低劑量的毒物對生物有益？
——比較毒物的單相劑量效應理論和雙相劑量效應理論（4）

朱欽士

（美國南加州大學醫(yī)學院）

（上接2020年第3 期第13 頁）

2.5 氡氣 氡氣（Radon）是鐳、鈾、釷等放射性元素裂變形成的元素，自身具有放射性。最穩(wěn)定的氡-222 也迅速進行α 衰變，釋放α 粒子，半衰期為3.8 d。由于巖石和土壤中存在鐳和鈾，而鐳和鈾的半衰期又很長，氡氣是不斷產(chǎn)生的。據(jù)估計，由氡氣產(chǎn)生的放射性（約每年1.2 mGy），約占自然本底輻射（每年2～3 mGy）的一半左右。氡氣的劑量用每立方米空氣中氡氣的裂變率（Bq／m3）表示，其中Bq 是Becquerel 的縮寫，中文叫貝克勒爾，簡稱貝可，代表每秒發(fā)生一個裂變的放射性物質的量。

在不通風的鈾礦中，氡氣可達到很高的濃度。由于吸入的氡氣主要被肺的上皮細胞吸收，這將導致采礦工人的高肺癌發(fā)生率。美國環(huán)保署（EPA）根據(jù)LNT 理論，將高劑量氡氣的作用延伸至低劑量范圍內，判定任何氡氣的吸入都對健康有害，將氡氣列為引起肺癌的第二大元兇，作用僅次于吸煙。按照EPA 的計算，每年美國會有約2 萬人死于氡氣引起的肺癌。該數(shù)字是根據(jù)LNT理論計算的，并不是實際觀測得到的結果，但是它被廣泛宣傳造成了大眾對氡氣的恐懼。

一些小規(guī)模的研究似乎支持LNT 理論，例如，對北美、歐洲和中國的一些研究被解釋為，肺癌發(fā)生率隨著空氣中氡氣濃度的上升而增高。但是這些研究使用的人數(shù)較少，通常只有幾百例，缺乏統(tǒng)計意義。將多個研究的數(shù)據(jù)匯集，可增加總人數(shù)，似乎能得出支持LNT 的結果，其實匯集的數(shù)據(jù)彼此矛盾。例如美國的新澤西（New Jersey）地區(qū)氡濃度為很低的26 Bq／m3，肺癌發(fā)生率（odds ratio，OR）卻為極高的0.56，即比對照組高56%；而氡氣濃度很高（120 Bq／m3）的加拿大Winnipeg 地區(qū)，OR 值卻只有0.02。中國沈陽地區(qū)氡氣濃度為85 Bq／m3，是比較高的，OR 值卻是負的（-0.02），即肺癌發(fā)生率比對照更低。

為了真正了解低劑量的氡輻射與肺癌發(fā)生率的關系，需要龐大的數(shù)據(jù)以得出有統(tǒng)計意義的結果。在這方面有2 項全國性的大規(guī)模研究值得注意。美國匹茲堡大學（University of Pittsburg）的Bernard Cohen 收集了美國1 729 個縣的20 萬個氡氣數(shù)據(jù)。這些縣的數(shù)目超過美國縣數(shù)目的一半，居住人口更涵蓋了美國人口的90%，即3 億左右。Cohen 對這些數(shù)據(jù)進行了詳細分析，包括性別、年齡、吸煙狀況、地區(qū)的海拔高度、天氣狀況及54 個社會經(jīng)濟因素。

如果將37 Bq／m3作為最低值，將這些縣實測的氡氣濃度大于最低值的倍數(shù)作為橫坐標，肺癌發(fā)生率作為縱坐標，分析結果表明，在超過最低值7 倍（即259 Bq／m3）的范圍內，無論男性還是女性，隨著氡氣濃度的升高，肺癌發(fā)生率都不斷下降。即使考慮吸煙因素，同樣的趨勢仍然存在，且與不考慮吸煙因素時的數(shù)據(jù)差別不大。

按照符合這些數(shù)據(jù)的最佳直線，在氡氣濃度為最低值的7 倍時，肺癌發(fā)生率約下降一半，該結果與LNT 理論的預期完全相反。按照LNT 理論，肺癌發(fā)生率應隨氡氣濃度的升高而直線增加，在氡氣濃度最低值5.7 倍時，肺癌發(fā)生率應增加40%左右。

