乳腺癌患者生育問題的研究進(jìn)展

趙彬，徐雅莉，王含必，鐘穎，孫強(qiáng)*

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院1.乳腺外科；2.婦科內(nèi)分泌與生殖中心，北京 100730)

乳腺癌是女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，2018年全球新增女性乳腺癌患者208.9萬例，中國新發(fā)病例約36.8萬例[1-2]。中國乳腺癌平均發(fā)病年齡比歐美國家約低10歲，呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)[3]。第3版《年輕女性乳腺癌國際共識(shí)指南》定義發(fā)病年齡<40歲為年輕乳腺癌，亞洲年輕乳腺癌比例約占13%，而美國年輕乳腺癌比例約為5%[4-5]。隨著綜合診療技術(shù)的發(fā)展，乳腺癌患者的預(yù)后得到了極大的改善，育齡期患者可能面臨著生育問題。晚婚晚育女性比例的提高，全面二胎政策的推行，進(jìn)一步加劇了乳腺癌患者的生育壓力。本文針對(duì)年輕乳腺癌患者的生育相關(guān)問題進(jìn)行綜述。

一、乳腺癌患者生育現(xiàn)狀

2007年Woodruff[6]提出了腫瘤生育這一醫(yī)學(xué)理念，認(rèn)為年輕乳腺癌患者具有生育的可能性，但是需要包括腫瘤醫(yī)生、婦科內(nèi)分泌醫(yī)生、心理醫(yī)生等在內(nèi)的多學(xué)科協(xié)作支持，保證在完成規(guī)范治療的同時(shí)保護(hù)生育能力，并提供后續(xù)生育指導(dǎo)[7]。生育愿望是乳腺癌患者生育的前提，受患者知識(shí)水平、職業(yè)特點(diǎn)、婚姻狀況及經(jīng)濟(jì)因素的影響，不同人群間差異較大。美國一項(xiàng)基于620例年輕乳腺癌患者的調(diào)查提示，約68%的年輕女性乳腺癌患者治療前考慮生育問題，尤其關(guān)注乳腺癌相關(guān)治療與生育要求間的沖突[8]。中國女性乳腺癌患者對(duì)此問題關(guān)注的比例顯著低于美國，約26%[9]。這一差異與經(jīng)濟(jì)水平、傳統(tǒng)文化、醫(yī)療現(xiàn)狀和患者的健康素養(yǎng)等因素都有關(guān)系[10]。然而乳腺癌患者中，有生育意愿且成功生育者的比例遠(yuǎn)低于有生育意愿的患者比例。薈萃分析顯示，在歐美國家乳腺癌患者治療后的生育率僅為3%，比健康人群的生育率低約40%[11]。我國尚無乳腺癌患者治療后生育率的相關(guān)報(bào)道?；颊呷找嬖鲩L的生育需求與低生育率的矛盾是目前臨床診療中亟需解決的問題。提高育齡期乳腺癌患者的生育率，需要全社會(huì)多方共同努力。腫瘤醫(yī)生應(yīng)充分考慮患者的生育需求，采取恰當(dāng)?shù)纳Ｗo(hù)措施；婦科內(nèi)分泌醫(yī)生應(yīng)提供更多生育咨詢，給與生育指導(dǎo)。

生育咨詢有助于育齡期乳腺癌患者做出恰當(dāng)?shù)纳龥Q定，具體包括了解患者的生育愿望、婚姻狀態(tài)，明確告知腫瘤治療相關(guān)的不孕風(fēng)險(xiǎn)、可能采取的生育能力保護(hù)措施的利弊、乳腺癌相關(guān)圍產(chǎn)期風(fēng)險(xiǎn)以及妊娠對(duì)乳腺癌預(yù)后的可能影響[12]。Peate等[13]調(diào)查了120名乳腺癌患者，發(fā)現(xiàn)接受生育咨詢組的患者(n=48)比對(duì)照組(n=72)在治療與生育保護(hù)措施上有更好的理解及決策。遺憾的是，目前中國惡性腫瘤生育咨詢工作才剛剛起步，面臨優(yōu)質(zhì)生育咨詢專業(yè)人員缺乏、臨床指導(dǎo)相關(guān)研究數(shù)據(jù)不全、患者生育咨詢意識(shí)薄弱等諸多問題

