IL-8與腫瘤的發(fā)生發(fā)展及治療

王曉倩，肖乾坤，陳奎生，孫淼淼

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 病理科/河南省腫瘤病理重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，鄭州，450003

趨化因子(Chemokine)是一系列具有趨化功能的細(xì)胞因子，目前已發(fā)現(xiàn)50多種。根據(jù)其N 端半胱氨酸的數(shù)量和排列可將趨化因子分為C、CC、CXC和CX3C 四個(gè)亞型[1]。白介素-8(IL-8)又稱CXCL8，屬于CXC亞型，是最早發(fā)現(xiàn)的趨化性細(xì)胞因子[2]。最初，IL-8被認(rèn)為參與了炎癥的發(fā)生。越來越多的研究[3-6]顯示，IL-8 在多種腫瘤中也表達(dá)異常，如卵巢癌、胃癌、腎癌等，并與腫瘤的發(fā)生發(fā)展以及患者的分期、預(yù)后息息相關(guān)。

1 IL-8及其受體

1.1 IL-8的結(jié)構(gòu)

根據(jù)編碼IL-8的基因在染色體上的定位可將其分為α和β兩個(gè)亞群，其中α亞群的基因定位于第4號(hào)染色體上，全長為3 211 bp，由4個(gè)外顯子和3個(gè)內(nèi)含子組成[7-8]。IL-8基因編碼的產(chǎn)物為包含99個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)，該蛋白質(zhì)最終在單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中被剪切為包含72個(gè)氨基酸，分子量為8 kD的活性形式發(fā)揮作用[9]。

1.2 IL-8的功能

IL-8主要由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌，功能是募集和活化中性粒細(xì)胞，使其發(fā)生炎癥反應(yīng)和細(xì)胞殺傷作用。目前，大量研究[10]顯示，在IL-1β、腫瘤壞死因子α、脂多糖等促炎細(xì)胞因子的刺激下腫瘤細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等也可以快速分泌IL-8，并通過自分泌或旁分泌的方式對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲，以及腫瘤的血管生成產(chǎn)生一定的影響。

1.3 IL-8的受體

IL-8通過與其受體結(jié)合發(fā)揮作用。IL-8 有兩種受體，它們分別是:CXCR1(IL8-RA)和CXCR2(IL8-RB)[11]。這兩者均屬于G 蛋白偶聯(lián)受體，存在77%的同源性。由于N-末端結(jié)構(gòu)域存在差異，這兩種受體與IL-8的親和性不同。其中，CXCR1 與IL-8的親和性較高。在正常組織細(xì)胞中，CXCR1首先與粒細(xì)胞趨化蛋白2(GCP-2)結(jié)合形成復(fù)合體，然后與IL-8 結(jié)合發(fā)揮作用；CXCR2 與IL-8 的親和性較低，除IL-8 外，CXCR2 還可與CXCL-1、2、3、5、7等多種配體結(jié)合[9]。IL-8與受體結(jié)合可通過激活PI3K/Akt，PLC/PKC以及MAPK 等多個(gè)下游信號(hào)通路促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展[10]。

2 IL-8與腫瘤的發(fā)生發(fā)展

2.1 IL-8與腫瘤細(xì)胞上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化

上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)是腫瘤細(xì)胞表面上皮細(xì)胞標(biāo)志物表達(dá)減少，間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物表達(dá)增多的過程。這一過程通過改變細(xì)胞形態(tài)，細(xì)胞骨架以及細(xì)胞與細(xì)胞之間的連接，對(duì)細(xì)胞的遷移和侵襲能力產(chǎn)生了一定的影響，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中扮演著至關(guān)重要的角色。研究者通常通過檢測E-鈣黏蛋白、N-鈣黏蛋白和波形蛋白等細(xì)胞表面蛋白的表達(dá)來判斷腫瘤細(xì)胞是否發(fā)生了EMT[12]。

IL-8等細(xì)胞因子參與了腫瘤細(xì)胞的EMT。在IL-8刺激下，卵巢癌，乳腺癌以及胃癌細(xì)胞表面E-鈣粘蛋白表達(dá)下調(diào)，波形蛋白表達(dá)上調(diào)，即EMT 被促進(jìn)。另外，卵巢癌[13]和胃癌中，重組人IL-8可以誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄抑制因子Twist1的表達(dá)。宮頸癌和乳腺癌中，Twist能夠通過活化β-catenin和Akt途徑促進(jìn)癌細(xì)胞EMT 的發(fā)生。腎癌中[14]，IL-8通過劑量依賴性的抑制miR-199a-3p的表達(dá)促進(jìn)腎癌細(xì)胞發(fā)生EMT。肝癌中[15]，巨噬細(xì)胞分泌的IL-8可能通過激活JAK2/STAT3/Snail通路誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞的EMT。成釉細(xì)胞瘤中[16]，IL-8 通過激活β-catenin及其下游轉(zhuǎn)錄因子ZEB 1，促進(jìn)成釉細(xì)胞瘤細(xì)胞的EMT。

