兒童傳染性單核細(xì)胞增多癥中西醫(yī)治療進(jìn)展

宋美君，宋哲，張恒，張葆青

自1964安東尼·愛潑斯坦發(fā)現(xiàn)EB病毒以來，多種血清學(xué)試驗均表明傳染性單核細(xì)胞增多癥(infectious mononucleosis，IM)的發(fā)生與EB病毒感染密切相關(guān)，EB病毒潛伏在IM患兒體內(nèi)的B淋巴細(xì)胞內(nèi)，以潛伏性感染和復(fù)制性感染兩種狀態(tài)建立終身潛伏機(jī)制[1]。急性發(fā)病期的患兒可出現(xiàn)發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、咽峽炎甚至肝脾腫大等臨床表現(xiàn)。在發(fā)病上也存在地理上的多態(tài)性，歐美國家EB病毒感染患兒IM發(fā)病率可達(dá)50%，而國內(nèi)的多數(shù)研究發(fā)病率則在20%左右[2]。本病雖有自限性，但若病情發(fā)展，或患兒免疫力低下時，極易出現(xiàn)肝損傷、脾損傷、嗜血綜合征等并發(fā)癥，甚至波及全身各個系統(tǒng)，尤其對于有嚴(yán)重的T細(xì)胞損傷的個體，病毒的脫落水平更高，且更易引起EB病毒驅(qū)動的B淋巴細(xì)胞增殖性疾病[3]，因此仍應(yīng)引起重視。

1 西醫(yī)病因及發(fā)病機(jī)制

目前多數(shù)研究認(rèn)為，EB病毒通過唾液傳播，首先侵犯患兒的口咽部淋巴結(jié)，靶向口咽上皮細(xì)胞和B細(xì)胞，感染處的B淋巴細(xì)胞表面補(bǔ)體分子C3的受體CD21與病毒表面的糖蛋白結(jié)合，將病毒內(nèi)吞到細(xì)胞內(nèi)[4]，與其他大基因組的DNA病毒一樣，被吞噬進(jìn)B細(xì)胞內(nèi)的EB病毒通過潛伏性感染、對宿主細(xì)胞免疫識別、對宿主細(xì)胞因子進(jìn)行干擾和影響宿主細(xì)胞凋亡進(jìn)程等方式進(jìn)行免疫逃避，以進(jìn)行在B細(xì)胞內(nèi)的持續(xù)性感染，并在感染初期將靜止的原代B細(xì)胞轉(zhuǎn)化為活化的淋巴母細(xì)胞，當(dāng)機(jī)體免疫力下降時，EB病毒基因組被激活，引起B(yǎng)細(xì)胞增殖，受感染的B細(xì)胞隨血液滲透到全身各組織器官中，引起各系統(tǒng)的受累，而后自然殺傷細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞，尤其是CD8+細(xì)胞大量增殖，識別并溶解受感染的B細(xì)胞，同時釋放出大量細(xì)胞因子控制感染[5-7]。此外，研究發(fā)現(xiàn)，EB病毒感染的患兒免疫球蛋白如IgE、IgM、IgG也有反應(yīng)性增高[8]，均提示本病為免疫病理性疾病。

2 中醫(yī)病因病機(jī)

