食品功能性成分調(diào)控妊娠糖尿病的研究進展

張佳雯，林水治，李世洋，林少玲，胡嘉淼

(福建農(nóng)林大學 食品科學學院，福建 福州，350002)

妊娠糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)定義為在懷孕期間首次出現(xiàn)的葡萄糖耐量異常狀態(tài)，對母嬰具有重要的影響，會導(dǎo)致產(chǎn)婦出現(xiàn)妊娠高血壓、羊水過多、感染、糖尿病酮癥酸中毒等癥狀，從而致使巨大胎兒出現(xiàn)、胎兒宮內(nèi)缺氧以及新生兒心肺功能異常，嚴重威脅母嬰生命安全[1]。2019年，國際糖尿病聯(lián)盟(International Diabetes Federation,IDF)對全球41個國家的妊娠高血糖進行了研究，當年2 040萬女性活產(chǎn)中有15.8%的孕婦懷孕時有某種形式的高血糖癥狀，其中83.6%歸因于妊娠糖尿病,7.9%歸因于妊娠前糖尿病，而有8.5%則歸因于1型和2型糖尿病。在不同國家地區(qū)，包括中國廈門[2]、盧旺達[3]、美國[4]等，GDM的患病率趨勢都在上升，危害因素包括年齡、體重等。目前治療干預(yù)主要為飲食干預(yù)和胰島素治療，其中飲食手段已經(jīng)被證明是妊娠糖尿病行之有效的重要治療手段，且可有效避免口服降糖藥對胎兒生長發(fā)育的傷害。

GDM發(fā)病的重要一環(huán)是胰島素抵抗(insulin resistance,IR)。從客觀上來說，IR在一定程度上是妊娠期間的一種正常生理代謝變化，它的發(fā)生能確保有足夠的葡萄糖作用于處在快速生長發(fā)育中的胎兒，提供正常代謝需求[5]。孕期拮抗胰島素激素(如雌激素、人絨毛膜促性腺激素、催乳素、皮質(zhì)醇、孕酮等)水平的持續(xù)增加, 會導(dǎo)致胰島素靶向組織(如脂肪組織、骨胳肌、肝臟等)對葡萄糖的利用與對肝臟輸出葡萄糖的作用減弱，胰島素敏感性下降，因此易導(dǎo)致妊娠期孕婦糖代謝能力下降，發(fā)生GDM[6]。這種現(xiàn)象在妊娠中期常常加重，尤其是在胰腺功能不能補償 IR 時，就會伴有GDM的發(fā)生[5]?；加蠫DM的女性表現(xiàn)出較高的胰島素抵抗指數(shù)，且該現(xiàn)象在產(chǎn)后通常持續(xù)存在，并伴有葡萄糖耐量下降[7]，IR成為GDM及產(chǎn)婦分娩后產(chǎn)生糖尿病的機制。

逆轉(zhuǎn)高血糖癥并降低有關(guān)不良妊娠結(jié)局風險是GDM的治療主旨，與常規(guī)護理相比，干預(yù)飲食建議、血糖監(jiān)測和胰島素治療(如果需要)可使嬰兒死亡、難產(chǎn)、骨折和神經(jīng)性麻痹等的發(fā)生率降低67%[8-9]。美國糖尿病學會建議，營養(yǎng)師應(yīng)對GDM患者生活習慣、食物攝入、代謝狀態(tài)等進行評估，并根據(jù)孕婦的體質(zhì)和身高制定個性化的飲食治療方案[10]，其中，合理攝入各種功能性食品成分來調(diào)控GDM患者的血糖水平、減輕胰島素抵抗、調(diào)節(jié)腸道菌群失衡，同時保證母體、胎兒對營養(yǎng)物質(zhì)的需求，對GDM的調(diào)控具有重要意義。