2.2 IL-8與血管生成

研究[17-18]顯示，當(dāng)腫瘤的體積大于2 mm3時(shí)，腫瘤內(nèi)部開始缺氧，為了維持腫瘤的生存以及生長，腫瘤及其基質(zhì)細(xì)胞分泌大量血管生成因子促進(jìn)血管生成。血管生成指的是原有血管網(wǎng)絡(luò)通過出芽式或套入式等血管生成方式形成新血管的過程。新生成的血管為腫瘤提供營養(yǎng)，同時(shí)也為腫瘤的轉(zhuǎn)移以及代謝產(chǎn)物的排除提供了通道。

IL-8是第一種具有促血管生成特性的趨化因子，可以直接或通過上調(diào)其他血管生成因子促進(jìn)腫瘤的血管生成。結(jié)直腸癌中[19]，白血病抑制因子受體(LIFR)可能通過激活ERK 通路并上調(diào)IL-8促進(jìn)血管生成。另外，相對(duì)于癌細(xì)胞，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(Bone Mesenchymal Stem Cells，MSCs)分泌的IL-8在結(jié)直腸癌血管生成和生長的過程中占主導(dǎo)地位。Wang[20]等發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌(CRC)細(xì)胞可以誘導(dǎo)MSCs分泌IL-8，進(jìn)而通過旁分泌的方式促進(jìn)CRC細(xì)胞的增殖以及人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和成管能力。同樣，朱冰[21]等發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞癌中IL-8主要在癌組織間質(zhì)中表達(dá)，癌巢內(nèi)表達(dá)較少。其中，活化態(tài)肝星狀細(xì)胞分泌的IL-8與癌細(xì)胞表面受體結(jié)合后，血管因子表達(dá)上調(diào)，進(jìn)而通過激活內(nèi)皮細(xì)胞的信號(hào)通路，促進(jìn)肝細(xì)胞癌的血管生成。在卵巢上皮癌中，侯林虎[22]等認(rèn)為外周血中增高的IL-8可以通過促進(jìn)癌組織中VEGFR 的表達(dá)，促進(jìn)血管生成。另外，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)是一種具有較高血管形成率的腫瘤，尤其是MES 亞型，研究顯示，IL-8在MES GBM 腫瘤細(xì)胞的促血管生成信號(hào)中起關(guān)鍵作用[23]。

2.3 IL-8與腫瘤的遷移和侵襲

基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)能夠破壞細(xì)胞外基質(zhì)，降低細(xì)胞與細(xì)胞之間的連接，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和遷移。MMP-2和MMP-9在乳腺癌、肝癌等多種惡性腫瘤中表達(dá)異常。IL-8 可以通過多種信號(hào)通路促進(jìn)MMPs的表達(dá)。乳腺癌中，IL-8 通過激活Wnt/β-catenin 信號(hào)通路，促進(jìn)MMP-2 和MMP-9的表達(dá)，最終導(dǎo)致乳腺癌細(xì)胞的遷移和侵襲。胃癌中[24]，IL-8受體通過介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子c-Jun和Ets-1 之間的cross-talk，促進(jìn)MMP-9 的表達(dá)。肝癌中[25]，IL-8可以誘導(dǎo)THP-1向M2 型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化，進(jìn)而使IL-10 分泌增加，MMPs的表達(dá)升高，促進(jìn)肝癌轉(zhuǎn)移。此外，張麗杰[11]等人發(fā)現(xiàn)，NTS/IL-8通路的異常激活可以促進(jìn)肝癌細(xì)胞的遷移和侵襲。

IL-8也可以通過調(diào)節(jié)骨架相關(guān)蛋白的表達(dá)影響腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲。WASF3 是WISKOTT-ALDRICH 綜合征蛋白家族成員，該蛋白通過募集Arp2/3 參與了微絲的組裝。在食管癌中[3]，IL-8 與其受體結(jié)合可以激活JAK2-STAT3信號(hào)通路，進(jìn)而影響WASF3的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞的遷移。另外，肺癌中[26]IL-8 能明顯上調(diào)絲狀偽足相關(guān)蛋白R(shí)acl和Cdc42。