中醫(yī)古籍中沒有對“傳染性單核細(xì)胞增多癥”一詞的記載，但《溫病條辨》有載“溫毒咽喉腫痛，耳前耳后腫，頰腫”，《諸病源候論·小兒雜病諸候》載:“風(fēng)熱毒氣客于咽喉、額頰之間，與氣血相搏，結(jié)聚腫痛”，根據(jù)IM患兒發(fā)熱、咽喉紅腫疼痛、瘰疬、癥瘕等表現(xiàn)，多數(shù)醫(yī)家將本病歸為中醫(yī)“溫病學(xué)”范疇，小兒時期，臟腑嬌嫩，溫?zé)岫拘扒忠u衛(wèi)表，正邪交爭，故見發(fā)熱、惡寒、周身疼痛等表現(xiàn)；正氣不固，邪氣入里，營血蒸騰，故見皮膚斑疹；熱毒煉液為痰，搏結(jié)于喉核，故見乳蛾糜爛、咽喉紅赤、舋核腫大等表現(xiàn)；隨經(jīng)流注，內(nèi)傳臟腑，故見癥瘕、腹痛等表現(xiàn)，并將本病病因歸納為溫?zé)岫拘扒忠u，病機(jī)歸納為“熱、毒、痰、瘀”[9]。此外，蔡偉桐等以《素問·陰陽應(yīng)象大論》“冬傷于寒，春必溫病”、《素問·金匱真言論》“夫精者，身之本也，故藏于精者，春不病溫”為據(jù)，從“伏邪”角度論述，“邪氣盛則即發(fā)，邪氣弱則伏藏，正氣盛則即發(fā)，正氣虛則留邪”，認(rèn)為IM發(fā)病乃伏邪致病[10]。

3 西醫(yī)治療

雖然目前西醫(yī)對仍以對癥支持治療為主，大部分診療建議認(rèn)為，抗病毒治療雖然可以在一定程度上阻止病毒繁殖和咽部排泌病毒時間，卻并不能減輕病情嚴(yán)重程度、縮短病程和降低并發(fā)癥的發(fā)生率[11]，但近年來多種臨床藥物的應(yīng)用仍在IM的治療中取得了一定療效。

3.1 抗病毒治療 目前治療EB病毒等DNA病毒感染的藥物主要包括無環(huán)鳥苷類似物、無環(huán)核苷類似物和焦磷酸鹽類似物三大類，目標(biāo)靶點均是針對病毒DNA的復(fù)制，前兩者均屬于核苷類抗病毒藥物[12]。

3.1.1 核苷類似物 更昔洛韋作為一種人工合成的核苷類抗病毒藥物，能夠抑制病毒DNA的延長和病毒DNA聚合酶的活性，具有抑制病毒生長和繁殖的雙重作用，其能夠通過血腦屏障和眼內(nèi)深部組織，而又不侵及正常細(xì)胞，與利巴韋林等抗病毒藥物相比耐藥性又相對較弱，是目前臨床治療IM的常用藥物。雖然對于更昔洛韋治療IM的療程存尚未有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，但任高偉等[13]通過對108例IM患兒對照研究指出，長療程(14 d)治療相比于7 d療程更有利于IM患兒癥狀恢復(fù)和抑制病毒復(fù)制。

阿昔洛韋在IM的臨床治療中也應(yīng)用廣泛。但有研究指出，使用阿昔洛韋在縮短IM患兒發(fā)熱和住院時間上無明顯獲益[14]，且近年來報道的阿昔洛韋所致不良反應(yīng)較多，在劑量控制不佳的情況下，極易出現(xiàn)腰痛、惡心、腹瀉，尤其是急性腎損害問題突出[15]。此外，使用阿糖腺苷、利巴韋林等抗病毒藥物治療IM也有相關(guān)報道，但相較于阿昔洛韋、更昔洛韋效果更弱[16],且不良反應(yīng)較多。如阿糖腺苷可見注射部位疼痛，甚至少數(shù)會出現(xiàn)神經(jīng)肌肉疼痛及關(guān)節(jié)疼痛，偶見血小板減少、白細(xì)胞減少或骨髓巨細(xì)胞增多現(xiàn)象[17];利巴韋林易致溶血性貧血，甚至有致畸風(fēng)險，故均不推薦使用。