二、乳腺癌綜合治療對(duì)生育能力的影響

乳腺癌輔助綜合治療包括化療、放療、生物靶向治療、內(nèi)分泌治療等?；熕幬锷锒拘暂^大，對(duì)生育能力的影響可能最大。乳腺癌常用的化療藥物主要包括環(huán)磷酰胺、蒽環(huán)類、鉑類和紫杉類等，主要為多種藥物聯(lián)合應(yīng)用，因此很難界定某一種藥物對(duì)生育造成的破壞作用。盡管如此，既往研究中認(rèn)為環(huán)磷酰胺對(duì)性腺毒性最強(qiáng)[14]?，F(xiàn)存研究結(jié)果主要來自回顧性研究，通常以藥物相關(guān)閉經(jīng)發(fā)生率評(píng)價(jià)化療藥物對(duì)生育的毒性。Ganz等[15]分析了臨床試驗(yàn)NSABP B-30的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)含有環(huán)磷酰胺的化療方案閉經(jīng)發(fā)生率顯著高于不含環(huán)磷酰胺的方案。環(huán)磷酰胺對(duì)卵巢的損傷機(jī)制主要是誘導(dǎo)原始卵泡中DNA雙鏈斷裂，觸發(fā)原始卵泡凋亡機(jī)制。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示環(huán)磷酰胺直接誘導(dǎo)原始卵泡中的卵母細(xì)胞死亡，從而耗盡卵巢的儲(chǔ)備，因此其對(duì)生育能力的損傷可能是不可逆的[16]。其他化療藥物對(duì)乳腺癌患者的閉經(jīng)率影響也多有報(bào)道，多藥聯(lián)用時(shí)誘發(fā)患者閉經(jīng)的概率是最大的，尤其是環(huán)磷酰胺與蒽環(huán)類和紫衫類三藥聯(lián)用[17]。通過定量組織學(xué)分析卵巢組織中原始卵泡的密度，結(jié)果顯示化療導(dǎo)致卵泡儲(chǔ)備下降約10年[18]。內(nèi)分泌治療是乳腺癌綜合治療的重要組成部分，約70%乳腺癌患者都需要進(jìn)行內(nèi)分泌治療[19]。大部分乳腺癌患者需要服用內(nèi)分泌治療藥物5年，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移高風(fēng)險(xiǎn)患者需要服用長達(dá)10年[20]。長時(shí)間服用內(nèi)分泌治療藥物，嚴(yán)重影響育齡期乳腺癌患者的生育時(shí)機(jī)。內(nèi)分泌治療本身具有一定致畸可能性，因此服用藥物過程中不建議考慮生育問題[21]。目前的臨床實(shí)踐中，可以考慮停用內(nèi)分泌治療藥物一段時(shí)間后受孕，分娩后盡早恢復(fù)內(nèi)分泌治療并補(bǔ)足療程。此外，乳腺癌常規(guī)放療不涉及卵巢區(qū)域，對(duì)卵巢功能影響較小[22]。生物靶向治療本身不增加閉經(jīng)發(fā)生率，推測(cè)對(duì)卵巢功能無明顯影響[23]。

三、乳腺癌患者的生育保護(hù)措施

生育保護(hù)措施是乳腺癌患者生育咨詢的重要內(nèi)容，盡早進(jìn)行生育咨詢有利于最大限度提高生育成功率，滿足乳腺癌患者的生育愿望。常見的生育措施包括化療時(shí)加用促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a)、卵母細(xì)胞凍存、胚胎凍存和卵巢組織凍存等。

