局部晚期乳腺癌新輔助放療研究進(jìn)展*

李楠 綜述，李平 審校

610041成都，四川大學(xué)華西醫(yī)院 頭頸腫瘤科

乳腺癌是全球女性最常見的癌癥，是中國女性癌癥死亡的第6大原因[1]。雖然乳腺癌普查及診治水平目前有大幅度提升，乳腺癌的生存率得到了很大的提高，但局部晚期乳腺癌患者的治療仍面臨著嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。局部晚期乳腺癌雖然沒有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，但其原發(fā)病灶占位大，局部粘連嚴(yán)重，直接手術(shù)切除困難，是乳腺癌治療中的一大難點(diǎn)，且20%～50%的局部晚期乳腺癌患者會發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[2-3]，預(yù)后相對較差。局部晚期乳腺癌的定義目前為止尚未有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，據(jù)2011年美國癌癥聯(lián)合委員會的定義[4]，局部晚期乳腺癌是指沒有出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的T3或T4腫瘤，伴淋巴結(jié)N2或N3的乳腺癌。在實踐方面，新輔助放療已廣泛應(yīng)用于直腸癌、胃癌、食管癌及肺癌等癌種[5-8]，但目前在乳腺癌方面，新輔助放療很少有大型臨床數(shù)據(jù)報道，為了綜合評估新輔助放療治療局部晚期乳腺癌的療效，本文擬對新輔助放療用于局部晚期乳腺癌的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 新輔助放療概述

放療是乳腺癌常用的局部治療方式之一，主要包括術(shù)后輔助放療和新輔助放療。術(shù)后輔助放療在局部晚期乳腺癌患者治療中的作用已經(jīng)通過多項大型臨床試驗結(jié)果及臨床實踐所證實，可顯著降低局部晚期乳腺癌高?；颊叩木植繌?fù)發(fā)率，提高總生存率[2,9]。新輔助放療指在惡性腫瘤手術(shù)切除前給予腫瘤部位的局部放療，故又稱為術(shù)前輔助放療，包括新輔助單純放療和新輔助放化療[10]。同術(shù)后輔助放療相似，新輔助放療多采用鈷-60治療機(jī)或電子直線加速器，可用調(diào)強(qiáng)放射治療、部分乳腺加速照射、同步推量、圖像引導(dǎo)放射治療等放療技術(shù)。放療照射范圍為胸壁、乳房、鎖骨上下區(qū)、腋窩淋巴結(jié)及內(nèi)乳淋巴結(jié)，單次常用劑量1.5～2.5 Gy，4～5次/周，總劑量45～55 Gy，一般在放療結(jié)束后休息4～8周再行手術(shù)治療，可降低皮瓣及乳腺皮膚壞死率[11-13]。

新輔助放療相較于術(shù)后輔助放療的優(yōu)勢在于：1)新輔助放療可以提高放療敏感性：腫瘤對于放射線的敏感性與腫瘤組織的乏氧顯著相關(guān)，而腫瘤局部血供直接影響到組織的氧供，手術(shù)后使得腫瘤周圍組織血供減少，乏氧細(xì)胞增多，從而降低了放療敏感性，相較于輔助放療，新輔助放療提高了放療敏感性[14]；2)新輔助放療后，腫瘤組織出現(xiàn)纖維化、壞死，腫瘤活性降低，從而降低了術(shù)中種植轉(zhuǎn)移的風(fēng)險[15]；3)新輔助放療可以通過改變腫瘤微環(huán)境，從而將腫瘤免疫逃避狀態(tài)轉(zhuǎn)化為腫瘤免疫攻擊狀態(tài)，同時可激活免疫系統(tǒng)產(chǎn)生遠(yuǎn)處效應(yīng)[16-17]。

2 新輔助單純放療

在近幾年的文獻(xiàn)中，關(guān)于將新輔助放療作為單一的新輔助治療方法在局部晚期乳腺癌中應(yīng)用的研究較少，只有少數(shù)文獻(xiàn)報道了局部晚期乳腺癌患者行新輔助單純放療的結(jié)果。

Mladenovic等[18]的研究中，納入134名非炎性局部晚期乳腺癌患者(IIIA～I(xiàn)IIB期)，均接受新輔助單純放療未行新輔助全身治療，放療劑量為：45Gy/15次/6周，放療結(jié)束至少6周后行根治性乳房切除術(shù)聯(lián)合腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后行6周期輔助化療，加或不加內(nèi)分泌治療，中位隨訪時間74月，臨床客觀緩解率77.6%，臨床完全緩解率21.6%，病理完全緩解率(pathological complete remission，pCR)15%，5年無疾病生存率(disease-free survival，DFS)及總生存率(overall survival，OS)分別為39.2%、55.1%，10年DFS及OS分別為27%、37.8%。亞組分析提示臨床客觀緩解率和良好預(yù)后相關(guān)，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。另一項對局部晚期乳腺癌患者的回顧性研究中[11]，納入的187位T2～T4或N2期的乳腺癌患者，均先接受新輔助單純放療，放療范圍及劑量為：全乳、同側(cè)鎖骨上及腋窩(45Gy/18次/34天)，放療結(jié)束至少4周后，接受乳腺癌改良根治術(shù)聯(lián)合腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)及術(shù)后輔助化療。研究發(fā)現(xiàn)10%的患者獲得pCR，26%的三陰性乳腺癌患者達(dá)到了pCR。25年局部控制率為89%，25年OS及DFS均達(dá)到30%。

