金屬支架治療氣管支氣管結(jié)核研究進(jìn)展

李付琦 白 沖

氣管支氣管結(jié)核(tracheobronchial tuberculosis, TBTB)是指發(fā)生在氣管、支氣管的黏膜、黏膜下層、平滑肌、軟骨及外膜的結(jié)核病[1-3]。TBTB可導(dǎo)致氣道內(nèi)膜彌漫性的肉芽腫形成、潰瘍和假膜形成，會(huì)導(dǎo)致氣管、支氣管狹窄[4]。TBTB是我國(guó)造成良性氣道狹窄的主要病因[5-6]。以往傳統(tǒng)治療TBTB狹窄的方法是袖狀肺葉切除術(shù)，即將狹窄阻塞病變的支氣管或連同受累肺葉一并切除[7]。但TBTB屬于良性病，手術(shù)治療會(huì)對(duì)患者肺功能造成不可逆的損傷，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。隨著支氣管鏡技術(shù)的不斷進(jìn)步，越來(lái)越多的支氣管鏡下的介入治療方法應(yīng)用于良性氣道狹窄[8]。Han等[9]首次在TBTB狹窄的患者中使用金屬支架，并在6個(gè)月的隨訪中取得了較好的治療效果。但隨后大量關(guān)于金屬支架在治療良性氣道狹窄中應(yīng)用的并發(fā)癥被報(bào)道[10-12]。2005年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局對(duì)金屬支架治療良性氣道狹窄的應(yīng)用發(fā)出警告。雖然發(fā)出了警告，但醫(yī)師對(duì)于金屬支架在良性氣道狹窄，尤其是TBTB狹窄中的應(yīng)用仍得不到一致性的意見[10, 13-15]。本文總結(jié)了國(guó)內(nèi)外關(guān)于金屬支架治療TBTB狹窄的研究進(jìn)展，旨在挖掘金屬支架在治療TBTB狹窄的應(yīng)用價(jià)值。

一、TBTB狹窄的患者特點(diǎn)

TBTB起病隱匿，當(dāng)患者出現(xiàn)嚴(yán)重的咳嗽、呼吸困難或胸痛等癥狀時(shí)，才會(huì)在影像學(xué)(胸部CT或胸片)的輔助檢查下發(fā)現(xiàn)患病，進(jìn)而在支氣管鏡檢查中明確診斷。在一個(gè)前瞻性研究中，429例肺結(jié)核患者均行支氣管鏡檢查，結(jié)果233例患者(54.3%)發(fā)現(xiàn)有TBTB的發(fā)生，女性患者、癥狀的持續(xù)時(shí)間(>4周)和結(jié)核病初治是TBTB發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16]。很多研究也同樣證實(shí)了在TBTB狹窄的患者中，女性均高于男性。推測(cè)女性患者因?yàn)樯鐣?huì)文化因素不愿意吐痰，結(jié)核桿菌從而容易定植，但真正的原因還沒有被證實(shí)[17]。Um等[18]的回顧性研究證實(shí)，年齡>45歲、單純或合并纖維瘢痕增生和癥狀出現(xiàn)到接受正規(guī)抗結(jié)核治療時(shí)間超過90 d，是TBTB造成氣道內(nèi)持續(xù)狹窄的危險(xiǎn)因素。

二、金屬支架治療與氣道狹窄類型

根據(jù)支氣管鏡下表現(xiàn)和組織病理學(xué)，我國(guó)將TBTB狹窄分為6種類型：Ⅰ型炎癥浸潤(rùn)性、Ⅱ型潰瘍壞死型、Ⅲ型肉芽增值型、Ⅳ型瘢痕狹窄型、Ⅴ型管壁軟化型和Ⅵ型淋巴結(jié)瘺型[3]。李強(qiáng)等[19]在47例金屬支架治療TBTB狹窄患者中展開回顧性研究，隨訪4～6個(gè)月后，11例(23.4%)出現(xiàn)了再狹窄，其中Ⅱ型和Ⅲ型狹窄的再狹窄發(fā)生率分別為66.67%和50.00%，Ⅳ型和Ⅴ型再狹窄發(fā)生率不到10%。因氣道軟化而發(fā)生的良性狹窄更適合使用金屬支架治療，支架置入后無(wú)肉芽組織增生發(fā)生時(shí)間明顯長(zhǎng)于結(jié)構(gòu)性氣道狹窄，如瘢痕狹窄(396 dvs. 95 d，P=0.02)[20]。在回顧性研究重度瘢痕狹窄的20例TBTB患者中，19例置入金屬支架，隨訪的6個(gè)月內(nèi)，10.5%的患者發(fā)生了再狹窄，且經(jīng)持續(xù)治療后效果仍難以維持[21]。而針對(duì)瘢痕狹窄患者，對(duì)比多種治療方法后，李王平等[22]認(rèn)為高壓球囊擴(kuò)張是有效且主要的治療方法。