1.化療時(shí)加用GnRH-a：目前臨床實(shí)踐中，化療時(shí)加用GnRH-a是常用的生育能力保護(hù)措施。薈萃分析顯示，化療時(shí)應(yīng)用GnRH-a能顯著降低乳腺癌化療患者卵巢功能衰竭的發(fā)生率，提高生育率[24]。但是，既往研究存在較多局限性：多數(shù)研究僅僅以閉經(jīng)發(fā)生率作為卵巢功能評(píng)價(jià)指標(biāo)，而缺乏抗苗勒管激素(AMH)的數(shù)據(jù)；且研究中卵巢功能衰竭定義不一致；GnRH-a卵巢保護(hù)作用的生物學(xué)機(jī)制尚不明確；因此，對(duì)GnRH-a在生育保護(hù)中的效用仍存在爭議[24-25]。在更可靠的證據(jù)出現(xiàn)之前，美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)和國內(nèi)專家共識(shí)將其作為備選方案推薦[26-27]。

2.卵母細(xì)胞凍存：成熟卵母細(xì)胞的冷凍保存已經(jīng)是一種成熟的輔助生殖技術(shù)，為有生育意愿的患者提供了一種安全有效的方法。卵母細(xì)胞凍存的關(guān)鍵程序是卵巢刺激，卵巢刺激過程會(huì)使患者體內(nèi)雌激素水平遠(yuǎn)超生理狀態(tài)的增高，雖然是暫時(shí)的，但對(duì)于激素受體陽性的乳腺癌患者來說也存在一定的風(fēng)險(xiǎn)。Munoz等[28]通過對(duì)259名化療前早期乳腺癌患者開展隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，生育保護(hù)組(接受卵巢刺激并選擇玻璃化冷凍技術(shù)凍存卵母細(xì)胞，n=148)和無生育保護(hù)組(n=111)隨訪5年無病生存期和總生存率無顯著差異，因此認(rèn)為早期乳腺癌患者的卵巢刺激在長期內(nèi)是安全的。Cobo等[29]回顧性分析了6 362名應(yīng)用玻璃化冷凍技術(shù)凍存卵母細(xì)胞的女性，其中5 289例因年齡因素選擇凍存卵母細(xì)胞(EFP組)，1 073例因腫瘤疾病(其中64.6%為乳腺癌)凍存卵母細(xì)胞(Onco-FP組)，在≤35歲的人群中，EFP組卵母細(xì)胞存活率(91.4% vs.81.2%)、累積臨床妊娠率(65.9% vs.42.8%)和累計(jì)成功分娩率(68.8% vs. 42.1%)均顯著高于Onco-FP組(P<0.05)；而在>35歲人群中，這幾項(xiàng)比較均無顯著差異。提示惡性腫瘤疾病史可能對(duì)生育力有潛在的不良影響，具體機(jī)制尚不明確。但是累積成功分娩率跟年齡和卵母細(xì)胞數(shù)量密切相關(guān)，累積成功分娩率隨著凍存卵母細(xì)胞的增加而增加，從5個(gè)卵母細(xì)胞的15.8%提高到8個(gè)卵母細(xì)胞的32.0%；對(duì)于≤35歲患者，10和15個(gè)卵母細(xì)胞的成功率分別為42.8%和69.8%，當(dāng)凍存卵母細(xì)胞數(shù)為24時(shí)，累計(jì)成功分娩率最高，達(dá)94.4%[29]。在安全性方面，有研究認(rèn)為卵母細(xì)胞凍存不會(huì)增加產(chǎn)科和圍產(chǎn)期的不良結(jié)局[30]。卵母細(xì)胞凍存主要適用于未婚或其他因素?zé)o法進(jìn)行胚胎冷凍的女性。我國目前尚無大樣本因腫瘤治療而凍存卵母細(xì)胞的有效性研究，多數(shù)研究為取卵當(dāng)日男方取精失敗而進(jìn)行卵母細(xì)胞凍存[31]。

