菌群失衡與骨關節(jié)炎發(fā)病機制相關性研究進展

吳 鵬 邢潤麟 茆 軍 張農(nóng)山 肖延成 王培民

骨關節(jié)炎（OA）是指由多種因素引起關節(jié)軟骨纖維化、皸裂、潰瘍、脫失而導致的一種慢性關節(jié)疾病[1]，OA 的發(fā)生與創(chuàng)傷、遺傳、性別、年齡、生活習慣等密切相關[2]。研究表明，全身持續(xù)性的慢性低度系統(tǒng)性炎癥可能是代謝異常與OA 發(fā)病之間的關聯(lián)因素。所以有學者提出一種新的概念：代謝性OA[3]。而腸道菌群及其代謝衍生物與宿主的發(fā)育、代謝、免疫和壽命等高度相關，所以腸道菌群失衡可能是OA潛在的發(fā)病機制。

1 腸道菌群的概念及作用

腸道菌群是居住在機體腸道內(nèi)所有微生物的總稱，它曾被認為是一個“被遺忘的多細胞器官”，自2007 年“人類第二基因組計劃”啟動之后，腸道菌群逐漸成為研究熱點，越來越多的學者開始關注腸道菌群與人體健康之間的關系。人類腸道內(nèi)微生物種屬豐富、數(shù)量巨大，其中細菌種類達3500 多種，正常成人腸道內(nèi)細菌總質(zhì)量約為1.0～1.5kg[4]，細菌數(shù)量超過100 萬億，是人體細胞數(shù)量的10 倍，腸道菌群所攜帶的基因數(shù)量是人體的100 倍，所以腸道菌群又被稱為“人類基因的第二套寶庫”。

腸道菌群是激活和維持腸道生理功能的關鍵因素，對宿主的健康和營養(yǎng)起著重要作用，在正常情況下，腸道菌群與宿主及外部環(huán)境保持著動態(tài)平衡，腸道菌群與宿主共生，影響了人體營養(yǎng)、新陳代謝、生理功能及免疫系統(tǒng)的發(fā)育[5]。腸道菌群對宿主生理功能及疾病發(fā)病機制的影響可能與腸道菌群及其代謝產(chǎn)物的活性有關[6]。研究顯示，腸道菌群失衡與類風濕關節(jié)炎、強直性脊柱炎、骨質(zhì)疏松、Ⅱ型糖尿病、肥胖和炎性腸病等密切相關[7-9]。

2 腸道菌群與骨關節(jié)炎相關危險因素的關系

2.1 性 別 大量研究表明，女性OA 的患病率和嚴重程度遠遠高于男性，且女性在更年期后OA 的發(fā)病率和嚴重程度較更年期前明顯增加[10-11]。因此有學者提出，腸道菌群可能是通過影響性激素水平調(diào)控機體免疫反應，如梭狀芽孢桿菌可將糖皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)化為雄性激素，細菌種屬的多樣性和豐富度與血清雄性激素的濃度正相關[12-14]。當然也有學者提出了質(zhì)疑，他們認為OA 患者性別之間的差異可能與軟骨的體積、骨強度和肌力的差異有關，因此性別及性激素對菌群的改變還需進一步研究[15]。

2.2 年 齡 隨著年齡的增長，OA 的患病率和發(fā)病率逐漸增加，腸道菌群在機體內(nèi)呈現(xiàn)動態(tài)變化過程，從嬰幼兒開始腸道菌群種類增加，有益菌增多，當機體開始衰退后菌群的豐富度降低，有害菌群增加[16]。腸道菌群可以通過自身代謝產(chǎn)物、影響宿主代謝及免疫系統(tǒng)等途徑來影響骨代謝。Yan 等[17]發(fā)現(xiàn)，抗生素和益生菌可以顯著改變無菌小鼠骨重建、骨發(fā)育和生長以及骨機械強度。Ohlsson 等[18]研究表明，無菌小鼠骨量的增加主要是通過抑制破骨細胞，減少骨吸收來實現(xiàn)的。當為無菌小鼠種植正常腸道菌群之后，其骨量便會降低，該研究論證了腸道菌群對骨密度的影響與T 細胞的調(diào)節(jié)與分化及破骨細胞生成減少密切相關。