另一項是韓國的全國性大規(guī)模研究，涉及251 個行政區(qū)，其中33 個氡濃度超過200 Bq／m3，45 個在148～200 Bq／m3，141 個在74～148 Bq／m3，33 個低于74 Bq／m3。如果將行政區(qū)按照氡濃度減少的順序排列（橫坐標），以肺癌發(fā)生率為縱坐標，可直觀地看到研究結果。雖然這只是癌癥發(fā)生率的直接比較，而且不同行政區(qū)之間肺癌發(fā)生率差別很大，又沒有考慮諸多影響因素的作用，所以重要性不如Cohen 的研究，但也未顯示LNT 理論所預期的肺癌發(fā)生率隨著氡氣濃度增加而增加。

這2 項大規(guī)模研究的結果表明，在自然界中實際發(fā)生的氡氣濃度范圍內，即使高至259 Bq／m3，肺癌發(fā)生率并不增加，而且有減少的可能。影響肺癌發(fā)生率的因素很多，其中吸煙是最主要的因素，但將氡氣列為引起肺癌的第二大元兇是不符合實際研究結果的。

2.6 核工作者 有些職業(yè)會使從業(yè)人員接受到本底以上的電離輻射，例如，醫(yī)院放射科工作人員、核工廠工作人員、軍隊的核動力軍艦的維修人員等。

在這方面，英國放射科工作人員的情形很有啟發(fā)性。在1920年以前（1897—1920年），這些放射科工作人員接受到的輻射劑量超過每年1 Sv，他們的癌癥死亡率也比非放射科醫(yī)生高75%，證明高劑量的電離輻射確實能增加癌癥發(fā)生率。盡管如此，他們的非癌癥死亡率卻比對照組低14%。由于80%的放射科工作人員死于非癌癥原因，這幾乎可抵消癌癥增加所引起的死亡率增加，即放射科工作人員平均并不比對照醫(yī)生壽命短。

1920年以后，由于輻射劑量降低，放射科工作人員的癌癥發(fā)生率就不再高于其他醫(yī)生。至1936年，劑量限制為每天2 mSv，放射科工作人員的癌癥發(fā)生率就開始低于其他醫(yī)生。至1955年，放射科工作人員的癌癥發(fā)生率比其他醫(yī)生低32%，非癌癥死亡率也比其他醫(yī)生低36%。

英國放射科工作人員的情況也得到另一項研究的支持。一項2004年對多個國家27 萬放射科工作人員的研究表明，在1950年以前，由于高劑量的照射，放射科工作人員的癌癥發(fā)生率比較高。但是1950年以后，由于劑量限制更加嚴格，這種增加的情形就消失了。

類似的情形也發(fā)生在中國。一項2016年的研究比較了27 011 名X-射線工作者和25 782 名非X-射線醫(yī)生1950—1995年的癌癥發(fā)生率，在X-射線工作者中發(fā)生795 例癌癥，在對照組中發(fā)生848 例癌癥。但在1949年以前，X-射線醫(yī)生平均受到的輻射劑量為583 mGy，患癌癥的幾率也比對照組高。在1975年以后，這些醫(yī)生受到的劑量降到24 mGy，癌癥發(fā)生率就不再高于對照組。

一項2004年對加拿大45 468 名核工廠工作人員的調查表明，接受輻射量1～49 mSv 的工作人員的實體癌（solid cancer）的發(fā)生率，比接受輻射量低于1 mSv 的工作人員低30%。只有劑量超過100 mSv 時，癌癥發(fā)生率才開始上升。

LNT 理論的支持者將低劑量輻射的有益作用解釋為這些工人被雇傭時就比總的人群健康，即所謂的“健康工人效應”。為了檢驗這種效應，美國比較了8 個海軍基地的28 000 名為核動力軍艦服務的工人和33 000 名為非核動力軍艦服務的工人。這些工人的雇傭標準和工作性質是一樣的，即沒有所謂的“健康工人效應”。前者接觸到的平均年照射量為50 mGy，但是癌癥死亡率卻為未受照射工人的85%。

2.7 醫(yī)學檢查所接收到的電離輻射 現(xiàn)代的醫(yī)學檢查常會用到X-光，例如胸部透視、計算機斷層掃描（CT，即computed tomography）、血管造影等。一次胸透的劑量比較小，大約為0.25 mSv，而CT 檢查劑量較大，大約為1～20 mGy，極大超過人每年接受到的自然本底輻射量（2～3 mSv），因此CT 檢查是否安全是人們關心的問題。