3.1.2 焦磷酸鹽類似物 鉀磷酸鹽類似物膦甲酸鈉是皰疹病毒DNA聚合酶的直接抑制劑，能夠在不影響細(xì)胞DNA聚合酶濃度的前提下，選擇性的抑制病毒DNA焦磷酸鹽的結(jié)合位點，抑制病毒復(fù)制，從而起到抗病毒作用。對于對核苷類似物耐藥的患者，焦磷酸鹽類似物往往能起到更好的療效。雖然膦甲酸鈉治療EB病毒已有報道，但在治療IM上的有效性，國內(nèi)外仍缺乏大量的臨床報道支持。且膦甲酸鈉主要通過腎臟代謝，雖然水化可降低腎毒性，停藥后對腎臟的損害亦可逆，但在應(yīng)用時仍需注意腎功能檢查，且因其致癲癇發(fā)作的可能，兒童應(yīng)用時仍應(yīng)謹(jǐn)慎[18]。

3.1.3 α干擾素 干擾素作為一種由淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞分泌產(chǎn)生的可溶性糖蛋白，能夠降低核酸蛋白所需酶的產(chǎn)生，影響病毒的繁殖，還可改善淋巴細(xì)胞免疫功能和吞噬細(xì)胞吞噬功能，在IM患兒的治療中也被廣泛應(yīng)用。目前干擾素給藥方式有霧化吸入和肌注兩種，相對于肌注而言，霧化吸入可以使藥物迅速到達(dá)呼吸道病變部位，進(jìn)入血液循環(huán)速度更慢，更持久的在肺部發(fā)揮作用，故對機(jī)體損傷相對更小[19]，且在縮短IM患兒發(fā)熱時間、咽峽炎消腫時間上較肌注均有一定優(yōu)勢，且不良反應(yīng)發(fā)生率相對較少[20]。

3.2 免疫支持治療 IM患兒發(fā)病時期免疫機(jī)制紊亂，因此近年來調(diào)節(jié)患兒免疫功能也是臨床常用的治療手段。免疫球蛋白是目前臨床常用的一種免疫調(diào)節(jié)劑，能夠迅速提高血清免疫水平，可有效縮短IM患兒淋巴結(jié)、肝脾縮小時間及咽峽炎消退時間；此外也有研究表明，口服匹多莫德也可以有效改善患兒的免疫功能，縮短病程[21]。但免疫調(diào)節(jié)劑在IM上的應(yīng)用時機(jī)尚缺乏共識，且對于降低嚴(yán)重并發(fā)癥、預(yù)防遠(yuǎn)期腫瘤發(fā)生的作用仍需要大量臨床報道證實。

3.3 激素治療 雖然有研究應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療重癥IM取得了一定療效[22]，但激素的免疫抑制作用，在治療IM上仍有爭議。李志瑤等[23]通過研究近50年內(nèi)數(shù)據(jù)庫內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)雖然激素口服治療IM患者雖然可以一定程度上緩解咽部不適癥狀，但其療效仍未得到充分證實，且大劑量激素治療IM可能帶來的遠(yuǎn)期不良反應(yīng)提示我們應(yīng)謹(jǐn)慎選擇使用。

3.4 EB病毒疫苗 EB病毒疫苗提案由Epstein在1976年提出，但至今仍沒有研制出安全有效的可全球推廣的疫苗，其進(jìn)度的緩慢與試驗?zāi)Ｐ偷碾y以建立、疫苗免疫原的選擇及應(yīng)用人群的確立等問題都有一定關(guān)系，同時，疫苗接種是否能在口咽中誘導(dǎo)足夠水平的中和抗體以預(yù)防EB病毒感染也是疫苗研制的問題[24-25]，但面對極高的EB病毒感染率及EB病毒感染可能帶來的各種相關(guān)疾病，疫苗的研制仍是廣大臨床工作者可著手研究的方向。