1 妊娠糖尿病的風險因素

1.1 遺傳因子

GDM屬于多基因遺傳，有明顯的家族聚集性和遺傳傾向性，對國內(nèi)GDM患者人群調(diào)查發(fā)現(xiàn)，GDM的遺傳度為(74.88±10.16)%[11]。糖尿病的家族史反映了遺傳和行為因素，會使婦女患上GDM的風險增加[12]。胡娟等[13]和呂偉東等[14]對GDM和糖耐量正常孕婦位于染色體9p上的CDKN2A/2B基因rs10811661位點多態(tài)性及CC/TC/TT三種基因型分布進行檢測，推測該基因rs10811661位點多態(tài)性與GDM易感性相關(guān),并且攜帶有T等位基因的胰島β細胞更易受到損傷，符合GDM的發(fā)病機理。KCNJ11基因rs5219位點和SUR1基因第31外顯子rs1799859突變，可能使ATP敏感性鉀離子通道對ATP敏感性減弱，從而使胰島素分泌異常及胰島β細胞敏感性增強[15]。脂聯(lián)素(adiponectin,ADPN)基因-3971A>G多態(tài)性[16]、ADIPOQ rs26672、MTNR1B rs1083096[17]等基因都與GDM 具有相關(guān)性。國內(nèi)外對GDM易感基因具體發(fā)病機制的研究較少，但可知GDM與2型糖尿病的發(fā)病遺傳基礎(chǔ)相同[18]，所以從2型糖尿病感病基因具體作用機理延展至GDM感病基因作用機理的研究會越來越多。

1.2 年齡

高齡產(chǎn)婦(≥35歲)自身身體機能不同于年輕產(chǎn)婦，這會促使其患上GDM的風險較高。對孕婦年齡與GDM的關(guān)系進行廣義最小二乘回歸反應(yīng)分析發(fā)現(xiàn)，GDM患病率與孕婦年齡呈現(xiàn)較強的線性關(guān)系，孕產(chǎn)婦年齡從18歲每增加1年，世界總體人口、亞洲人口和歐洲人口的GDM風險分別增加7.90%、12.74%和6.52%。數(shù)據(jù)分析顯示，從25歲開始，亞洲女性患GDM的風險明顯高于歐洲女性[19]。對杭州地區(qū)不同年齡階段的GDM發(fā)生率進行平均年度變化百分比(average annual percentage change,AAPC)統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，2009—2018年各個年齡組的發(fā)病率AAPC都呈逐年上升趨勢，其中最高為40～49歲年齡組的65.3%[20]，在樂山和石家莊地區(qū)的調(diào)查結(jié)果也呈現(xiàn)與上述相同的規(guī)律，只是在數(shù)據(jù)上略有差異[21-22]，孕婦應(yīng)該特別注意妊娠年齡，盡量避免于患GDM的高危年齡階段妊娠。

1.3 孕前體重指數(shù)

體重指數(shù)(body mass index,BMI)反映的是人體的胖瘦程度及健康狀態(tài), GDM女性的特點是孕前BMI顯著升高，孕前升高BMI可以作為鑒別GDM高危女性的指標[23]。在對247例生理妊娠和41例GDM采用PCR分析后發(fā)現(xiàn)，孕前BMI升高的孕婦患GDM的風險增加1.2倍，考慮到遺傳等因素，孕前BMI大于25 kg/m2的患者患GDM 的風險增加3倍[23]。根據(jù)產(chǎn)婦孕前BMI指數(shù)將其分成消瘦組、正常組、超重/肥胖組，檢測其在妊娠期的胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、糖脂代謝等指標并觀察妊娠結(jié)局，發(fā)現(xiàn)孕前BMI 過高會導(dǎo)致糖脂代謝紊亂、血糖水平高、IR增強,并且早產(chǎn)兒、產(chǎn)后出血等不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率高[24-25]。

1.4 腸道菌群失衡

有研究表明,孕婦腸道中出現(xiàn)益生菌菌落數(shù)減少、病原菌菌落增加的現(xiàn)象,這種現(xiàn)象在GDM患者中更為明顯，推測腸道菌群可能參與了GDM的發(fā)生與發(fā)展。GDM患者體內(nèi)代謝物的增加使腸道的厭氧環(huán)境和pH值發(fā)生變化，而生存在黏膜附近的乳桿菌、雙歧桿菌等益生菌為專屬厭氧菌，對腸道環(huán)境的改變最為敏感，當腸道糖代謝發(fā)生異常時，益生菌大幅減少，造成機體的炎癥因子表達升高、加重IR，造成糖代謝異常更為嚴重，形成惡性循環(huán)[26]。

2 具有調(diào)控妊娠糖尿病活性的食品功能性成分

隨著對食品功能性成分調(diào)控妊娠糖尿病的研究不斷深入，大量研究探索了食物中不同功能性成分對GDM孕婦血糖水平的調(diào)控、降低不良妊娠結(jié)局的風險，以及相應(yīng)的作用機制。這些成果對于進一步開發(fā)針對不同程度妊娠糖尿病患者所適合的食物建議，或針對妊娠糖尿病患者提供個性化的營養(yǎng)建議均具有重要的參考價值。