結(jié)合我國(guó)指南和研究結(jié)果，狹窄類型為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型狹窄的患者尚處于臨床活動(dòng)期，金屬支架置入后再狹窄發(fā)生率高，不合適使用金屬支架置入治療[3]。因氣道壁軟化而發(fā)生狹窄的患者，金屬支架可以為狹窄氣道內(nèi)提供長(zhǎng)時(shí)間的支撐作用，有較好的療效；瘢痕狹窄的患者在球囊擴(kuò)張等治療無(wú)效的情況下，可以考慮金屬支架置入治療。

三、金屬支架的置入時(shí)間

金屬支架優(yōu)勢(shì)在于可以快速開放狹窄段氣道，起到良好的支撐作用。研究表明金屬支架置入術(shù)3 d后，因左主支氣管完全閉塞而不張的左肺均完全復(fù)張；7 d后，原閉塞支氣管管腔擴(kuò)展至(9.17±1.24)mm[23]。在金屬支架起到短期作用后，金屬支架合適的置入時(shí)間一直是學(xué)者們熱議的話題，也沒有一致性的結(jié)論。Kim等[14]在良性氣道狹窄患者中的研究表明，金屬支架置入6個(gè)月后取出組比置入2個(gè)月后取出組的復(fù)發(fā)率低(41.7%vs. 83.3%，P=0.045)并能更長(zhǎng)時(shí)間的保持氣道通暢(39.7±7.8vs. 9.4±5.4 個(gè)月，P=0.001)。該研究結(jié)果可能說(shuō)明支架置入時(shí)間越長(zhǎng)，治療效果更好。在Fortin等[24]的研究中，2例患者接受了金屬支架的長(zhǎng)期置入且無(wú)明顯并發(fā)癥，13例患者在金屬支架置入后約7.4個(gè)月后取出，其中9例患者(69.2%)在隨訪中無(wú)需進(jìn)一步的介入治療。而Zhou等[15]在良性氣道狹窄中行金屬支架置入2～4周后取出支架，復(fù)發(fā)率遠(yuǎn)低于Kim等[14]支架置入2個(gè)月的復(fù)發(fā)率(45.0%vs. 83.3%)，在TBTB患者中有59.1%的患者3年內(nèi)沒有癥狀復(fù)發(fā)。黃銳等[25]在良性氣道狹窄患者中對(duì)照了球囊擴(kuò)張和臨時(shí)性金屬支架置入，療程都為2個(gè)月，在6個(gè)月后的隨訪結(jié)果表明，臨時(shí)性金屬支架置入組相對(duì)于球囊擴(kuò)張組的氣促評(píng)分顯著降低、狹窄段的管腔直徑顯著升高。

綜合目前的研究結(jié)果，尚沒有僅對(duì)于金屬支架治療TBTB狹窄的研究，醫(yī)師們更傾向與短期臨時(shí)性使用金屬支架(置入時(shí)間2個(gè)月左右)，我國(guó)的指南中也推薦金屬支架取出時(shí)間為置入后30天內(nèi)，最長(zhǎng)不應(yīng)超過60天[3]。但更長(zhǎng)時(shí)間的置入金屬支架，可能會(huì)起到更好的治療效果，這點(diǎn)已經(jīng)在硅酮支架治療TBTB狹窄中得到證實(shí)[26]。更多的關(guān)于金屬支架置入時(shí)間的討論可以圍繞金屬支架長(zhǎng)期置入在TBTB狹窄中的應(yīng)用和長(zhǎng)隨訪的調(diào)查，填補(bǔ)這部分?jǐn)?shù)據(jù)的空白。