3.胚胎凍存：迄今為止，冷凍胚胎移植技術(shù)應(yīng)用于臨床已有30余年，其妊娠率更優(yōu)于新鮮胚胎移植[32]。對(duì)于已婚患者，也可以選擇胚胎冷凍來保留生育能力。在同時(shí)接受卵巢刺激和來曲唑治療的乳腺癌患者中，其冷凍胚胎移植成功分娩率與接受輔助生殖治療的非癌癥人群無明顯差異[33]。但無論是卵母細(xì)胞凍存還是胚胎凍存，仍存在一些問題亟待解決，如卵母細(xì)胞凍存的女性死亡或胚胎凍存的夫妻一方死亡或離異，卵母細(xì)胞和胚胎的所有權(quán)和使用權(quán)歸屬問題，凍存費(fèi)用問題以及長期未繳費(fèi)的凍存卵母細(xì)胞或胚胎的處置問題等[34]，這些問題的解決尚需要社會(huì)學(xué)、法學(xué)和醫(yī)學(xué)等多領(lǐng)域的共同探討。

4.卵巢組織凍存：卵巢組織凍存是近年來新興的生育保護(hù)技術(shù)，具有無需卵巢刺激，可保留大量原始卵泡等優(yōu)點(diǎn)。卵巢組織凍存作為生育保護(hù)措施，目前仍處于試驗(yàn)階段，多見于國外報(bào)道[26]。世界范圍內(nèi)報(bào)道的凍存卵巢組織移植后成功分娩的約130多例[35]。但是卵巢組織凍存存在手術(shù)創(chuàng)傷大、微轉(zhuǎn)移灶再植入等缺點(diǎn)，可能更適用于兒童惡性腫瘤患者[26]。乳腺癌中兒童患者較為罕見，因此對(duì)乳腺癌患者首選推薦卵母細(xì)胞凍存或胚胎凍存。

四、生育對(duì)乳腺癌預(yù)后的影響

既往認(rèn)為妊娠期間，患者處于雌激素和孕激素、垂體催乳素和胎盤催乳素的高水平狀態(tài)，會(huì)增加乳腺癌患者不良結(jié)局的概率，這也是建議乳腺癌患者不要懷孕的主要原因?，F(xiàn)在越來越多的證據(jù)顯示乳腺癌患者妊娠后并不會(huì)增加患者腫瘤復(fù)發(fā)和死亡的風(fēng)險(xiǎn)，還有可能是保護(hù)因素。一項(xiàng)納入了14個(gè)研究的薈萃分析顯示，乳腺癌后妊娠的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)比沒有妊娠的患者降低了41%，即便是亞組分析中平衡了年齡、腫瘤大小、淋巴結(jié)狀況和生育史，這種效應(yīng)依然存在[36]。因此，有人提出該結(jié)果可能是由于“健康母親”效應(yīng)造成的偏倚，認(rèn)為選擇妊娠的乳腺癌患者組是一個(gè)自我選擇相對(duì)健康的群體，其預(yù)后本身就會(huì)更好。在校正了“健康母親”效應(yīng)后的薈萃分析結(jié)果顯示，乳腺癌患者在確診10個(gè)月后妊娠不會(huì)對(duì)預(yù)后造成不良影響，還可能會(huì)有顯著的生存獲益[37]。選擇妊娠的女性中多數(shù)是早期患者，Blakely等[38]報(bào)道了47例乳腺癌后妊娠的患者，其中I期和Ⅱ期的占70%。但是大部分研究缺少人表皮生長因子受體2(HER2)狀態(tài)的數(shù)據(jù)，因此，妊娠對(duì)不同分期和分型乳腺癌預(yù)后的差異尚不清楚。