2011年，美國國家肺篩檢研究組（National Lung Screening Trial Research Team）報告了對53 454 名有高度肺癌風險的人（嚴重吸煙者）進行研究的結果。其中26 722 人進行CT 檢查（平均劑量8 mSv），另外26 732 人進行胸部X-光檢查。結果發(fā)現(xiàn)，接受CT 檢查的人中，癌癥死亡率比進行胸部X- 光檢查的人要低20% （0.247% 對0.309%），總死亡率低7%。

由于這些嚴重吸煙者已有發(fā)生肺癌的高風險，再加上8 mSv 的電離輻射，如果根據(jù)LNT 理論判斷，應該是雪上加霜，肺癌的發(fā)生率會更高，但是實際觀察到的結果正相反。該結果說明，常規(guī)的X-射線檢查，包括CT（如果不超過一年3 次），并不會增加癌癥的風險。

早期關于CT 檢查增加兒童腫瘤（包括良性腫瘤）風險的研究報告，比較的是去醫(yī)院進行CT 檢查的兒童和正常兒童的腫瘤發(fā)生率。而這樣的比較是不恰當?shù)?，因為這些兒童本身就很可能有健康問題，正常的孩子是不大可能去醫(yī)院進行CT檢查的。

現(xiàn)在一些關于CT 引起癌癥的說法，例如，1 000 例癌癥中有多少是由CT 造成的，只是根據(jù)LNT 理論計算出來的結果，并沒有臨床數(shù)據(jù)的支持，但是卻足以在許多人中造成對CT 的恐懼。

2.8 低劑量預輻射增加生物抵抗高劑量輻射的能力 低劑量的電離輻射降低癌癥發(fā)生率的效果，也可用另一種方式檢驗，即在用高劑量的電離輻射引起動物癌癥之前，先用小劑量的電離輻射“準備”動物。

例如7.2 Gy 的高劑量急性輻射可在90%的小鼠身上誘發(fā)胸腺淋巴癌（thymic lymphoma，由胸腺中的外周淋巴細胞產(chǎn)生的癌）。但是如果用每小時1.2 mGy 的劑量照射小鼠258 d，總劑量7.4 Gy，卻沒有觀察到任何胸腺淋巴癌的發(fā)生。這時再用7.2 Gy 的急性劑量照射小鼠，胸腺淋巴癌的發(fā)生率從沒有預照射的90%降至有預照射的43%，說明預照射增加了小鼠抵御高劑量輻射的能力。

細胞實驗也證實了該結果。例如采集伊朗高本底輻射地區(qū)人口和對照地區(qū)人口的淋巴細胞，再用1.5 Gy 的劑量進行急性照射，結果來自高輻射地區(qū)人的淋巴細胞發(fā)生染色體異常的比例（0.098%），比從來自對照地區(qū)人的淋巴細胞的0.176%低近一半。

在以上2 種情況下，動物或細胞都接受到長期的低劑量輻射。為了研究一次性的中等劑量的輻射，是否能迅速增加動物抵抗高劑量輻射的能力，在對小鼠進行650 mGy 較高劑量的急性輻射的3 h 之前，先對小鼠進行一次20 mGy 劑量的照射。結果發(fā)現(xiàn)，在進行了預照射的小鼠中，骨髓細胞發(fā)生染色體異常的比例（19.5%）比沒有預照射的小鼠（38%）低一半，精子染色體異常的比例在有預照射的小鼠中（8.4%）也顯著低于對照組（12.6%），說明中等劑量的預照射在幾個小時內就能增加小鼠抵抗高劑量輻射的能力。

2.9 低本底輻射實驗 另一個檢驗低劑量的電離輻射對生物影響的辦法是，將輻射劑量降至自然界中本底輻射的水平以下。按照LNT 理論，任何電離輻射都是有害的，進一步降低輻射劑量應使生物活得更健康。

對細胞的輻射劑量可用2 種方法降低，其中一個方法是用鉛板屏蔽輻射。在一項實驗中，10 cm 厚的鉛板可將環(huán)境輻射劑量（每年1.75 mGy）降至每年0.3 mGy。在這樣低輻射的環(huán)境中，人細胞中熱休克蛋白（heat-shock proteins，HSP）的數(shù)量增加。由于熱休克蛋白的作用是幫助細胞度過不利環(huán)境，包括蛋白變性，熱休克蛋白數(shù)量的增加說明細胞處在壓力狀態(tài)下。