2.3 飲 食 日常飲食與OA 的發(fā)病機制密切相關，硒、鎂、維生素等在OA 的發(fā)病中起到了關鍵作用[19-21]。此外，高糖高脂飲食也是OA 的危險因素[22]。糖對關節(jié)軟骨的生長發(fā)育具有重要作用，糖代謝紊亂會加劇OA 的發(fā)生，大量研究表明，腸道菌群對血糖有調(diào)節(jié)作用，Ⅱ型糖尿病和肥胖小鼠體內(nèi)的Akk菌數(shù)量顯著減少，給予小鼠富含多酚的蔓越莓提取物后，其腸道內(nèi)的Akk 菌數(shù)量明顯增加，糖耐量和胰島素敏感性都獲得相應改善[23-25]。當攝入大量高脂飲食，腸道菌群也會發(fā)生變化，研究發(fā)現(xiàn)，植物乳桿菌PH04 能夠有效降低高膽固醇血癥小鼠的膽固醇和甘油三酯水平[26]。飲食—腸道菌軸與機體糖脂代謝關系密切，所以改變營養(yǎng)物質(zhì)的攝入可能是一種改善OA 的有效方法。

2.4 運 動 運動可顯著改變腸道菌群結構、多樣性和豐富度，在促進菌群微生態(tài)平衡、能量穩(wěn)態(tài)和調(diào)節(jié)中起到積極作用，合理的運動能有效調(diào)節(jié)腸道菌群的成分和結構，提高腸道菌群的豐富度，增加有益菌群數(shù)量，保持菌群平衡從而促進機體健康[27]。Welly等[28]研究發(fā)現(xiàn)，運動可引起腸道菌群更強烈變化，能促進機體代謝，減輕體重。還有研究表明，運動可以改善人體血糖情況，長期鍛煉可以減少腸道菌群的過度生長、腸道滲漏和全身炎癥[29]。Barton 等[30]將橄欖球運動員與習慣久坐、缺少鍛煉的正常人對比研究，結果顯示運動員體能和整體健康相關的通路（如氨基酸和抗生素生物合成及碳水化合物代謝）和糞便代謝物（如微生物產(chǎn)生的短鏈脂肪酸（SCFAs）醋酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽）相對增加。

2.5 情 緒 腦腸軸已被廣大學者所認知，中樞神經(jīng)系統(tǒng)與腸神經(jīng)系統(tǒng)互相作用，雙向交流，腸道菌群通過多種途徑影響機體情緒，機體情緒的改變也能引起菌群的變化[31]。最新一項調(diào)查顯示，膝關節(jié)炎患者存在明顯的焦慮或抑郁[32]。Rathbun 等[33]研究表明，隨著抑郁情緒的持續(xù)，膝骨關節(jié)炎患者疼痛程度會顯著增加。還有研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者腸道菌群失調(diào)，其體內(nèi)IL-1 等炎癥因子水平較正常人明顯升高，當應用抗抑郁藥后抗炎因子表達上升[34]。還有大量研究都驗證了Maes 提出的抑郁癥炎癥反應學說，他認為抑郁癥與炎癥反應激活有關，是一種神經(jīng)免疫失調(diào)的精神疾病，而膝骨關節(jié)炎患者血液中IL-1β、TNF-α 等炎癥因子水平也明顯升高[35]。種種證據(jù)表明OA—腸道菌群—抑郁三者關系密切，互相影響。

3 小 結

腸道菌群與OA 的相關性可能與機體代謝、免疫炎癥有關，如本文所述，性別、年齡、飲食、生活方式、情緒等等都是OA 和腸道菌群失衡的危險因素。

近年來大量研究表明，代謝綜合征與OA 具有一定相關性，高血壓、糖脂代謝紊亂都會促進OA 的發(fā)展，而腸道菌群可以通過機體能量代謝、炎性反應以及神經(jīng)系統(tǒng)影響代謝綜合征，同時大量文獻證實在肥胖等代謝性疾病中LPS 分泌大量增加，LPS 進入血漿后與血漿LPS 結合蛋白相結合，激活受體蛋白CD14，再與巨噬細胞表面的Toll 樣受體4 相結合，觸發(fā)基因表達信號轉(zhuǎn)導，編碼NF－κB 等炎癥因子，激活全身炎性反應，由此可見代謝性疾病合并腸道菌群紊亂是引起代謝性OA 的重要因素[36-38]。了解腸道菌群與OA 的關系有助于開發(fā)診斷和治療OA的新方法，隨著16S-rDNA 測序等相關技術的進步，我們對腸道菌群與OA 相關性更加全面的了解，調(diào)控腸道菌群有望成為治療OA 的新靶點。