此外，靶向EBNA1以預(yù)期起到直接的生長抑制作用的小分子抑制劑如H20、H31等[26]及靶向病毒復(fù)制所必需的細(xì)胞蛋白的抗病毒劑如某些拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ和Ⅱ抑制劑也被視為潛在的治療兒童IM的藥物。近年研究發(fā)現(xiàn)辛伐他汀和阿托伐他汀這兩種他汀類藥物，在人體內(nèi)外同樣也可以起到抑制EB病毒介導(dǎo)的B細(xì)胞生長的抑制作用，尤其是在抵消EB病毒轉(zhuǎn)化的淋巴母細(xì)胞B細(xì)胞生長的過程中發(fā)揮出潛力，通過進(jìn)一步的試驗可能將對IM的防治具有重大意義[6]。

4 中醫(yī)治療

4.1 分型論治 鄧先軍等[27]將本病分為邪在衛(wèi)氣、氣營兩燔、熱戀陰傷、氣陰兩傷四期，分別方選葛根湯或銀翹散、清瘟敗毒飲、竹葉石膏湯和人參五味子湯等加減對證治療；陳志鑫等[28]認(rèn)為IM患兒初期以衛(wèi)氣同病證為主要證型，極期(變證期)“熱、毒、痰、瘀”繁雜交錯，并開始出現(xiàn)濕熱類證候的變證并漸以其為主，應(yīng)以衛(wèi)氣營血辨證結(jié)合三焦辨證為主要辨治手段；恢復(fù)期則以痰凝血瘀兼夾證為主，應(yīng)以除痰祛瘀兼以補(bǔ)氣養(yǎng)陰為主要辨治手段；陳赟[29]采用中西醫(yī)結(jié)合治療IM，在邪郁肺衛(wèi)期取銀翹散疏風(fēng)清熱，且取其現(xiàn)代藥理研究中解熱、抗炎、抗病毒和抗過敏之用，熱毒熾盛期取普濟(jì)消毒飲治療，尤其重視方中黃芩、黃連解熱、抗病毒、促進(jìn)免疫力和金銀花、板藍(lán)根、桔梗的抗病毒功效；對于熱瘀肝膽型患兒，用茵陳蒿湯清熱利濕、解毒化瘀，且現(xiàn)代藥理顯示茵陳蒿湯對肝臟具有保護(hù)作用，減輕肝損傷，對伴有肝損傷的患兒有顯著作用[30]；張錦等[31]利用柴平湯治療痰熱熾盛型IM，以柴胡為君藥透達(dá)少陽邪氣，黃芩、蒼術(shù)、厚樸為臣，燥濕消痰，佐陳皮行氣，參、棗健脾，半夏辛開散結(jié)，取得了顯著療效。

4.2 專法專方 史曉霞[32]以“益氣生津，清熱散結(jié)”立法，采用竹葉石膏湯和青蒿鱉甲湯治療IM恢復(fù)期患兒，取得了一定及療效；孫希煥等[33]確立以“清除邪熱”為主的治療大法，認(rèn)為邪熱內(nèi)蘊(yùn)、留戀不祛為本病的基本病機(jī)，分別以銀翹蒿芩湯和達(dá)原飲加減化裁治療；劉菁等[34]按六經(jīng)辨證，從少陽論治IM，使用邱世源名老中醫(yī)經(jīng)驗方，以柴胡、黃芩、清半夏、枳殼、桔梗、蒲公英、板藍(lán)根、山慈姑等為基本藥物，發(fā)現(xiàn)其方在退熱、軟堅散結(jié)方面療效顯著，且改善肝功能和減少異常淋巴細(xì)胞上有明確療效，而在抑制EB病毒-DNA復(fù)制上療效并不明確，恰與抗病毒藥物如更昔洛韋等互補(bǔ)。

