常規(guī)超聲心動圖對蒽環(huán)類化療藥物致心臟毒性的診斷價值

李 驥，郭海健

1.如皋市人民醫(yī)院超聲科，如皋 226500 2.南通大學(xué)附屬醫(yī)院心超室，南通 226001

蒽環(huán)類化療藥物廣泛應(yīng)用于血液系統(tǒng)腫瘤和實(shí)體瘤化療，具有療效確切、抗腫瘤作用強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，但蒽環(huán)類藥物引起的毒副反應(yīng)不容忽視，包括骨髓抑制、心臟毒性等，其中心臟毒性是最為嚴(yán)重的毒副反應(yīng)，呈現(xiàn)進(jìn)展性和不可逆性[1]，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量及預(yù)后，甚至威脅患者生命。2015年美國國家癌癥研究所指出：化療后相關(guān)心血管疾病的發(fā)生抵消了癌癥的治療療效，亦是降低存活率的晚期不良事件[2]。因此，心臟毒性的防治在蒽環(huán)類藥物使用期間應(yīng)受到足夠重視。

目前，監(jiān)測心臟毒性的方法包括心電圖、超聲心動圖、心內(nèi)膜心肌活檢、生物標(biāo)志物等。心電圖和超聲心動圖是無創(chuàng)檢查法，可以減少腫瘤患者機(jī)體消耗，是心臟毒性監(jiān)測的敏感方法。因此，本研究探討常規(guī)超聲心動圖對蒽環(huán)類化療藥物致心臟毒性的診斷價值，為臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年2月至2017年6月在我院接受蒽環(huán)類藥物化療的乳腺癌術(shù)后患者136例，均為女性，年齡28～72歲，平均年齡(45.5±10.5)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：乳腺癌術(shù)后患者；既往未行放射治療或其他心臟毒性藥物化療；既往無高血壓及心臟病史；化療前血常規(guī)、肝功能、腎功能、心電圖、心肌酶譜均正常；預(yù)期生存期>24個月且依從性良好，KPS評分≥80分。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除合并嚴(yán)重心功能不全、心肌梗死、心律失常者；排除合并高血壓、糖尿病、冠心病等影響心功能疾病者；排除合并嚴(yán)重肝腎功能不全者；排除其他惡性腫瘤病史者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：化療期間出現(xiàn)嚴(yán)重心臟毒性或其他系統(tǒng)并發(fā)癥不能完成化療者。

1.2 化療方案 所有患者均接受吡柔比星+環(huán)磷酰胺+多西他賽方案化療，3周為1個周期，共6個周期。注射用鹽酸吡柔比星靜脈滴注，50 mg/m2，d1；環(huán)磷酰胺注射液靜脈滴注，500 mg/m2，d1；多西他賽注射液靜脈滴注。6個周期后雌激素受體陽性者給予內(nèi)分泌治療。

1.3 心臟毒性診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)美國紐約心臟協(xié)會關(guān)于抗腫瘤藥物心臟毒性的定義：有充血性心力衰竭或體征，LVEF較基線降低至少5%，且絕對值小于55%；或未有充血性心力衰竭癥狀或體征，LVEF降低至少10%，且絕對值<55%。通過臨床病歷、門診復(fù)查或電話隨訪1年，每半年評估1次心臟功能。隨訪期間符合心臟毒性診斷標(biāo)準(zhǔn)的為心臟毒性組，其余為無心臟毒性組。