四、支架置入后的霧化吸入

霧化吸入抗結(jié)核藥物治療TBTB已經(jīng)有明確的研究證實(shí)。朱海洋等[27]將74例TBTB患者隨機(jī)分成實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組各37例，對(duì)照組僅行支持治療，實(shí)驗(yàn)組在支持治療基礎(chǔ)上采用生理鹽水20 ml+200 mg異煙肼+5 mg地塞米松霧化吸入，結(jié)果實(shí)驗(yàn)組總有效率顯著高于對(duì)照組(94.59%vs. 78.38%，P<0.05)。鄭麗華[28]對(duì)TBTB患者采用正規(guī)抗結(jié)核治療+霧化吸入(異煙肼300 mg+鏈霉素500 mg+生理鹽水20 ml，1次/d)，1個(gè)月后痰菌轉(zhuǎn)陰率91.18%，效果顯著。說(shuō)明霧化吸入給藥配合全身抗結(jié)核治療在治療TBTB上療效確切，但霧化能否減少支架置入后的并發(fā)癥發(fā)生率還需進(jìn)一步的研究探討。有研究在重度良性氣道狹窄中聯(lián)合使用金屬支架置入和布地奈德霧化吸入，實(shí)驗(yàn)組在金屬支架置入術(shù)后采用布地奈德2 mg+0.9%氯化鈉2 ml，2次/d，連續(xù)吸入2周的霧化方案，對(duì)照組只行金屬支架置入術(shù)。實(shí)驗(yàn)組介入手術(shù)6個(gè)月后氣道直徑>對(duì)照組(0.550±0.059 cmvs. 0.450±0.067 cm，P<0.05)，說(shuō)明布地奈德聯(lián)合金屬支架置入能降低再狹窄程度[29]。

臨床實(shí)踐中常在支架置入術(shù)后囑患者霧化，能有效排痰，后續(xù)研究可以對(duì)比抗結(jié)核藥物、激素或其他霧化藥物，觀察霧化吸入能否降低金屬支架在TBTB狹窄中并發(fā)癥的發(fā)生率，提高預(yù)后療效。

五、支架置入后并發(fā)癥的發(fā)生和處理

金屬支架置入后雖然短期內(nèi)能夠得到很好的治療效果，但其并發(fā)癥的發(fā)生是影響支架置入治療預(yù)后的主要因素。為防止并發(fā)癥發(fā)生，金屬支架置入后半年內(nèi)應(yīng)密切隨訪，一旦發(fā)生并發(fā)癥，應(yīng)在早期進(jìn)行干預(yù)[19]。目前尚無(wú)研究證實(shí)與金屬支架置入后的并發(fā)癥發(fā)生相關(guān)的危險(xiǎn)因素，Eom等[26]在使用硅酮支架治療TBTB狹窄后發(fā)生再狹窄的人群中發(fā)現(xiàn)，氣管壁厚度與肉芽組織增生明顯相關(guān)，其結(jié)果對(duì)金屬支架置入治療后并發(fā)癥產(chǎn)生評(píng)估有一定的借鑒意義。

最常見的并發(fā)癥包括肉芽組織增生、粘液阻塞、支架斷裂、支架移位和細(xì)菌定植等。在良性氣道狹窄中金屬支架置入后肉芽組織增生發(fā)生率為19%～47.8%[15, 20, 30-31]，支架移位發(fā)生率為4.7%～6.9%[13, 30]。在支架置入后，有80%的概率會(huì)發(fā)生細(xì)菌定植，包括假單胞菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌和克雷伯氏菌等[32]。而不使用支架置入治療，僅僅用硬質(zhì)支氣管鏡介入治療氣道狹窄，細(xì)菌定植的發(fā)生率下降了20%[33]。

