造血微環(huán)境及調(diào)節(jié)因素異常引起的貧血

丁字斌

要了解造血微環(huán)境，首先要了解什么是造血。造血是指從造血干細胞分化為早期祖細胞，經(jīng)大量增殖又逐漸分化成為晚期祖細胞，隨后分化為骨髓中不同系列的“前體細胞”，最后分化成為各類具有生理功能的血細胞的過程。之所以稱“始祖細胞”為造血干細胞，是因為醫(yī)學(xué)工作者在腦海中將造血的過程比作了一棵大樹，造血干細胞相當(dāng)于“樹干”，是造血過程的根本;“早期祖細胞”就相當(dāng)于“枝干”，“晚期祖細胞”相當(dāng)于枝條，“前體細胞”相當(dāng)于“開花”，最后分化形成的各種生理功能的血細胞則是造血“這棵大樹”結(jié)下的“形形色色的果實”。

20世紀(jì)70年代末，學(xué)者們用“龕”來形容和比喻造血干（祖）細胞周圍的一個相對穩(wěn)定的微環(huán)境，也就是現(xiàn)在所說的“造血微環(huán)境”。正所謂“一葉一菩提，一花一世界”，每一粒塵埃都有自己的小世界，那么可以想象，造血干（組）細胞這些早期的細胞也都有自己的小世界。如果把造血干（祖）細胞比作大樹的樹干和枝干，那么造血微環(huán)境就相當(dāng)于這棵大樹栽種的“土壤”;而且在這片“土壤”里，并不僅僅只有一棵樹，就像“樹”與“樹”之間要保持合適的距離才能接受充足的陽光一樣，在造血微環(huán)境里各種細胞之間也保持有一個合適的距離，既能保證各個細胞的正常生長，還能保證它們之間的相互交流和信息傳遞。這么看來，造血微環(huán)境更像是人類社會的縮影，細胞就像一個個社會成員之間和諧相處、互相交流溝通。

既往的研究表明，造血微環(huán)境主要由血管微環(huán)境和骨內(nèi)膜微環(huán)境組成，包括血管內(nèi)皮細胞、血管周間質(zhì)細胞、成骨細胞、破骨細胞、巨核細胞、神經(jīng)細胞和免疫細胞等，以及由細胞產(chǎn)生的細胞因子和趨化因子，如干細胞因子、轉(zhuǎn)化生長因子β和血管生成素1等各種調(diào)控分子。就像肥沃的土壤富含各種微量元素（鉀、鎂等元素）能夠長出參天大樹，貧瘠的土壤只能長出小樹苗一樣，造血微環(huán)境（土壤）對造血（樹木的生長）也有著至關(guān)重要的影響;或者從“小社會”的角度來看，“近朱者赤，近墨者黑”，在造血干細胞的周圍有著形形色色的“社會成員”，他們的“一舉一動”都會潛移默化地影響造血干細胞。這些細胞因子就像小學(xué)上課時同桌傳遞的“小紙條”一樣，給造血干細胞傳遞著各種調(diào)控信息，從而在一定程度上調(diào)控造血過程。

骨髓的基質(zhì)細胞相當(dāng)于造血微環(huán)境的“基層土壤”，當(dāng)骨髓基質(zhì)缺陷時，分泌的細胞因子也會變少或者活性減低，造血干細胞接收到的生長信號也會減少，這就是再生障礙性貧血（簡稱再障）的病理機制中的“土壤學(xué)說”。既往研究已表明，再障患者的骨髓基質(zhì)細胞體外培養(yǎng)生長情況差，分泌的各類造血調(diào)控因子也明顯不同于常人。類似于“貧瘠的土壤只能生長小樹苗”，分泌細胞因子不足的骨髓基質(zhì)并不能很好地促進造血。同樣的，當(dāng)造血微環(huán)境惡化時，勢必會影響到造血干細胞的分化增殖及其各種細胞的生長發(fā)育。達爾文提出進化論時所倡導(dǎo)的“物競天擇，適者生存”理念，并不僅僅適用于生命的宏觀層面，同樣也適用于生命的微觀層面。