1.4 超聲心動圖監(jiān)測

1.4.1 二維超聲心動圖監(jiān)測 采用Philips iE33彩色多普勒超聲診斷儀行常規(guī)超聲心動圖檢查，S5-1超聲探頭，頻率2.5～4.0 MHz。左室長軸切面：左房內(nèi)徑(LA)、主動脈內(nèi)徑(AO)；右室前壁厚度(RVAW)、右室內(nèi)鏡(RVD)、左室舒張末期內(nèi)徑(LVDd)、左室后壁舒張末期厚度(LVPW)、左室收縮末期內(nèi)徑(LVDs)、室間隔舒張末期厚度(IVST)、左室短軸縮短率(LVFS)；心尖四腔心切面：右房橫徑(RAD-T)、右房長徑(RAD-L)、右室基底部橫徑(RVD-B)、右室中間部橫徑(RVD-M)、右室長徑(RVD-L)；右心室最大面積(RVAmax)、最小面積(RVAmin)，計算右室面積變化率(FAC)。采用雙平面Simpson’s法測量：左室收縮末期容積(LVESV)、左室舒張末期容積(LVEDV)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)，左房最大容積(LAVmax)、最小容積(LAVmin)，計算左房容積指數(shù)(LAVI)。于右室心尖四腔心切面，將取樣點(diǎn)置于三尖瓣環(huán)右室游離壁處，采用M型超聲心動圖測量三尖瓣收縮期位移(TAPSE)。

1.4.2 脈沖多普勒超聲監(jiān)測 采用組織多普勒測量舒張早期二尖瓣E波速度峰值(E)、舒張早期環(huán)室間隔運(yùn)動峰值速度e，(m)及側(cè)壁心肌運(yùn)動峰值速度e’(l)、舒張晚期二尖瓣A波速度峰值(A)及右室游離壁收縮期心肌運(yùn)動峰值速度(S’)，計算E/A、平均e’和E/e’。

1.5 血清心肌酶檢測 采用EDTA含促凝劑采血管抽取靜脈血5 mL，1 h內(nèi)于4℃條件下以3 500×g離心10 min，收集上層血清。采用生化(美國貝克曼庫爾特公司AU5800型)分析儀檢測血清心肌肌鈣蛋白I(cTnI)和肌酸激酶同工酶(CK-MB)。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 結(jié)果(表1)表明：化療結(jié)束后，136例患者中12例因發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥脫落，其余124例患者均完成化療。隨訪期間，出現(xiàn)心臟毒性患者48例，無心臟毒性患者76例，兩組患者一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。

表1 入選患者一般資料

2.2 常規(guī)超聲心動圖參數(shù)及血清心肌酶水平 結(jié)果(表2)表明：心臟毒性組和無心臟毒性組TAPSE、E/A和E/a，值相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，心臟毒性組顯著低于無心臟毒性組。與無心臟毒性組相比，心臟毒性組患者血清cTnI和CK-MB均升高，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表2 常規(guī)超聲心動圖參數(shù)及血清心肌酶水平變化

2.3 常規(guī)超聲心動圖檢測蒽環(huán)類化療心臟毒性價值 以無心臟毒性組數(shù)據(jù)為基線作ROC曲線，取Youden指數(shù)最大時對應(yīng)的常規(guī)超聲參數(shù)的靈敏度和特異度。結(jié)果(表3、圖1)表明：TAPSE、E/A和E/e’對應(yīng)的ROC曲線下面積分別為0.917(0.874，0.962)、0.902(0.853，0.957)、0.845(0.823，0.921)，具有一定的診斷價值；當(dāng)TAPSE、E/A和E/e’的截斷值分別為20.78 mm、1.19、8.59時，Youden指數(shù)分別為0.842、0.761、0.712，診斷準(zhǔn)確度較高。