3 IL-8與腫瘤治療

3.1 中藥聯(lián)合化療下調(diào)IL-8的表達(dá)

近年來，為了緩解化療導(dǎo)致的各種毒副反應(yīng)，臨床上采用中藥聯(lián)合化療治療各種腫瘤，取得了良好的效果。在胃癌中，將黃芩湯與化療藥物聯(lián)合用于胃癌患者后，可以顯著降低患者血清中IL-8、IL-6的水平，進(jìn)而改善患者的免疫功能[27]。另外，余志紅[28]等人使用消痰散結(jié)方輔助化療藥物治療胃癌裸鼠，發(fā)現(xiàn)裸鼠血清中IL-8、TGF-β的濃度降低，胃癌轉(zhuǎn)移被抑制。結(jié)直腸癌中[29]，益氣健脾湯聯(lián)合化療藥物卡培他濱可以降低患者IL-6、IL-8 的表達(dá)，提高療效，改善患者生活質(zhì)量。肺癌中[30]，補(bǔ)腎培元膠囊聯(lián)合化療可以通過降低荷瘤小鼠IL-8、IL-6和TNF-α的表達(dá)抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)。由此可見，中藥可以通過改善IL-8等炎性因子的水平，抑制腫瘤，提高患者生活質(zhì)量。

3.2 化療聯(lián)合放療下調(diào)IL-8的表達(dá)

目前，大多采用手術(shù)、放療以及化療相結(jié)合的方式治療各種腫瘤。一些化療藥物聯(lián)合放療能夠使腫瘤中IL-8 的表達(dá)下調(diào)。對(duì)于膠質(zhì)瘤患者，吳曉翔[31]等發(fā)現(xiàn)新型烷化劑類藥物替莫唑胺聯(lián)合放療可以顯著降低患者VEGF 和IL-8的表達(dá)水平，并改善患者的生存率。王剛等[32]對(duì)食管癌患者給予紫杉醇類藥物多西他賽與放療聯(lián)合發(fā)現(xiàn)能夠降低患者血清中IL-6、IL-8及CRP 的水平。此外，體外實(shí)驗(yàn)顯示，鹽霉素聯(lián)合放療能顯著減少頭頸部鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞分泌IL-8 的水平，同時(shí)抑制癌細(xì)胞的增殖和遷移能力[33]。

3.3 抗體、單克隆抗體或拮抗劑靶向IL-8 或IL-8R

基于IL-8 對(duì)腫瘤增殖、EMT、遷移、侵襲以及血管生成的促進(jìn)作用。采用IL-8抗體以及各種拮抗劑靶向IL-8/IL-8R 軸被認(rèn)為是治療腫瘤的一種新途徑。對(duì)于前列腺癌，張永[34]等發(fā)現(xiàn)，IL-8抗體或IL-8R 抗體能夠抑制雄激素非依賴性前列腺癌DU145細(xì)胞的增殖和遷移，并促進(jìn)該細(xì)胞凋亡。徐猛[35]等證明了CXCR2拮抗劑SB225002能夠抑制DU-145和PC-3細(xì)胞增殖，并通過抑制PI3K 信號(hào)通路減少M(fèi)MP-2、MMP-9、BSP和αVβ3等蛋白的表達(dá)。胃癌中，賴琳[36]等發(fā)現(xiàn)重組人源化單克隆抗體貝伐單抗能夠抑制胃癌組織中IL-8的表達(dá)。

4 小結(jié)

趨化性細(xì)胞因子IL-8在多種腫瘤中過表達(dá)，能夠通過與其受體CXCR1或CXCR2相互作用促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。因此，下調(diào)IL-8 或者直接靶向IL-8/IL-8R 軸為腫瘤的治療提供了新的方案。目前，通過手術(shù)、放療、化療，以及中藥等多種方法相互結(jié)合下調(diào)IL-8表現(xiàn)出極大的潛力。此外，CXCR2與IL-8的親和性較低，可以與除IL-8外多種配體結(jié)合。相較于IL-8以及CXCR1，靶向CXCR2在腫瘤治療方面具有更好的療效。今后的研究方向是進(jìn)一步研發(fā)新型藥以下調(diào)IL-8在腫瘤中的表達(dá)，靶向IL-8/IL-8R 軸，并最終達(dá)到治療腫瘤的目的。