從上述臨床研究中可以看出，新輔助單純放療對于局部晚期乳腺癌患者是有效的，尤其在新輔助放療后獲得較高臨床客觀緩解率的患者可能預(yù)示著良好的預(yù)后。然而關(guān)于新輔助單純放療的相關(guān)研究數(shù)量較少，且都為單中心、小樣本、無對照的研究，使得研究結(jié)果存在一定的局限性。

3 新輔助放化療

新輔助放化療聯(lián)合手術(shù)的治療模式在其他癌種中得到廣泛應(yīng)用，因其一方面通過放療及手術(shù)控制局部病灶，另一方面通過全身化療預(yù)防遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶而達(dá)到提高無疾病生存及總生存的目的。而目前局部晚期乳腺癌的新輔助放化療的相關(guān)研究大多是回顧性或前瞻性單臂臨床試驗，很少有大型三期臨床隨機(jī)對照試驗。Niamh等[19]的前瞻性研究中將48例原發(fā)灶大于5 cm或需要乳房切除的腫瘤(多灶性腫瘤/腫瘤相較于乳房所占比例過大無法進(jìn)行保乳術(shù))，或組織學(xué)證實的淋巴結(jié)受累的乳腺癌患者分為新輔助放化療組或術(shù)后輔助放療組，統(tǒng)計結(jié)果顯示新輔助放化療組較術(shù)后輔助放療組有更高比例的患者接受了乳房重建術(shù)(P=0.007)，且在新輔助放化療組中激素受體陰性及三陰型乳腺癌患者pCR>50%。在治療時限上，新輔助放化療組較術(shù)后輔助放療組時間更短(P=0.001)。在總生存上，新輔助放化療組較術(shù)后輔助放療組有升高趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。一項關(guān)于男性局部晚期乳腺癌[IIB、III及IV期(骨寡轉(zhuǎn)移)]的回顧性研究中[20]，31例患者接受新輔助放化療，放療區(qū)域及劑量為：乳腺、腋窩、鎖骨上和內(nèi)淋巴結(jié)區(qū)(40Gy/20次，)化療方案為CMF(環(huán)磷酰胺、甲氨喋呤、氟尿嘧啶)或FEC(氟尿嘧啶、表柔吡星、環(huán)磷酰胺)，中位隨訪時間為95.3個月。IIB期及III期患者8年DFS分別為75%、50%，8年OS分別為87.5%、69%。Matuschek等[21]的研究中，315例局部晚期乳腺癌患者(cT1～ cT4/cN0～ cN1)接受了新輔助放化療，最終pCR率為29.2%，多因素分析發(fā)現(xiàn)，放療與手術(shù)間隔時間越長，獲得pCR的可能性越大(HR=1.17，P<0.01)，而pCR為局部晚期乳腺癌患者最重要的預(yù)后影響因素(HR=0.28 ，P<0.001)。Adams等[16]的一項臨床試驗，納入105例局部晚期乳腺癌(IIB～I(xiàn)IIC期)患者，新輔助化療方案為單藥多西他賽30mg/m2，每2周為1周期，共10～12周期，新輔助放療范圍及劑量為：乳腺、鎖骨上、腋窩淋巴結(jié)的劑量45Gy，1.8Gy/次，對于初始可捫及的乳腺腫瘤，追加14Gy，2Gy/次，最終結(jié)果顯示，pCR和病理部分緩解達(dá)到34%，5年DFS及OS分別為61.4%、71.6%，其中有近一半激素受體陰性乳腺癌患者得到病理緩解。病理緩解者較未出現(xiàn)病理緩解的患者復(fù)發(fā)及死亡風(fēng)險降低(HR=0.35,P=0.01)，DFS及OS更長(HR=4.27,P=0.01)。該研究提示新輔助放化療后病理緩解與良好預(yù)后相關(guān)。

綜合上述研究可見，新輔助放化療提高了局部晚期乳腺癌尤其是激素受體陰性及三陰型乳腺癌患者的pCR,為不可直接手術(shù)的局部晚期乳腺癌患者提供了手術(shù)機(jī)會。但在總生存上的獲益仍不明確。同時在早期的一些研究中發(fā)現(xiàn)，對于局部晚期乳腺癌患者，新輔助放化療較新輔助化療提高了臨床緩解率(42%vs3%)[22]，較新輔助放療提高了病理緩解率(29.1%vs19.4%)、5年無瘤生存率(81%vs71.6%)及總生率(86.1%vs78.3%)[23]。但早期的研究基本為單中心、小樣本、無對照的回顧性研究，結(jié)果仍然是局限的。近幾年關(guān)于新輔助放化療的相關(guān)研究相對較少。在長期生存上，新輔助放化療與新輔助化療、新輔助放化療與術(shù)后輔助放療的對比缺乏高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，尚需要進(jìn)一步深入研究。