關(guān)干白血病

惡化的造血微環(huán)境并不利于正常的造血干細胞生存，反倒是那些各種原因?qū)е碌脑┗虬l(fā)生決定性突變的單個細胞，能夠在這種環(huán)境下生存。當(dāng)這種細胞進一步發(fā)生遺傳學(xué)改變時，比如涉及一個或多個癌基因的激活和抑癌基因的失活，白血病就發(fā)生了。而白血病細胞的大量快速增生累積，擠占了骨髓中正常造血細胞的生存空間，必然會抑制正常造血，進而出現(xiàn)貧血。

由于白血病引起的貧血是白血病細胞的增生累積導(dǎo)致的結(jié)果，因此這種貧血的治療必然是建立在治療白血病的基礎(chǔ)上的。白血病根據(jù)自然病程可以分為急性和慢性兩大類。急性白血病治療的第一階段是誘導(dǎo)緩解治療，旨在使患者迅速獲得完全緩解（ CR），即白血病的癥狀和體征都消失，外周血象正常，初診時免疫學(xué)、細胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)的異常標(biāo)志消失;第二階段是緩解后治療，通過化療和造血干細胞移植，對體內(nèi)殘留的白血病細胞（又稱微小殘留病灶）進行清除和根治。在急性白血病的多種類型中，有一種獨特的類型是急性早幼粒細胞白血?。?APL），使用全反式維甲酸（ ATRA）能夠誘導(dǎo)APL細胞分化成熟;對于高白細胞的APL，也可將砷劑作為一線藥物，砷劑小劑量時能誘導(dǎo)APL細胞的分化，大劑量時能夠誘導(dǎo)其凋亡。

慢性白血病主要有慢性髓細胞白血?。–ML，簡稱慢粒）和慢性淋巴細胞白血?。–LL，慢淋），慢粒的治療因甲磺酸伊馬替尼的問世而取得突破，這個藥物也就是大名鼎鼎的格列衛(wèi);慢淋在早期無需治療，定期復(fù)查即可，當(dāng)疾病高度活動時開始化療，治療藥物有苯丁酸氮芥、利妥昔單抗等。

關(guān)干淋巴瘤

淋巴瘤起源于淋巴結(jié)和淋巴組織，是免疫系統(tǒng)的惡性腫瘤，其發(fā)生大多與免疫應(yīng)答過程中淋巴細胞的增殖分化產(chǎn)生的某種免疫細胞惡變有關(guān)。當(dāng)淋巴瘤進展到晚期時，骨髓被廣泛浸潤時也會影響正常造血，繼而引起貧血。

淋巴瘤采用以化療為主的化、放療結(jié)合的綜合治療。依據(jù)組織病理學(xué)改變，淋巴瘤可分為霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（ NHL），其治療方案也不一樣。由于HL從原發(fā)部位向鄰近淋巴結(jié)依次轉(zhuǎn)移，因此放療區(qū)域除了累積的淋巴結(jié)和組織外，還包括可能侵犯的淋巴結(jié)和組織。NHL呈現(xiàn)多中心發(fā)生，因此HL采用的擴大放射治療并不適用于NHL。NHL的治療策略以化療為主。

除了放、化療結(jié)合的綜合治療外，還有生物治療，比如單克隆抗體。NHL大部分為B細胞性，90%表達CD20，HL的淋巴細胞為主型也高密度表達CD20。凡是CD20陽性的B細胞淋巴瘤，均可用CD20單抗（利妥昔單抗）治療。通俗一點，就是NHL和HL的大多數(shù)類型都有一個特定的“靶子”（CD20），只要能制造出一種特定的子彈，專門用于射擊帶著這種”靶子”的細胞，就能實現(xiàn)對NHL和HL腫瘤細胞的殺傷。CD20單抗就是我們想要的這種子彈，現(xiàn)已經(jīng)有臨床研究表明，CD20單抗的使用可以明顯提高淋巴瘤的完全緩解率。對于55歲以下、重要臟器功能正常、如屬緩解期短、難治易復(fù)發(fā)的侵襲性淋巴瘤，4個CHOP方案（C為環(huán)磷酰胺，750毫克，平方米體表面積，第一天靜脈注射;H為阿霉素，50毫克/平方米體表面積，第一天靜脈注射;O為長春新堿，1.4毫克/平方米體表面積，第一天靜脈注射;P為強的松，100毫克/平方米體表面積，口服，第1～5天）能使淋巴結(jié)縮小超過3/4者，可以考慮在放化療后進行異基因或自身骨髓（或外周造血干細胞）移植，以期取得較長的緩解期和無病存活率。

