不孕合并卵巢儲備功能下降患者治療二例分析

馬黔紅

卵巢儲備功能（OvarianReservation，OR）是指卵巢的皮質(zhì)區(qū)卵泡生長、發(fā)育形成優(yōu)質(zhì)卵母細(xì)胞的能力，可反映卵巢功能，包括存留卵泡的數(shù)量和質(zhì)量兩方面內(nèi)容［1］。卵巢儲備功能下降（diminishedovarianreserve，DOR）常指雙側(cè)卵巢的竇卵泡數(shù)<6個，抗苗勒管激素（AntiMüllerianHormone，AMH）水 平<0.5~1.1ng/ml［2］。DOR可 發(fā) 生 于18~40歲，是育齡期婦女常見的生殖內(nèi)分泌異常，臨床上可表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂，閉經(jīng)，不孕等癥狀［3］，因早期發(fā)生非常隱匿，且癥狀并不典型，因此常延誤因DOR導(dǎo)致的不孕等疾病的治療。目前，治療DOR的方法需根據(jù)患者具體情況如年齡、病因、有無生育需求、卵巢中有無發(fā)育卵泡等綜合考慮。對于有生育需求的DOR不孕癥患者，特別是經(jīng)過其他治療未孕者，通常采用輔助生殖技術(shù)治療。在體外受精-胚胎移植（invitrofertilization&embryotransfer，IVF-ET）治療過程中，DOR患者常面臨卵巢低反應(yīng)（poorovarianresponse，POR）和慢反應(yīng)的風(fēng)險，且獲卵率、優(yōu)胚率均低于正常OR女性，妊娠后面臨較高的流產(chǎn)率［4］。因此，在IVF周期之前如何使用藥物預(yù)處理，改善DOR卵子質(zhì)量具有重要的臨床意義。本文回顧性分析2例DOR患者應(yīng)用坤泰膠囊干預(yù)最終獲得妊娠的臨床資料，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

病例1：患者，女，37歲，2017年12月因“異位妊娠術(shù)后8年未避孕未孕”要求IVF。經(jīng)過常規(guī)體檢后進(jìn)入IVF流程。基礎(chǔ)性激素檢查：雌二醇（E2）18.5pg/ml，孕酮（P）0.33ng/ml，黃體生成素（LH）7.6IU/L，卵泡刺激素（FSH）21.9IU/L。血清AMH水平為0.93ng/ml。右側(cè)卵巢竇卵泡數(shù)（AFC）為2個，左側(cè)AFC為3個。入院診斷為（1）繼發(fā)不孕；（2）盆腔炎性后遺癥；（3）DOR。2016年12月患者在本院曾行一個周期IVF治療，短方案，獲卵2枚，未獲可移植胚胎。2017年12月開始口服坤泰膠囊，4粒/次，3次/d，進(jìn)行預(yù)處理，1個月后，血清基礎(chǔ)性激素檢查：E239.3pg/ml，P0.90ng/ml，T0.19ng/ml，LH2.2IU/L，F(xiàn)SH10.9IU/L，PRL22.3ng/ml。陰道彩超提示AFC右側(cè)為3個，左側(cè)為2個。預(yù)處理3個月再次進(jìn)入IVF治療?；颊哂?018年4月16日進(jìn)入周期，繼續(xù)應(yīng)用坤泰膠囊預(yù)處理到HCG日。微刺激方案，月經(jīng)第2天E230.1pg/ml，P0.30ng/ml，T0.23ng/ml，LH4.0IU/L，F(xiàn)SH14.5IU/L，PRL20.6ng/ml。血清AMH水平為1.15ng/ml。促排卵Gn總量為2100IU，HCG日E2303pg/ml，P0.35ng/ml，LH6.6IU/L。最終獲卵2枚，MII期卵母細(xì)胞數(shù)2個，受精率100%，優(yōu)質(zhì)胚胎率100%。

病例2：患者，女，38歲，再婚，婚后夫婦同居1年，性生活正常，未避孕一直未孕。10年前人工流產(chǎn)1次。經(jīng)量少，經(jīng)期5d，周期27d，無痛經(jīng)。2017年11月本院輸卵管造影（HSG），輸卵管通暢；血清AMH水平為0.85ng/ml。男方精液檢查無特殊異常。因診斷為高齡、DOR，患者夫婦要求IVF助孕，并于2018年1月1日取卵，周期1次，獲卵3枚，MI期1枚，2PN2枚，有2個可移植胚胎形成，未獲得臨床妊娠。2018年1月23日復(fù)診，血清性激素檢查：E259.5pg/ml，P0.44ng/ml，T0.38ng/ml，LH3.5IU/L，F(xiàn)SH9.8IU/L，PRL25.4ng/ml。血 清AMH水 平 為0.85ng/ml?；颊咭蛴性俅蜪VF要求，于2018年1月25日開始口服坤泰膠囊，4粒/次，3次/d進(jìn)行卵巢預(yù)處理。2018年3月2日因停經(jīng)39d檢查人絨毛膜促性腺激素（ThCG）為36396.7mIU/ml。2018年3月26日超聲檢查，子宮后位，宮體前后徑6.3cm，宮內(nèi)孕囊3.9cm×3.0cm×3.5cm，囊內(nèi)胚胎2.2cm，可見胎心搏動，肌壁回聲均勻，雙附件區(qū)未見確切占位，診斷宮內(nèi)早孕。