2.1 碳水化合物

碳水化合物可以提供孕期所必需的能量。根據(jù)能否被人體消化吸收，將其分成可消化吸收碳水化合物(包括單糖、雙糖、部分多糖，如葡萄糖、淀粉等)與不可消化吸收碳水化合物(包括低聚糖、多糖，如低聚乳糖、膳食纖維等)。GDM患者餐后血糖水平直接取決于正餐或零食中的碳水化合物含量[27]。

可消化吸收碳水化合物主要是糖類化合物，是一切生物體維持生命活動所需能量的主要來源。高可消化吸收碳水化合物會加重GDM，孕婦長期攝入高糖食品后妊娠晚期胰島素水平及IR增強[28]，而患有GDM的婦女通過碳水化合物限制營養(yǎng)療法實現(xiàn)了良好的血糖控制[29-30]。食物中可消化吸收碳水化合物主要為淀粉，消化吸收過程主要發(fā)生在結(jié)腸發(fā)酵和小腸消化吸收，單糖直接在小腸吸收、雙糖經(jīng)酶發(fā)酵后再吸收、一部分寡糖和多糖水解成葡萄糖后被吸收，造成血糖水平上升，加重了IR，因此要嚴格控制此類碳水化合物的攝入。

與之相對應(yīng)的，大量不可消化吸收碳水化合物顯示出對GDM有良好調(diào)控功效，主要以多糖中的膳食纖維為主。膳食纖維包含不可溶性膳食纖維(如纖維素、半纖維素、木質(zhì)素)與可溶性膳食纖維(如自然界非纖性物質(zhì))，它們均對GDM有著良好調(diào)節(jié)作用。研究顯示，每日增加10 g膳食纖維攝入，可使 GDM 發(fā)病危險減少26%[31]。對GDM患者營養(yǎng)治療增加1/3粗糧(膳食纖維攝入)后，患者餐后血糖及餐后2 h血糖水平都顯著降低[32]。對GDM患者進行高膳食纖維治療后，發(fā)現(xiàn)孕期患者的空腹血糖、游離脂肪酸、甘油三酯、總膽固醇等指標更優(yōu)，且產(chǎn)后患糖尿病的發(fā)生率為2.08%，大大低于對照組(25%)[33]。膳食纖維調(diào)控GDM的可能機制包括：在機體中吸水膨脹形成凝膠過濾體系，增強食物的黏滯性，延緩胃部的排空，減少食物在胃腸道內(nèi)運轉(zhuǎn)的時間，從而限制食物中的營養(yǎng)物質(zhì)向胃腸道黏膜表面擴散，延緩腸道對葡萄糖的吸收[34]；改善末梢組織胰島素感受性，降低機體對胰島素要求，改善胰島素敏感度，減少IR[34]；此外，膳食纖維還可透過改變腸道內(nèi)消化酶(如糜蛋白酶、淀粉酶、脂酶)的活性達到調(diào)控機體代謝活動的效果。其他多糖，如麥冬多糖，可以改善ADPN 中mRNA的表達，糾正IR，從而降低GDM空腹血糖和血清胰島素水平[35]；菟絲子多糖則可通過降低血清中TNF-α促炎性細胞因子、提高IL-10抗炎性細胞因子水平達到緩解IR的效果[36]。

對于GDM患者在飲食方面一般推薦低升糖指數(shù)(glycemic index,GI)飲食，即碳水化合物的主要來源為水果、蔬菜和全谷類，同時降低患者對面粉類產(chǎn)品和土豆的攝入，這些都對餐后血糖水平產(chǎn)生有利的影響，減緩了患者對胰島素治療的需求[37]。