處理支架置入后并發(fā)癥的主要方式為經(jīng)支氣管鏡對(duì)癥處理，包括高頻電刀、冷凍、激光及氬氣刀等。但不同治療方式的優(yōu)先級(jí)不同，過度燒灼有時(shí)會(huì)刺激肉芽組織的過度增生，對(duì)于瘢痕形成趨勢(shì)者，定期行球囊擴(kuò)張治療可能是更好的選擇[19]。經(jīng)過治療后，一部分并發(fā)癥能夠有效處理，并且金屬支架內(nèi)能保持通暢[10, 34]，但在部分患者中并發(fā)癥無(wú)法控制，最終可能導(dǎo)致原狹窄段支氣管閉鎖、單側(cè)肺不張等[35]。

六、金屬支架的取出

金屬支架取出的適應(yīng)證包括：支架腔內(nèi)大量肉芽組織增生，且無(wú)法通過支氣管鏡下進(jìn)行控制；金屬支架斷裂或因材料老化導(dǎo)致支架功能下降；完成金屬支架治療方案[11-12]。金屬支架取出后并發(fā)癥主要有：支架斷裂殘留、氣道黏膜撕裂出血、再狹窄、需要金屬支架或硅酮支架重新置入、術(shù)后需要機(jī)械通氣或張力性氣胸等[11-13]。并發(fā)癥一旦產(chǎn)生，意味著患者需要長(zhǎng)時(shí)間的支氣管鏡介入治療[13]。因金屬支架取出后并發(fā)癥無(wú)法預(yù)測(cè)，并且潛在對(duì)患者有更大的損傷，是金屬支架無(wú)法推廣應(yīng)用在良性氣道狹窄患者中的原因之一[36]。綜合目前的研究，金屬支架的類型包括覆膜支架或非覆膜支架和有無(wú)調(diào)節(jié)線，影響金屬支架取出后的并發(fā)癥產(chǎn)生。覆膜金屬支架在短期置入治療后，取出較容易，因支架取出而產(chǎn)生的并發(fā)癥較少[14, 24, 37-38]；非覆膜金屬支架在置入治療后，因支架腔內(nèi)會(huì)有肉芽組織增生和瘢痕增生等原因，取出時(shí)常會(huì)產(chǎn)生各種并發(fā)癥出現(xiàn)，有時(shí)需要熱治療清理肉芽或瘢痕組織，才能取出金屬支架[11, 13]。在兩端有調(diào)節(jié)線的金屬支架，更容易在金屬支架置入后對(duì)支架進(jìn)行調(diào)整和取出[15]。同時(shí)，為保證金屬支架取出時(shí)的患者安全，金屬支架取出操作需要使用硬質(zhì)支氣管鏡和鱷口鉗，對(duì)操作者的技術(shù)要求高，需要在有能力處理危及生命并發(fā)癥的中心進(jìn)行操作[11-13]。

綜上所述，TBTB起病隱匿，鏡下表現(xiàn)較復(fù)雜，從治療結(jié)果的角度，金屬支架是治療的有效方法之一。建議：①TBTB應(yīng)遵循盡早發(fā)現(xiàn)、盡早治療的原則，在所有初治和復(fù)治肺結(jié)核的患者中均行支氣管鏡檢查；②如診斷TBTB，應(yīng)在全身抗結(jié)核治療的基礎(chǔ)上，同時(shí)霧化和經(jīng)支氣管腔內(nèi)灌注抗結(jié)核藥物；③對(duì)于Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型不建議使用金屬支架治療，Ⅳ型和Ⅴ型的TBTB患者，在冷凍、球囊擴(kuò)張等治療無(wú)明顯改善的情況下，嘗試使用金屬支架治療；④在沒有明顯并發(fā)癥產(chǎn)生的情況下，在置入后2個(gè)月取出，觀察有無(wú)取出后再狹窄情況的發(fā)生；若在支架置入后發(fā)生了肉芽組織增生、瘢痕增生且經(jīng)支氣管鏡無(wú)法控制，應(yīng)盡早將金屬支架移除，嘗試其他治療方案。

目前很多問題還處于研究的空白，如合適的患者選擇、支架置入時(shí)間、支架后霧化及支架取出時(shí)機(jī)等。更多研究還可以從基因?qū)用娼忉屢装l(fā)肉芽組織增生的患者類型、緩解肉芽組織或瘢痕組織的增生方法及大型前瞻性隊(duì)列研究等方面深入展開，讓金屬支架能夠?yàn)楦嗟腡BTB患者發(fā)揮最優(yōu)的治療作用。