2 討論

經(jīng)過近幾十年的發(fā)展，以IVF-ET為主的輔助生殖技術(shù)在安全性和相關(guān)基礎(chǔ)研究及臨床應(yīng)用中均有較大的進(jìn)展［5］。IVF-ET的成功率受到胚胎質(zhì)量、子宮內(nèi)膜病理、子宮內(nèi)膜容受性和免疫等多因素影響［6］。目前，IVF-ET技術(shù)在控制性超促排卵、卵子的采集、受精和胚胎培養(yǎng)等環(huán)節(jié)已經(jīng)相當(dāng)成熟，但即便如此，將形態(tài)良好的胚胎移植到子宮腔內(nèi)，IVF-ET的妊娠率仍然較低［7］。造成IVF-ET低妊娠率的可能原因有（1）高齡，IVF-ET的臨床妊娠率與婦女年齡呈負(fù)相關(guān)，高齡婦女臨床妊娠率明顯下降［8］。（2）控制性超促排卵藥物和外源性雌激素的應(yīng)用雖然使獲卵數(shù)增加，但增加內(nèi)膜形態(tài)異常的可能，子宮內(nèi)膜容受性降低，造成胚胎種植妊娠率降低［9］。（3）若患者既往有宮腔操作史損傷子宮內(nèi)膜，抑或子宮內(nèi)膜占位性病變?nèi)缱訉m內(nèi)膜息肉、黏膜下肌瘤均可影響胚胎種植造成妊娠率下降［10］。（4）有學(xué)者發(fā)現(xiàn)患者自身免疫系統(tǒng)出現(xiàn)紊亂，表現(xiàn)為外周血內(nèi)激活的T細(xì)胞和NK細(xì)胞數(shù)量顯著增高會導(dǎo)致妊娠失敗，妊娠率降低［11］。（5）行IVF-ET的部分患者卵巢儲備功能下降及反應(yīng)性降低［12］。較多女性因年齡［13］、手術(shù)、放化療、遺傳和環(huán)境等各種原因?qū)е侣殉矁?nèi)存留卵子的質(zhì)量和數(shù)量下降，造成生育能力下降。DOR通常與POR及低妊娠率相關(guān)［14］。取卵是IVF-ET實施的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，DOR不孕患者因竇卵泡少、卵巢低反應(yīng)性，單純促排卵治療常無效，出現(xiàn)卵泡過小或無卵泡發(fā)育等情況而導(dǎo)致不獲卵或無成熟卵泡，最終導(dǎo)致IVF-ET失?。?5］。

近年來，中醫(yī)藥手段逐步參與輔助生殖技術(shù)的操作中，并取得一些成就［16-17］。HuiG等［18］將坤泰膠囊用于治療DOR所致不孕癥患者，療程為3個月，治療后患者的血清AMH及AFC上升（P<0.05），55例患者中有6例自然妊娠，隨訪40例患者其中16例經(jīng)歷22次胚胎移植周期，10例臨床妊娠。另有學(xué)者研究坤泰膠囊可以改善不孕患者子宮內(nèi)膜容受性［19］，提高POR患者獲卵數(shù)及優(yōu)質(zhì)胚胎率［20］。坤泰膠囊組方來源于《傷寒論》載之“黃連阿膠湯”，去雞子黃，重用熟地黃，加茯苓，減少黃連用量，其中熟地黃滋陰補(bǔ)腎、養(yǎng)血；黃連與熟地黃配伍，滋陰降火、交通心腎；白芍、阿膠與熟地黃配伍，滋陰養(yǎng)血；黃芩清熱瀉火；茯苓健脾益氣、安神。全方三補(bǔ)三瀉，六味中藥合用，起滋陰養(yǎng)血，補(bǔ)精益髓，交通心腎，調(diào)節(jié)陰陽平衡的作用。坤泰膠囊改善卵巢功能，提高卵母細(xì)胞質(zhì)量，可能通過以下途徑發(fā)揮作用，一方面調(diào)節(jié)HPO軸的神經(jīng)內(nèi)分泌功能［21］，一方面可能通過上調(diào)SOD2，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，調(diào)節(jié)Bcl-2和Bax蛋白表達(dá)，減少因應(yīng)激反應(yīng)所引起的顆粒細(xì)胞凋亡［22-23］。

本文報道2例DOR不孕患者的助孕過程，在IVF準(zhǔn)備周期選用具有改善卵巢功能的坤泰膠囊進(jìn)行預(yù)處理，觀察患者卵巢功能改善情況及IVF過程中卵泡發(fā)育情況，并同時指導(dǎo)患者在預(yù)處理階段自行試孕，均取得良好的臨床結(jié)局。對于DOR或POR患者，在IVF-ET治療過程中，成功的關(guān)鍵在于采取最佳的超排卵方案以獲得適量的優(yōu)質(zhì)卵子和胚胎［24］。針對DOR患者采用預(yù)處理方案，改善卵巢儲備功能，提高卵巢反應(yīng)性，獲得高質(zhì)量的卵子，可在一定程度上改善DOR不孕患者的治療結(jié)局。針對不孕癥患者的年齡、病因、卵巢儲備情況及既往IVF促排卵情況，制定個體化，合理的治療方案對改善妊娠結(jié)局具有重要意義。卵巢功能降低或高齡患者，在超促卵排前可以口服避孕藥，黃體期添加雌激素或中成藥可提高卵巢反應(yīng)性，進(jìn)而提高妊娠率和活產(chǎn)率［25］。