替格瑞洛長(zhǎng)期應(yīng)用對(duì)心血管事件的二級(jí)預(yù)防

張勇 郭寧

心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）是嚴(yán)重的非傳染性疾病之一。2017年全球CVD總死亡人數(shù)已達(dá)1779萬(wàn)，居非傳染性疾病首位［1］。近年來(lái)，我國(guó)CVD患病率仍處于持續(xù)上升階段。2016年CVD死亡率仍居首位，農(nóng)村和城市CVD死亡占全部死因的比率分別為45.50%和43.16%［2］。雖然CVD的形勢(shì)嚴(yán)峻，但可以預(yù)防，尤其是在冠心?。╟oronary artery disease，CAD）等的危癥人群中，有效的二級(jí)預(yù)防是減少?gòu)?fù)發(fā)與死亡、提高患者生存質(zhì)量的重要手段［2］。

目前多個(gè)指南都認(rèn)可和優(yōu)先推薦血小板腺苷二磷酸（adenosine diphosphate，ADP）受體P2Y12的抑制劑作為CVD患者雙聯(lián)抗血小板治療（dual antiplatelet therapy，DAPT）的藥物之一［3-5］，但不同指南推薦的使用時(shí)長(zhǎng)不同。2016年更新的美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（American College of Cardiology/American Heart Association，ACC/AHA）指南，推薦在急性冠狀動(dòng)脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者中DAPT方案里的P2Y12抑制藥使用至少維持12個(gè)月，且低出血風(fēng)險(xiǎn)者可適當(dāng)延長(zhǎng)，但未給出明確的延長(zhǎng)時(shí)間建議［3］。2017年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（European Society of Cardiology，ESC）認(rèn)為若無(wú)出血等禁忌，建議療程應(yīng)超過(guò)12個(gè)月，最長(zhǎng)可達(dá)36個(gè)月［4-5］。2018年ESC/歐洲心胸外科協(xié)會(huì)心肌血運(yùn)重建指南建議需根據(jù)缺血和出血風(fēng)險(xiǎn)確定個(gè)體化的DAPT持續(xù)時(shí)間［6］。替格瑞洛作為新型的P2Y12抑制藥，其使用時(shí)長(zhǎng)、患者的個(gè)體化應(yīng)用方案以及應(yīng)用期間出血和缺血的平衡等問(wèn)題，臨床尚存在爭(zhēng)論。本文將對(duì)替格瑞洛的藥理作用及臨床應(yīng)用的有效性、安全性進(jìn)行綜述。

1 替格瑞洛的藥理作用

替格瑞洛是一種新型非噻吩并吡啶類(lèi)ADP受體拮抗劑，屬于環(huán)戊基三唑嘧啶類(lèi)，具有強(qiáng)效、快速及可逆性抑制血小板聚集的特點(diǎn)［7］。該藥口服后經(jīng)血液循環(huán)到達(dá)肝，由肝酶CYP3A4及CYP3A5轉(zhuǎn)化生成活性產(chǎn)物AR-C124910XX，代謝產(chǎn)物及部分原形最終隨糞便排出［7］。與氯吡格雷和普拉格雷不同，替格瑞洛不是前體藥，不需要代謝激活就可以起效［7］。在藥效學(xué)上替格瑞洛及其活性代謝產(chǎn)物均可與P2Y12受體可逆結(jié)合而發(fā)揮抗血小板作用，因此起效快速且具有比氯吡格雷更強(qiáng)、更穩(wěn)定的抗血小板作用［8］。替格瑞洛及ARC124910XX的平均血藥濃度和峰濃度（Cmax）與服藥劑量間呈線性相關(guān)，用藥2 h即可迅速達(dá)到血小板抑制作用峰值［7］。且替格瑞洛具有持續(xù)高效的抗血小板活性，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)2～12 h［9］。