2.2 維生素

維生素是用來維持身體健康的一類有機化合物，機體不能合成或合成不足必須通過食物獲得。VD屬于非常穩(wěn)定的脂溶性維生素，是類固醇衍生物。有研究表明[38-39]，GDM患者VD的缺乏程度與IR之間存在顯著相關(guān)性,在妊娠糖尿病前期和患有VD缺乏癥的患者中，高劑量VD可以調(diào)節(jié)胰島素敏感性，降低患上GDM的風險。VD在與結(jié)合蛋白結(jié)合的血液中傳播，必須被羥基化為活性1,25-二羥基VD才能具有活性，并會二次羥基化與受體結(jié)合[40]。人類VD受體是分子質(zhì)量為50～60 kDa的分子，對活性1,25-二羥基VD形式具有很強的親和力。胰島細胞具有VD依賴性的鈣結(jié)合蛋白和受體。胰島素的分泌取決于細胞內(nèi)鈣濃度的變化，1,25-二羥基VD在體外和小鼠模型中均可調(diào)節(jié)β細胞的鈣通量。同樣，細胞內(nèi)對胰島素的反應(yīng)也可能受IR的影響。因此，VD可能參與β細胞分泌活性并調(diào)節(jié)組織對胰島素的反應(yīng)是合理的[41]。有學者主張VD可以通過對鈣和磷代謝的影響以及對胰島素受體基因的上調(diào)和其轉(zhuǎn)錄的增加，來實現(xiàn)對血糖的調(diào)控，通過抑制炎癥反應(yīng)，影響胰島β細胞功能和IR來調(diào)節(jié)血糖水平[42]。但是，有學者對此提出疑問，盡管有證據(jù)表明VD的狀態(tài)可能與新生兒患2型糖尿病有關(guān)，但與IR的關(guān)系尚無定論[39]。一項隨機對照試驗調(diào)查了不同種族女性早孕VD狀況以及母嬰結(jié)局，發(fā)現(xiàn)西班牙裔女性的血清25-羥基維生素升高，GDM風險顯著增加[43]。受到實驗規(guī)模的限制，沒有足夠證據(jù)表明VD在GDM中扮演的角色，Cochrane數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)需要更多隨機試驗來評估VD在妊娠中的作用，歐洲多個實驗中心正在開展GDM患者VD與生活方式干預(yù)的實驗，其實驗結(jié)果有可能明確VD是否能夠預(yù)防GDM的推測[44]，目前多數(shù)學者對這一結(jié)果持肯定意見。

此外，VA、VE也被證明對GDM有相關(guān)調(diào)控功能。在分析了2 740例孕婦血清中VA、VE水平后,發(fā)現(xiàn)在正常范圍值的VA、VE是GDM的保護因素，及早補充維生素可以降低GDM發(fā)病率[45]。測定孕晚期的正常孕婦與GDM孕婦血清VA水平,并評估胰島素抵抗指數(shù)后可發(fā)現(xiàn),GDM孕母VA水平與IR指數(shù)呈負相關(guān)關(guān)系，IR與缺乏VA相關(guān)[46]，但是對于其作用機制并沒有較具體的闡述。而黃健容等[47]在控制基礎(chǔ)血糖調(diào)節(jié)一致基礎(chǔ)上，對GDM組增加VE干預(yù)，連續(xù)4周后觀察炎癥指標和脂類水平，發(fā)現(xiàn)治療后GDM組炎癥指標改善程度優(yōu)于對照組，其作用機制為VE可使CRP、IL-6、IL-8等直接或間接誘發(fā)一氧化氮損傷胰島β細胞的炎癥指標大幅下降，從而改善IR[48]。在GDM患者中容易出現(xiàn)VA、VE含量異常情況，所以患者應(yīng)該注意對二者水平的維持。

維生素是人體不可或缺的營養(yǎng)素，對人體免疫功能具有重要作用，是妊娠期婦女不可或缺的物質(zhì)。對于孕婦補充維生素的方法推薦為多攝入綠色、紅色、紫色的蔬果，當維生素含量不足時，可以通過維生素制劑進行補充。

2.3 其他具有調(diào)控妊娠糖尿病的食品功能性成分

2.3.1 微生態(tài)制劑

微生態(tài)制劑是利用正常微生物或促進微生物生長的物質(zhì)制成的制劑，包括益生菌、益生元和合生素。一項益生菌給藥(鼠李糖乳桿菌GG和乳雙歧桿菌Bb12)的隨機對照試驗(RCT)顯示，與不接受飲食建議的孕婦相比，益生菌干預(yù)顯著降低了GDM發(fā)生率[49]。于懷孕期間對GDM 患者進行6周的益生菌干預(yù)后發(fā)現(xiàn)，孕婦的空腹血糖、血清胰島素濃度、HOMA-IR顯著降低[50]。對GDM 患者采取6周合生素干預(yù)：每天服用1粒含有3種活菌(嗜酸乳桿菌、干酪乳桿菌和雙歧桿菌)的凍干菌膠囊和800 mg菊粉后,患者胰島素代謝呈良好趨勢[51]。微生物制劑的作用機制可能為篩選出的嗜酸乳桿菌等益生菌可使抗生素性腸道微生態(tài)失衡迅速恢復(fù)[52]，患者腸道菌群組成發(fā)生改變，腸內(nèi)分泌L細胞的胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide 1,GLP-1)增加,碳水化合物代謝得到改善,糖毒作用降低，靶細胞的胰島素敏感性增加,因此可調(diào)節(jié)血糖穩(wěn)態(tài)和IR[53,54]。