由此可見，清熱解毒和活血化瘀類中藥是治療IM患兒的常用藥物?，F(xiàn)代藥理研究顯示，金銀花、黃芩、大青葉、蒲公英有一定抗感染作用，且能夠增強(qiáng)白細(xì)胞吞噬功能；玄參能延長抗體存在時間；赤芍、丹皮、丹參、桃仁等藥物有抑制機(jī)體細(xì)胞免疫和促進(jìn)機(jī)體非特異性免疫，改善微循環(huán)，減少炎性滲出，拮抗病毒的作用[35]；穿心蓮內(nèi)酯能夠阻止病毒產(chǎn)生成熟的病毒顆粒，相比于更昔洛韋、阿昔洛韋抑制病毒編碼的DNA聚合酶的作用，穿心蓮內(nèi)酯能夠通過抑制EB病毒即刻早期基因轉(zhuǎn)錄和裂解蛋白的表達(dá)，有效地抑制EB病毒裂解周期，且對細(xì)胞沒有毒性[36]；虎杖根提取物F3和大黃素能夠干擾EB病毒復(fù)制周期的早期步驟，抑制裂解基因的轉(zhuǎn)錄和EB病毒的裂解周期，減少病毒DNA的復(fù)制和再激活[37]。目前中藥藥理學(xué)研究正進(jìn)一步開展，也為我們在臨床選方用藥上提供了一定思路。

4.3 中成藥 劉陽等[38]使用蒲地藍(lán)口服液聯(lián)合更昔洛韋治療痰熱熾盛型IM患兒，患兒除發(fā)熱、咽峽炎、頸部淋巴結(jié)腫大等癥狀改善外，外周血中T淋巴細(xì)胞調(diào)節(jié)功能明顯改善，且還可以保護(hù)心肌，顯著降低患兒心肌肌鈣蛋白T、乳酸脫氫酶及心肌酶水平；陳雙雯等[39]使用熱毒凈口服液聯(lián)合阿昔洛韋治療IM患兒，結(jié)果顯示患兒CD3+、CD8+水平均顯著低于治療前，CD4+、CD4+/CD8+水平顯著高于治療前；黃閃等[40]使用槐杞黃顆粒治療IM患兒，結(jié)果顯示患兒免疫功能顯著恢復(fù)，CD4+T細(xì)胞上升、CD8+T細(xì)胞下降，CD4+/CD8+比值上升，且不良反應(yīng)較少；此外，還有研究使用清開靈、炎琥寧、熱毒寧、喜炎平等中成藥注射液聯(lián)合更昔洛韋、阿昔洛韋等抗病毒藥治療IM，均取得一定療效。但中成藥注射液，由于提純問題，不良反應(yīng)較多，如陳茹等[41]通過對1 778個喜炎平用藥組進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)其不良反應(yīng)發(fā)生率為1.8%，尤以消化系統(tǒng)損害、皮膚及附件損害和用藥部位疼痛為主，因此臨床應(yīng)用此類藥品時仍應(yīng)謹(jǐn)慎。

5 結(jié)語

當(dāng)前西醫(yī)治療兒童IM仍以對證治療為主，目前臨床可選擇的藥物在治療的同時，也存在應(yīng)用的必要性、應(yīng)用的時機(jī)及可能帶來的不良反應(yīng)等爭議。除此之外，如何找到常見的EB病毒激活的誘發(fā)因素，如何從遠(yuǎn)期預(yù)防EB病毒再激活，也對IM的防治提出了挑戰(zhàn)。同時，中醫(yī)藥為我們打開了另一扇窗戶，眾多研究顯示，通過中醫(yī)辨證分型、中西醫(yī)結(jié)合治療IM取得了顯著成效，但目前仍缺乏大樣本臨床隨機(jī)對照試驗研究，臨床有效性仍待證實；且中醫(yī)對病癥的辨證分型往往是各成一體,缺乏統(tǒng)一的規(guī)范性指導(dǎo),當(dāng)前形勢下，仍需對中醫(yī)辨證論治IM設(shè)立規(guī)范化的標(biāo)準(zhǔn)以便業(yè)內(nèi)使用；最后，中藥成分復(fù)雜,中藥配伍后化學(xué)成分、藥理學(xué)、藥動學(xué)、毒理學(xué)及中藥復(fù)方發(fā)揮藥效的作用機(jī)制及其靶點仍有待大量臨床工作者深入研究。