2 替格瑞洛的療效

抗血小板治療是CAD治療的基礎(chǔ)，近年來(lái)幾項(xiàng)大型臨床研究，使人們對(duì)新型抗血小板藥物替格瑞洛有了進(jìn)一步了解。

2. 1 PLATO研究

PLATO研究［10］是一項(xiàng)頭對(duì)頭、多中心、隨機(jī)對(duì)照、雙盲的臨床研究，旨在比較替格瑞洛與氯吡格雷在ACS患者中應(yīng)用的療效與安全性。該研究納入了43個(gè)國(guó)家及地區(qū)862家中心的18 624例伴或不伴有ST段抬高型ACS住院患者。在替格瑞洛（180 mg負(fù)荷劑量，繼以90 mg、每日2次）和氯吡格雷（300～600 mg負(fù)荷劑量，繼以75 mg、每日1次）預(yù)防治療至12個(gè)月時(shí)，與氯吡格雷相比，替格瑞洛可顯著降低患者心血管死亡、心肌梗死（myocardial infarction，MI）和卒中復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率（9.8% 比11.7%，P＜0.001），全因死亡、MI和卒中的復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率（10.2%比12.3%，P＜0.001），MI發(fā)生率（5.8% 比6.9%，P=0.005），心血管死亡率（4.0%比5.1%，P=0.001）及全因死亡率（4.5%比5.9%，P＜0.001）。此外，在PLATO研究的多個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素相關(guān)的亞組分析中也得出了一致的結(jié)論［10］。基于PLATO研究令人鼓舞的發(fā)現(xiàn)，2011年ESC制定ACS管理指南增加替格瑞洛作為ACS患者抗血小板治療的Ⅰ類(lèi)推薦藥物［11］。

2. 2 PEGASUS-TIMI 54研究

PEGASUS-TIMI 54研究［12］是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的在31個(gè)國(guó)家1161家中心進(jìn)行的臨床研究。該研究納入1～3年前有過(guò)MI且伴有一項(xiàng)高危因素（65歲以上/糖尿病需要藥物治療/二次MI/多支冠狀動(dòng)脈病變/慢性腎功能不全）的患者，以心血管死亡、MI或卒中為主要療效復(fù)合終點(diǎn)。結(jié)果顯示在合并高危缺血風(fēng)險(xiǎn)的急性MI穩(wěn)定期患者中，在低劑量阿司匹林治療基礎(chǔ)上，與安慰劑相比，替格瑞洛兩組（90 mg和60 mg）延長(zhǎng)治療12～36個(gè)月，均降低了主要終點(diǎn)事件的發(fā)生率，分別為7.85%比9.04%（P=0.008）和7.77%比9.04%（P=0.004）。此外，該研究結(jié)果支持替格瑞洛以相對(duì)更低的劑量（60 mg、每日2次）在既往有MI的患者中維持使用，其療效與PLATO研究獲批的90 mg差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。PEGASUS-TIMI 54研究也進(jìn)行了不同的亞組分析，并得出相一致的結(jié)果。其中Furtado等［13］分析還發(fā)現(xiàn)，在有MI史的患者中，不論是否置入支架，替格瑞洛均可降低主要心血管事件的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)。基于PEGASUS-TIMI 54研究的結(jié)果，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局于2015年批準(zhǔn)替格瑞洛60 mg可給予MI患者長(zhǎng)期應(yīng)用。

2. 3 THEMIS研究

THEMIS研究［14］共納入19 220例心血管事件高風(fēng)險(xiǎn)但既往無(wú)MI或卒中史的CAD合并2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者，旨在比較替格瑞洛對(duì)于主要心血管事件的預(yù)防作用，主要終點(diǎn)為心原性死亡、MI和卒中的復(fù)合終點(diǎn)，中位隨訪時(shí)間為39.9個(gè)月。研究結(jié)果證明在阿司匹林用藥基礎(chǔ)上，聯(lián)合替格瑞洛相比安慰劑可顯著降低主要終點(diǎn)事件的風(fēng)險(xiǎn)（7.7%比8.5%，P=0.04）。預(yù)設(shè)的曾接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）患者的亞組分析結(jié)果也顯示，與安慰劑組相比，替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林治療降低了主要終點(diǎn)事件的發(fā)生率（7.3%比8.6%，P=0.013）［15］。這些研究數(shù)據(jù)使得CAD患者DAPT的循證證據(jù)更加豐富。