2.3.2 辣椒素

辣椒素是辣椒的主要活性物質(zhì)，是辣椒產(chǎn)生的次級代謝產(chǎn)物。對重慶地區(qū)44名GDM患者進行辣椒干預(yù)后，發(fā)現(xiàn)規(guī)律攝入辣椒組的患者脂代謝紊亂及IR得到改善，大于胎齡兒的發(fā)生率也降低[55]。辣椒素能增加拮抗肝臟和骨骼肌中胰島素作用的降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin genc related peptide,CGRP)釋放，以此來改善GDM婦女的餐后血糖調(diào)節(jié)或IR[56]。辣椒素調(diào)節(jié)妊娠糖尿病的作用機理可能同其改善糖尿病的機理類似，即辣椒素可以減輕高級糖基化終產(chǎn)物(advanced glycation end products,AGEs)的負擔，有良好的抗糖化活性[57],并通過干預(yù)大腸中辣椒素受體傳入神經(jīng)元的作用促使黏液曲霉增長，有益腸道微生物種群生長[58]。辣椒素對妊娠糖尿病的調(diào)控機制是否會由于妊娠狀態(tài)而改變值得進一步探索。

2.3.3 皂苷

皂苷是一種有機小分子，由糖和皂苷元構(gòu)成，按照其化學結(jié)構(gòu)可分為甾體皂苷和三萜皂苷兩大類。使用低、中、高劑量的羅漢果皂苷提取物對GDM大鼠進行灌胃后檢測Keap樣ECH相關(guān)蛋白(Keap1)-核因子E2-相關(guān)因子(Nrf2)/抗氧化反應(yīng)元件(anti-oxidative response element,ARE)陽性的表達狀況，結(jié)果顯示,實驗組與模型組差異具有統(tǒng)計學意義，表明皂苷可以激活Keap1-Nrf2/ARE通路以此緩解GDM的氧化應(yīng)激損傷，以此保護胰腺組織，保護β胰島細胞降低外周組織對胰島素的敏感性[59]。YANG等[60]還特別提到了絞股藍皂苷可通過PPAR-α依賴性途徑抑制核因子(nuclear factor,NF)-kB的活化從而達到抗炎作用，并且通過抑制α-葡萄糖苷酶活性來阻止D-葡萄糖釋放,并延遲葡萄糖吸收，從而降低餐后血糖水平，將其作用于GDM的效果令人期待。

2.3.4 葛根素

葛根素由8-β-D-葡萄吡喃糖-4′,7-二羥基異黃酮組成，可以在葛根的干燥根中提取。對GDM患者采取門冬胰島素治療時，添加葛根素治療可以降低GDM患者的血糖水平，并且減少了孕婦、新生兒的并發(fā)癥[61]。葛根素灌胃GDM大鼠后也被證實可以改善IR：血清中的TNF-α和IL-6水平與IR產(chǎn)生呈正相關(guān)關(guān)系，二者會激活相關(guān)重要炎癥通路使得胰島素信號通路的關(guān)鍵因子活性增強從而誘發(fā)IR的產(chǎn)生，葛根素的攝入令TNF-α和IL-6水平下降，達到調(diào)控GDM的效果[62]。葛根素還可有效提高超氧化物岐化酶、谷胱甘肽過氧化酶和過氧化氫酶水平來提高抗氧化能力，清除自由基，改善孕婦機體機能[63-64]。

3 結(jié)論與展望

因GDM患者的生理狀態(tài)比較特殊，還有高機率的2型糖尿病患病風險，所以尋找新型的治療手段、調(diào)節(jié)手段非常迫切。食品功能性成分對于各種疾病的調(diào)節(jié)效果已經(jīng)得到了廣泛認可，因此根據(jù)疾病的癥狀、發(fā)病原理，深入探究調(diào)節(jié)方式對于疾病的治療是十分關(guān)鍵的。對于孕產(chǎn)婦來說，最合適的調(diào)節(jié)方式還是遵照營養(yǎng)師的合理膳食搭配方案，并符合自身營養(yǎng)需求。目前我國對食品功能性成分研究給予更多關(guān)注，相信在不久的將來會取得更多的進展。