關(guān)于乳腺癌診斷和治療后的受孕時(shí)間目前尚無定論。Azim等[36]的薈萃分析納入了187名在診斷后6～24個(gè)月內(nèi)妊娠的患者和353名在乳腺癌診斷后>24個(gè)月妊娠的患者，發(fā)現(xiàn)妊娠時(shí)機(jī)對(duì)預(yù)后沒有明顯影響。但該研究缺乏乳腺癌分子分型、輔助生殖治療時(shí)間和年齡等信息，因此在臨床實(shí)踐中，還應(yīng)個(gè)體化地綜合考慮患者的情況。有研究認(rèn)為2年是乳腺癌復(fù)發(fā)的高峰，因此對(duì)于接受輔助生殖治療的患者，建議備孕前等待2～3年[27]?？紤]到卵母細(xì)胞成熟周期，建議在停藥后至少等待6個(gè)月，避免受到藥物引起的卵巢毒性的影響。對(duì)于內(nèi)分泌治療的乳腺癌患者，5～10年的治療會(huì)大大降低患者的受孕幾率，且中斷的內(nèi)分泌治療可能對(duì)預(yù)后不利。但一項(xiàng)回顧性研究提示妊娠可能是乳腺癌預(yù)后的保護(hù)因素[37]，因此對(duì)內(nèi)分泌治療的患者停藥備孕時(shí)間仍存在較大爭議。目前一項(xiàng)國際乳腺組織-北美乳腺癌組織(BIG-NABCG)發(fā)起的前瞻性研究(POSITIVE-IBCSG 48-14 NCT02308085)正在進(jìn)行中，該研究包括暫時(shí)中斷內(nèi)分泌治療以允許受孕的安全性和可行性的調(diào)查，其結(jié)果將有助于對(duì)該問題的解決。

五、乳腺癌對(duì)妊娠結(jié)局的影響

乳腺癌治療后的妊娠結(jié)局也是有生育意愿患者的主要擔(dān)憂之一。一項(xiàng)基于180人隊(duì)列薈萃分析顯示乳腺癌患者妊娠后流產(chǎn)率為12%，終止妊娠率為14%[11]。流產(chǎn)的發(fā)生可能與乳腺癌治療導(dǎo)致的激素改變有關(guān)，也不排除其他非乳腺癌治療相關(guān)的原因。大多數(shù)研究并未明確計(jì)算流產(chǎn)率是否納入了人工流產(chǎn)，對(duì)有明確流產(chǎn)信息的文獻(xiàn)進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者的自然流產(chǎn)率與正常人群無顯著差異[39]。而選擇終止妊娠的原因主要來自患者心理方面的擔(dān)憂，如對(duì)疾病復(fù)發(fā)的恐懼，對(duì)胎兒健康的擔(dān)憂等。乳腺癌患者妊娠相關(guān)產(chǎn)科結(jié)局的研究較少，最近一篇薈萃分析納入了1 466例有乳腺癌病史的產(chǎn)婦，分別從低出生體重兒、早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)死亡、胎兒畸形4個(gè)不良產(chǎn)科結(jié)局方面與無乳腺癌病史的產(chǎn)婦進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)有乳腺癌病史的產(chǎn)婦這4個(gè)方面的風(fēng)險(xiǎn)都顯著增加[40]。目前乳腺癌病史相關(guān)妊娠結(jié)局的數(shù)據(jù)較少，大多研究都是回顧性、非隨機(jī)設(shè)計(jì)、樣本量小，證據(jù)級(jí)別低，缺乏乳腺癌患者自然妊娠和輔助生殖產(chǎn)科結(jié)局對(duì)比的研究。除此之外，目前也缺乏乳腺癌綜合治療前后獲取的卵母細(xì)胞質(zhì)量的對(duì)比以及對(duì)輔助生殖產(chǎn)科結(jié)局的影響。因此，對(duì)生育咨詢的患者應(yīng)告知其可能有更高的妊娠并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，盡量排除潛在的不良因素。

六、總結(jié)

隨著近年來乳腺癌綜合治療的開展，乳腺癌患者預(yù)后顯著改善。年輕乳腺癌患者的生育意愿日益增強(qiáng)。越來越多的證據(jù)表明，乳腺癌后妊娠對(duì)患者預(yù)后無不良影響。但各種治療方案都不同程度的損害乳腺癌患者的生育能力，為最大限度地保護(hù)患者的生育能力，亟需臨床多學(xué)科合作，為患者提供生育咨詢，及時(shí)采取可行的生育保護(hù)方案。目前對(duì)乳腺癌治療后妊娠結(jié)局的研究較少且大多數(shù)為回顧性分析研究，存在較大的偏倚，有待進(jìn)一步的研究探討。