關(guān)干骨髓瘤

我們知道淋巴細胞進一步分為T細胞和B細胞。漿細胞是分化成熟的B細胞，分泌免疫球蛋白。多發(fā)性骨髓瘤是漿細胞的惡性腫瘤。骨髓瘤細胞在骨髓內(nèi)克隆性增殖，引起溶骨性破壞，如浸潤骨髓也可引起骨髓病性貧血。對于無癥狀或無進展的骨髓瘤患者，均可不治療，持續(xù)觀察;當(dāng)疾病進展及有癥狀時進行治療。常用的化學(xué)治療藥物有沙利度胺（反應(yīng)停）、來那度胺（雷利度胺）這兩種免疫調(diào)節(jié)藥物，還有蛋白酶體抑制劑硼替佐米;對于骨質(zhì)破壞者，二膦酸鹽如帕米膦酸二鈉、唑來膦酸鈉有抑制破骨細胞的作用。化療誘導(dǎo)緩解后采用自身造血干細胞移植效果較好，年輕患者可以考慮同種異基因造血干細胞移植。

附

惡性腫瘤相關(guān)性貧血

除了前述的血液、淋巴系統(tǒng)和骨髓系統(tǒng)癌癥外，其他癌癥也可引起貧血，臨床上稱之為“惡性腫瘤相關(guān)性貧血”，英文簡稱cra。

惡性腫瘤相關(guān)性貧血是癌癥患者很常見的臨床癥狀，絕大部分出現(xiàn)在晚期癌癥患者中，部分早期患者也可以出現(xiàn)。有資料顯示，在惡性腫瘤相關(guān)性貧血患者中，有16.3%的癌癥患者初次就診時合并存在惡性貧血;在治療過程中，有63%的癌癥患者發(fā)生貧血。

造成惡性腫瘤相關(guān)性貧血的主要原因有以下幾個方面。（1）腫瘤患者營養(yǎng)吸收不足、消耗過多;（2）腫瘤的治療過程中放化療導(dǎo)致骨髓抑制;（3）腫瘤細胞侵及骨髓導(dǎo)致全血細胞減少;（4）腫瘤手術(shù)后導(dǎo)致維生素B12、鐵營養(yǎng)制劑缺乏;（5）腫瘤術(shù)后出現(xiàn)梗阻，導(dǎo)致營養(yǎng)吸收減少;（6）某些腫瘤導(dǎo)致的急、慢性失血;等。

這些原因涉及造血祖細胞功能減低、造血原料缺乏、溶血、失血、造血微環(huán)境及調(diào)節(jié)因素等多個方面。其中胸腺腫瘤可以導(dǎo)致紅細胞再生障礙性貧血;某些腫瘤可以激發(fā)巨幼紅細胞性貧血;消化道腫瘤子宮癌合并出血容易導(dǎo)致失血性貧血;等。

對惡性腫瘤相關(guān)性貧血的治療主要是針對性治療，以保證對腫瘤的治療能夠順利進行。可以根據(jù)患者的具體情況應(yīng)用細胞因子治療、成分輸血或配合中醫(yī)藥治療。同時應(yīng)加強飲食調(diào)理和生活護理措施。當(dāng)血色素低于7.5克/升時，應(yīng)暫停放化療，待貧血得到一定程度矯正時再進行放化療。