2. 4 TWILIGHT研究

2019年TWILIGHT研究［16］公布了結(jié)果。該研究納入9006例置入藥物洗脫支架（drug eluting stent，DES）治療的高危缺血患者，主要研究終點(diǎn)為出血學(xué)術(shù)研究會(huì)（bleeding academic research consortium，BARC）定義的2型、3型或5型臨床相關(guān)出血事件。其結(jié)果顯示，替格瑞洛＋安慰劑組的主要終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)顯著低于替格瑞洛＋阿司匹林組（4.0% 比7.1%，P＜0.001），兩組BARC定義3型或5型出血風(fēng)險(xiǎn)分別為（1.0% 比2.0%，HR0.49，95%CI0.33～0.74），且全因死亡、非致命性MI或非致命性卒中復(fù)合終點(diǎn)結(jié)果，組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。TWILIGHT研究結(jié)果提示，PCI患者3個(gè)月DAPT后使用替格瑞洛單藥治療可顯著減少出血風(fēng)險(xiǎn)同時(shí)不影響缺血獲益。

3 替格瑞洛的耐受性和安全性

3. 1 出血事件

在PLATO研究［10］定義的大出血、致死性出血、心肌梗死溶栓治療試驗(yàn)大出血和需要輸紅細(xì)胞等方面，替格瑞洛與氯吡格雷組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與各亞組結(jié)果一致。PEGASUS-TIMI54研究［12］中，與安慰劑相比，替格瑞洛的主要安全性終點(diǎn)事件發(fā)生率雖然較高，但不增加致死性出血以及非致死性顱內(nèi)出血的發(fā)生。因此，需要基于出血及缺血風(fēng)險(xiǎn)的綜合評(píng)估以確定是否延長(zhǎng)DAPT時(shí)長(zhǎng)。

3. 2 呼吸困難

PLATO研究［10］提示替格瑞洛組與安慰劑組相比呼吸困難更為常見(jiàn)（13.8%比7.8%，P＜0.001），但很少有患者因此放棄治療。PEGASUS-TIMI54研究［12］發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛90 mg治療組呼吸困難的3年發(fā)生率為18.93%，60 mg組為15.84%，均高于安慰劑組的6.38%（均P＜0.001），但大部分為輕中度。這些結(jié)果或可成為臨床上選擇具體方案時(shí)的參考依據(jù)。

3. 3 其他不良事件

PLATO研究［10］結(jié)果中替格瑞洛組在第1周出現(xiàn)了較高的室性停搏發(fā)生率，但在第30天不再出現(xiàn)；兩組的心動(dòng)過(guò)緩和心室傳導(dǎo)阻滯發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療期內(nèi)替格瑞洛組肌酐和尿酸升高的程度稍高。因此不建議尿酸性腎病患者使用［7］。PEGASUS-TIMI54研究［12］證實(shí)在腎性不良事件或心動(dòng)過(guò)緩發(fā)生率方面，兩個(gè)替格瑞洛治療組與安慰劑組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而痛風(fēng)在替格瑞洛組更多見(jiàn)（90 mg組：2.28%比1.51%，P＜0.001；60 mg組：1.97%比1.51%，P=0.01）。

4 替格瑞洛在CVD 二級(jí)預(yù)防中的推薦

4. 1 指南推薦級(jí)別

目前，歐美國(guó)家及中國(guó)等多項(xiàng)指南均將替格瑞洛作為ACS患者DAPT的一線推薦用藥。2017年ESC CAD患者DAPT治療指南中提出不論既往用藥方案如何，若無(wú)禁忌，均推薦ACS患者的DAPT使用替格瑞洛；擬行PCI的穩(wěn)定性CAD患者則優(yōu)先推薦替格瑞洛或普拉格雷［4］。2016年ACC/AHA指南提出在PCI術(shù)后或單獨(dú)使用藥物治療（無(wú)血運(yùn)重建）的非ST段抬高型ACS或ST段抬高型MI患者中，其DAPT方案優(yōu)先推薦替格瑞洛作為維持治療的P2Y12抑制藥［3］。