另一個方法是在地表以下深處以屏蔽地表的電離輻射。有多個國家進行了這樣的研究，包括法國（地表200 m 和1 700 m 以下）、意大利（地表1400 m 以下）、美國（地表600 m 以下）和加拿大（地表2070 m 以下）。這些地下洞穴處，輻射水平只有地表的1／10～1／5，主要來自實驗材料中的鉀-40。

在地下培養(yǎng)的細胞，包括細菌（Shewanella oneidensis和D.radiodurans）、酵母（Saccharomyces cerevisiae）、原生動物草履蟲（P.tetraurelia）、人類細胞TK6 和中國倉鼠細胞V79 等。

與在地表的細胞相比，在地下深處培養(yǎng)的細胞生長變慢，在指數(shù)生長期后最高密度變小，抗氧化酶，例如谷胱甘肽過氧化物酶（GPx）和過氧化物酶（Catalase）等的水平下降，熱休克蛋白水平增加，對毒物（例如MMS，methyl methanosulfonate，能引起DNA 損傷）的抵抗力降低。用高劑量（2 Gy）的X-光照射TK6 細胞，再將細胞分別在地下和地表培養(yǎng)，結果地下培養(yǎng)的TK6 細胞表現(xiàn)出更高的DNA 異常，例如微細胞核（micronuclei）的增多。

這些結果表明，地表適度的電離輻射對于細胞的正常生理活動是必要的。輻射水平過低會增加細胞的壓力，使細胞生長緩慢，修復DNA 損傷的能力下降。這與LNT 理論預期的結果完全相反。中國軍事醫(yī)學科學院放射與輻射醫(yī)學研究所的周平坤教授說：“人的整個自然進化過程，就是在輻射的環(huán)境當中，生命離不開輻射，這也是有科學依據(jù)的。”

2.10 低劑量輻射產(chǎn)生有益效果的機制 從以上科學研究的結果分析，細胞中肯定存在修復DNA的機制。從地球上生物出現(xiàn)和演化的歷史看，發(fā)展出對抗電離輻射的能力也是很自然的。生物是在大約37～35 億年前在地球上出現(xiàn)的。當時太陽的熱核聚變活動比現(xiàn)在更猛烈，對地球的輻射強度大約是現(xiàn)在的3 倍。35 億年前地殼中放射性重元素的豐度也比現(xiàn)在高，因為這些重元素不是地球，甚至不是太陽合成的，而是過去質量比太陽大得多的星球合成的，在其死亡時將這些元素拋灑到太空中，再進入地球，因此在30 多億年前還沒有衰變的放射性重元素應該比現(xiàn)在多。即地球上的生物一直處于電離輻射的環(huán)境，而且在生物誕生之初的輻射強度比現(xiàn)在還高。電離輻射對生物大分子，特別是DNA 會造成損害，如果生物不發(fā)展出對抗電離輻射的機制，是絕不可能生存下來并且發(fā)展至今天的。像LNT 理論假設的那樣，生物只能被動地接收電離輻射的破壞，而沒有任何對抗的能力，反而是奇怪的。

不僅如此，低劑量的輻射還會增強細胞對高劑量輻射的抵抗能力，使經(jīng)受過低劑量預輻射的細胞，在隨后接收到高劑量輻射時癌癥的發(fā)生率降低，也使生物的防御能力增強，可活得更健康，即將壞事變成了好事。

低劑量電離輻射對生物的有益作用可通過幾種不同的機制實現(xiàn)。

第1 種機制是細胞直接修復受損的DNA。任何劑量的電離輻射都會造成DNA 的損傷，之所以輻射強度越低，同樣劑量的電離輻射引起的癌癥越少，是因為這些損傷能在一定程度上被修復。輻射強度越低，在單位時間中造成的DNA 損傷越少，2 次輻射之間的間隔延長，也會給細胞越多的修復DNA 的時間，二者都能使修復過程更有效。據(jù)估計，在通常情況下，一個晚上的睡眠時間就足以修復白天受到的DNA 損傷。

