主要成分為當(dāng)歸、川芎、白芍、熟地黃、鉤藤、雞血藤、夏枯草、決明子、珍珠母、延胡索、細(xì)辛等，作為一個(gè)成熟的中成藥制劑，具有通經(jīng)活絡(luò)、止痛、活血養(yǎng)血、散瘀、平肝等功效。該藥物可以通過(guò)抗血小板聚集及抗凝作用，改善腦血流、促進(jìn)微循環(huán)、改善毛細(xì)血管的通透性，減少氧化應(yīng)激，能夠有效維持神經(jīng)元突觸結(jié)構(gòu)的完整性，降低神經(jīng)元細(xì)胞凋亡，降低腦細(xì)胞的損傷，從而改善認(rèn)知功能［11-12］。一項(xiàng)關(guān)于血管性認(rèn)知障礙的薈萃分析表明，運(yùn)用認(rèn)知功能評(píng)估量表及日常生活能力評(píng)估量表進(jìn)行觀察，養(yǎng)血清腦顆粒治療血管性認(rèn)知障礙有效［13］。

本研究采用養(yǎng)血清腦顆粒聯(lián)合多奈哌齊治療腦小血管病認(rèn)知障礙，與單獨(dú)應(yīng)用多奈哌齊組相比，無(wú)論從認(rèn)知功能的改善還是生活能力的提高方面，結(jié)果均顯示聯(lián)合治療組優(yōu)于單獨(dú)治療組，并且觀察過(guò)程當(dāng)中未出現(xiàn)明顯的不良事件，安全性良好。兩藥協(xié)同作用，可以改善小血管功能、增加神經(jīng)遞質(zhì)，雙管齊下。養(yǎng)血清腦顆?？梢园l(fā)揮中藥多成分、多靶點(diǎn)的優(yōu)勢(shì)，通過(guò)促進(jìn)微循環(huán)、提高細(xì)胞血流量及氧供、改善毛細(xì)血管的通透性、減少氧化應(yīng)激等對(duì)因治療，多奈哌齊對(duì)癥增加乙酰膽堿神經(jīng)遞質(zhì)，改善突觸間隙信息傳遞。兩者治療腦小血管病認(rèn)知障礙，取得更為良好的治療效果。

腦小血管病認(rèn)知障礙仍然有許多的未知，治療藥物作用靶點(diǎn)、作用機(jī)制、作用效果仍然需要更大樣本、更為完善的實(shí)驗(yàn)進(jìn)行研究和證實(shí)。希望能夠通過(guò)此研究為腦小血管認(rèn)知障礙患者提供一種較好的治療選擇。