替格瑞洛也是《急性冠脈綜合征急診快速診治指南（2019）》［17］和《中國(guó)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療指南（2016）》［18］推薦的首選/優(yōu)選用藥?！斗€(wěn)定性冠心病口服抗血小板藥物治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》［19］指出，穩(wěn)定性CAD患者，應(yīng)基于不同個(gè)體的血栓和出血危險(xiǎn)采用不同劑量的抗栓治療強(qiáng)度。《替格瑞洛臨床應(yīng)用中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》［20］指出：替格瑞洛與阿司匹林聯(lián)用，阿司匹林維持劑量應(yīng)調(diào)整為75～100 mg、每日1次。而替格瑞洛與靜脈抗凝藥物（低分子肝素）等聯(lián)用仍需謹(jǐn)慎。因缺乏數(shù)據(jù)，暫不推薦和口服抗凝藥物聯(lián)用。另外，為了減少大出血風(fēng)險(xiǎn)，建議替格瑞洛與質(zhì)子泵抑制藥聯(lián)合使用［20］。

4. 2 指南推薦延長(zhǎng)DAPT時(shí)間

2016年ACC/AHA指南中CAD患者DAPT持續(xù)時(shí)間的重點(diǎn)更新指出，ACS患者在裸金屬支架或DES置入后接受DAPT，治療時(shí)間至少12個(gè)月；ACS患者在支架置入術(shù)后接受DAPT，若患者對(duì)DAPT耐受且未發(fā)生出血并發(fā)癥，患者出血風(fēng)險(xiǎn)不高，可考慮將DAPT延長(zhǎng)至12個(gè)月以上［3］。2017年ESC ST段抬高型急性MI患者管理指南指出，對(duì)于沒(méi)有出血并發(fā)癥的高缺血風(fēng)險(xiǎn)ST段抬高型MI患者，無(wú)論是否接受PCI，DAPT或術(shù)后DAPT至少維持12個(gè)月；這類(lèi)患者如DAPT耐受，可考慮使用阿司匹林和替格瑞洛60 mg、每日2次治療12個(gè)月以上，可持續(xù)至36個(gè)月［5］。目前國(guó)內(nèi)外指南多推薦ACS患者DAPT療程不少于12個(gè)月，但最佳療程仍存在爭(zhēng)議。我國(guó)專(zhuān)家認(rèn)為臨床實(shí)踐中對(duì)于長(zhǎng)期DAPT，在做出決定時(shí)需非常謹(jǐn)慎，應(yīng)首先評(píng)估是否適合延長(zhǎng)治療［21］?！斗€(wěn)定性冠心病口服抗血小板藥物治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》［19］推薦，穩(wěn)定性CAD患者在DES置入術(shù)后接受DAPT，P2Y12抑制藥治療時(shí)間至少12個(gè)月。雖有研究認(rèn)為第二代DES置入術(shù)后DAPT時(shí)間可縮短，但缺乏充足的證據(jù)，為謹(jǐn)慎起見(jiàn)仍應(yīng)遵循上述指南推薦［22］。

5 總結(jié)與展望

替格瑞洛在ACS患者、高危MI患者、CAD合并T2DM患者中療效確切，總體安全性好，開(kāi)啟了DAPT新時(shí)代。目前PLATO研究［10］顯示替格瑞洛90 mg可顯著降低ACS患者心血管死亡率，同時(shí)不伴隨大出血增加。PEGASUS-TIMI 54研究［12］顯示，長(zhǎng)期應(yīng)用替格瑞洛60 mg，可以更好地平衡高危MI患者缺血與出血風(fēng)險(xiǎn)間的關(guān)系，且不增加致死性出血及顱內(nèi)出血。TWILIGHT研究［16］提示，替格瑞洛可大幅減少出血風(fēng)險(xiǎn)同時(shí)不影響缺血獲益。已有多項(xiàng)指南推薦替格瑞洛作為DAPT藥物之一，治療時(shí)長(zhǎng)在12個(gè)月以上，可持續(xù)至36個(gè)月［3-5］。此外，正在進(jìn)行中的RT-AF研究［23］，旨在評(píng)估新型口服抗凝藥利伐沙班和替格瑞洛聯(lián)合方案的安全性和有效性，其結(jié)果也將為臨床聯(lián)合方案制定提供參考證據(jù)。目前在其他類(lèi)型CVD患者中，替格瑞洛的療效、安全性，在二級(jí)預(yù)防中的作用及維持治療的時(shí)長(zhǎng)方面，尚需要更多、更科學(xué)、更長(zhǎng)期的臨床證據(jù)?？傊?，替格瑞洛無(wú)論是在單藥長(zhǎng)期治療還是與新型口服抗凝藥物聯(lián)用等方面均具有廣闊的應(yīng)用前景。