表3 ROC分析結(jié)果

圖1 常規(guī)超聲心動圖ROC曲線

3 討 論

蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致心臟毒性的主要機(jī)制是氧化應(yīng)激導(dǎo)致心肌損傷[3-4]，其導(dǎo)致心臟毒性可能與患者年齡、性別、其他化療藥物應(yīng)用等有關(guān)，女性及兒童更易出現(xiàn)心臟毒性。由于個體差異，導(dǎo)致蒽環(huán)類藥物沒有絕對的“安全劑量”[5-6]。超聲心動圖具有無創(chuàng)性、操作簡單等優(yōu)點(diǎn)，已廣泛應(yīng)用于心動能檢測及心肌損害的早期評估。LVEF是評估心功能的常用參數(shù)，但本研究發(fā)現(xiàn)，LVEF在蒽環(huán)類藥物心臟毒性早期監(jiān)測中的準(zhǔn)確度和特異度不高，可能是因?yàn)椋盒呐K收縮能力強(qiáng)，在心臟毒性早期心肌細(xì)胞受損未超過其代償能力，LVEF尚未降低；LVEF存在固有測量誤差(約10%)[7]；患者前后負(fù)荷改變也會影響LVEF的測量，影響LVEF準(zhǔn)確性和敏感性。

有研究[8]認(rèn)為左心室舒張功能受損早于收縮功能受損。本研究顯示，心臟毒性患者左室舒張功能指標(biāo)、E/A和E/e’顯著低于無心臟毒性患者(P<0.05)，ROC曲線分析顯示，E/A及E/e’對應(yīng)的ROC曲線下面積分別為0.902和0.845，Yourden指數(shù)分別為0.761和0.712時，靈敏度和特異度最大，說明舒張功能對于蒽環(huán)類藥物心臟毒性的檢測較為敏感，與文獻(xiàn)結(jié)果[9-10]類似。左室主動脈松弛功能受損，可能與蒽環(huán)類藥物引起心肌細(xì)胞調(diào)節(jié)Ca2+功能障礙胞內(nèi)Ca2+濃度增高有關(guān)，而左心室收縮功能受Ca影響較小，松弛功能受Ca2+影響較大，因此舒張功能受損早于收縮功能受損[11]。

近年來，關(guān)于蒽環(huán)類藥物對右心室影響逐漸受到重視。Kocaba等[12]發(fā)現(xiàn)，蒽環(huán)類藥物對右心室發(fā)生毒性風(fēng)險更高，當(dāng)累計劑量≤120 mg/m2時，右心室等容舒張期延長較左心室更明顯。氧化應(yīng)激損傷及拓?fù)洚悩?gòu)酶2-β結(jié)合是蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致右心室結(jié)構(gòu)和功能改變的主要機(jī)制。蒽環(huán)類藥物在還原型輔酶Ⅰ脫氫酶和多種還原酶的作用下，生成超氧陰離子(O2-)和羥自由基(OH-)，損傷心肌細(xì)胞，且心肌細(xì)胞中自由基、超氧化物不能被及時清除，加重心肌細(xì)胞損傷[13]。蒽環(huán)類藥物可以插入心肌細(xì)胞拓?fù)洚悩?gòu)酶2-β DNA中，抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶活性，導(dǎo)致DNA雙鏈裂解，心肌細(xì)胞死亡。本研究發(fā)現(xiàn)，心臟毒性組TAPSE指數(shù)顯著高于無心臟毒性組(P<0.05)，ROC曲線下面積為0.917，當(dāng)Yourden指數(shù)取0.842時，顯示出較高的準(zhǔn)確性和特異度。TAPSE是綜合評估心臟整體功能的新指標(biāo)，用于反映右心室收縮和舒張功能，具有定量、簡便、可重復(fù)性和可靠性好等優(yōu)點(diǎn)，對蒽環(huán)類藥物化療后心臟毒性監(jiān)測及判斷有重要價值。Baysal等[14]研究顯示，化療結(jié)束后左右心室收縮和舒張功能常規(guī)參數(shù)無明顯差異，但TAPSE顯著增高。

綜上所述，常規(guī)超聲心動圖作為評價心功能最常用的非侵入方法，綜合應(yīng)用左心房舒張、右心室功能指數(shù)對于蒽環(huán)類化療心臟毒性的評價具有重要價值。但心肌酶譜指標(biāo)是反映心肌功能的重要指標(biāo)，本研究未對常規(guī)超聲心動圖參數(shù)與心肌酶譜指標(biāo)變化的關(guān)系進(jìn)行研究，后續(xù)將進(jìn)行相關(guān)研究，豐富研究成果。