第2 種機制是降低活性氧對DNA 的傷害。細胞中98%以上的分子是水分子，電離輻射也主要與水分子發(fā)生作用，讓水分子分解，生成各種有害產(chǎn)物，包括氫氧自由基（·HO）和由其生成的過氧化氫（H2O2）。過氧化氫能長距離擴散，進入細胞核，被DNA 結合的亞鐵離子轉化為氫氧自由基（芬頓反應，F(xiàn)enton reaction）。氫氧自由基能攻擊DNA，造成鏈的斷裂，因而是電離輻射以間接方式造成DNA 損傷。低劑量的輻射能增強細胞中對抗這些活性氧的能力 （例如過氧化氫酶濃度的增加），不僅能減少DNA 受到的損傷，還能減少活性氧對細胞的其他損壞。在高自然本底輻射地區(qū)，人們細胞中抗活性氧的酶數(shù)量增加，就是細胞對電離輻射引起的活性氧增加的適應性反應。

第3 種機制是使癌變前期的細胞自己死亡（細胞的程序性死亡，apoptosis）。雖然任何輻射都可造成DNA 的損傷，但是這些損傷并不一定會導致癌細胞的發(fā)生，反而是因為低劑量輻射引起的癌前期細胞的“自殺”減少了癌細胞的發(fā)生。這可能是通過抗癌蛋白p53 實現(xiàn)的。

第4 種機制是增強身體的免疫系統(tǒng)。癌細胞在身體中每時每刻都在發(fā)生，之所以絕大多數(shù)癌細胞沒有發(fā)展成為惡性腫瘤，是因為免疫系統(tǒng)消滅了它們。低劑量電離輻射能增強身體的免疫系統(tǒng)，增加T 細胞的敏感性，在癌細胞發(fā)展成為癌癥之前就將它們消滅。

低劑量和高劑量的電離輻射在生物身上引起的不同反應，也可由基因表達狀況的改變反映。在一項對小鼠腦細胞進行電離輻射的研究中，0.1 Sv的劑量引起191 個基因的表達狀況的變化，但是這些基因表達的狀況并不被2.0 Sv 的劑量所改變。2.0 Sv 的劑量引起另外213 個基因表達狀況的變化，但是這些基因的表達狀況不會被0.1 Sv 劑量的輻射改變。另外有299 個基因的表達狀況可被0.1 Sv 或2.0 Sv 的劑量所改變。該結果說明，高劑量和低劑量的電離輻射會在生物細胞中改變不同基因的表達狀況，導致不同的生理效果。

由于這些防御機制的存在，低劑量的電離輻射并不會造成癌癥發(fā)生率的增加，反而會因為低劑量的電離輻射增強身體的修復能力而產(chǎn)生促進健康的效果。但所有這些防御機制的能力都是有限的，一旦輻射劑量和強度超過了細胞的承受能力，電離輻射就會造成積累性的DNA 損傷，造成癌癥發(fā)生率的增加，符合LNT 理論的預期。

因此，在高輻射劑量（高于100～200 mGy）時，LNT 理論能很好地預期電離輻射的傷害性效果，但是在低劑量（低于100～200 mGy）時，由于身體防御和修復機制的存在，LNT 理論不再適用，輻射的傷害作用也有閾值，表現(xiàn)出輻射雙相劑量效應。

現(xiàn)在人們對低劑量下身體的防御和修復機制還只有初步的了解，各種實驗也多只研究電離輻射和少數(shù)指標的關系，缺乏全面的評估，因而可能漏掉一些低劑量輻射的有害作用。身體中的各種組織對電離輻射的敏感性不同，每個人的身體狀況不同（例如免疫功能大幅下降者），閾值也會因人而異，所以很難給出一個適用于所有人的“安全劑量”。但是從上述的實驗結果看，低于100 mGy的電離輻射在多數(shù)情況下是安全的，甚至是有益的，所以不必為環(huán)境中稍高的電離輻射劑量，包括醫(yī)療檢查所受到的輻射，感到過分憂慮。

在目前，LNT 理論仍然占統(tǒng)治地位，包括許多國家的監(jiān)管機構和聯(lián)合國的有關組織，都根據(jù)LNT 理論認定低劑量電離輻射的傷害作用并廣為宣傳。因此，“任何劑量的電離輻射都有害，都應盡量避免” 的觀念在許多人心中根深蒂固，而對“低劑量的電離輻射不僅無害，還可能有益”的觀點一時還難以接受。但是了解一些毒物雙相劑量效應的原理和支持這個理論的事實，對人們正確理解這個世界是有益的。

（待續(xù)）