4 新輔助放療/新輔助放化療毒副作用

隨著乳腺癌患者對生活質(zhì)量的要求不斷增加，當(dāng)下癌癥治療理念發(fā)生了根本性變化，以往“以疾病為核心”，最大限度殺傷腫瘤的模式目前轉(zhuǎn)化為“以病人為核心”追求最佳生活品質(zhì)的人性化治療模式，所以評估新輔助放療/新輔助放化療的放療并發(fā)癥、術(shù)后并發(fā)癥及生活質(zhì)量是非常必要的。

近幾年關(guān)于新輔助放療/新輔助放化療的毒副作用的相關(guān)文獻(xiàn)報道較少，主要有以下幾個方面的研究結(jié)果。首先，新輔助放療后行乳腺癌改良根治術(shù)的術(shù)后并發(fā)癥，Riet等[11]的研究中發(fā)現(xiàn)接受新輔助單純放療的乳腺癌患者行改良根治術(shù)的術(shù)后并發(fā)癥總發(fā)生率19%，其中2級以上手術(shù)切口裂開占4%，3級皮膚壞死占4%，血腫及感染而導(dǎo)致的二次手術(shù)占5%，淋巴水腫占5%，心肌梗死占0.5%，肺栓塞占 0.5%；其次，新輔助放化療后行乳房重建術(shù)的術(shù)后并發(fā)癥。Niamh等[19]的研究中，16位接受新輔助放化療后行乳房重建術(shù)的局部晚期乳腺癌患者對比32例既往接受過乳房重建術(shù)后行輔助放療的局部晚期乳腺癌患者，新輔助放化療組有3例切口感染、1例切口裂開及1例術(shù)后呼吸道感染，而術(shù)后輔助放療組有2例血清瘤、1例血腫及1例胸骨旁積液，新輔助放化療組相較于輔助放療組的術(shù)后并發(fā)癥差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.117)。另外，在Matuschek等[24]的研究中，315名乳腺癌患者接受新輔助放療/新輔助放化療，結(jié)果顯示行新輔助放療或新輔助放化療并未出現(xiàn)3級或4級皮膚組織纖維化等副作用，且新輔助放療和良好的美容結(jié)果相關(guān)；研究也發(fā)現(xiàn)， 新輔助放療/新輔助放化療可能會導(dǎo)致血管損傷、微循環(huán)障礙從而引起組織細(xì)胞變性壞死，造成乳腺纖維化及皮膚損傷。而乳腺纖維化及損傷的皮膚加大了手術(shù)難度、延長了手術(shù)時間，使得放療作為新輔助治療的模式未廣泛應(yīng)用于乳腺癌。

5 總 結(jié)

新輔助化療、靶向治療、輔助放療及內(nèi)分泌治療等作為局部晚期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，已經(jīng)得到各種大型研究的循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)證實[25-28]。而新輔助放療作為局部晚期乳腺癌的治療模式之一，雖然概念提出比較早，但并未廣泛地運(yùn)用于臨床上。從本文綜述的各項研究中發(fā)現(xiàn)，對于局部晚期乳腺癌，新輔助放療延長了患者的生存期及無疾病生存期。尤其對于一些自身腫瘤較大，初始無法進(jìn)行手術(shù)的局部晚期乳腺癌患者，為其提供了進(jìn)行手術(shù)治療的機(jī)會，同時也為初始無法行保乳手術(shù)的患者提供了保乳手術(shù)的機(jī)會，擁有較好的外觀美容效果[24]，改善了患者的身體形象和生活質(zhì)量[29]，且在副作用及耐受性上并未出現(xiàn)疊加效應(yīng)。新輔助放化療對于激素受體陰性乳腺癌患者比激素受體陽性乳腺癌患者的pCR率高[30-31]。對于激素受體陽性患者效果不佳，這部分患者，新輔助放療聯(lián)合新輔助內(nèi)分泌治療效果可能更好[32]。

目前新輔助放療在患者的選擇上具有一定的盲目性，國際上也尚未有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，臨床上的實施大多時候依靠醫(yī)生的臨床經(jīng)驗，因此也可能存在過度醫(yī)療的可能性，我們亟需大型的三期隨機(jī)對照臨床試驗，尋求更合適的治療方案及治療順序，尋求對放化療敏感的生物標(biāo)志物，為局部晚期乳腺癌患者找到更安全的治療模式，以期獲得更長的生存率，更短、更便捷的乳房重建過程以及更美的外觀效果。

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