1-Boc-吲哚-2-硼酸衍生物的合成

任金娜，張昊，安光奎，薛志勇

(武漢紡織大學化學與化工學院，湖北 武漢 430073)

吲哚衍生物是一類廣泛存在于自然界中的芳香雜環(huán)有機化合物，在日?；钪羞胚嵫苌镆灿兄匾膽肹1-2].在印染行業(yè)中，吲哚衍生物是一類重要的化工染料.在低濃度下，有些吲哚衍生物具有類似于花的香味，因此也被用于香水制造，如3-甲基吲哚常用于茉莉、丁香、益母果、蘭花和蓮花等人造花精油的調合.吲哚衍生物也是一類重要的藥物及醫(yī)藥中間體，如褪黑素是一種無副作用的安眠藥[3]，具有延緩衰老、提高免疫力、抗腫瘤等療效.

芳基硼酸是較為穩(wěn)定、易儲存、環(huán)境友好、高活性、帶有取代基的單苯環(huán)或多環(huán)芳烴的硼酸衍生物，是一類重要的有機中間體[4-5]，廣泛用于C—C鍵、C—O鍵、C—N鍵和C—S鍵形成的反應.其中，在Pd(PPh3)4催化下，吲哚硼酸與鹵代烴的Suzuki偶聯(lián)反應可以構建一系列含有吲哚基團化合物，進而將其轉變?yōu)橛兄匾砘钚缘姆肿?因此，豐富和發(fā)展合成這類有潛在應用價值的吲哚硼酸衍生物具有重要的研究意義.

吲哚的合成方法主要有Leimgruber-Batcho法、Fischer法、Bartoli法、Fukuyama法、Gassman法、Larock法、Madelung法、Neniescu法、Reissert法.本文參考了文獻[6-9]決定采用Leimgruber-Batcho吲哚合成法，因為該方法成本低廉、條件溫和、操作簡便、收率較高，是制備47 位取代吲哚衍生物的有效方法.首先以鄰硝基甲苯類化合物為原料與N,N-二甲基甲酰胺二甲縮醛在DMF中反應，縮合得到中間體鄰硝基b-四氫吡咯基苯乙烯衍生物，再經(jīng)過還原、縮合、環(huán)化生成各種吲哚衍生物，再通過Boc保護吲哚，然后鋰化引入硼酸合成了一系列1-Boc-吲哚-2-硼酸衍生物.其合成路線如圖1所示.

圖1 1-Boc-吲哚-2-硼酸衍生物的合成路線

1 試劑與方法

1.1 原料和儀器所用試劑均為分析純.

Bruker ADVANCE III 300 MHz型核磁共振儀(CDCl3, DMSO-D6為溶劑，TMS為內(nèi)標); Bruker TENSOR 27 傅里葉紅外光譜儀；TRACEMS2000 色譜-質譜聯(lián)用儀(美國Finnigan公司).

1.2 制備方法

以鄰硝基b-四氫吡咯基苯乙烯衍生物2a的合成為例，將2-硝基-4-芐氧基甲苯1a82 g (0.337 mol)、N, N-二甲基甲酰胺二甲縮醛DMFDMA 46.2 g (0.388 mol)、四氫吡咯27.5 g (0.388 mol)、DMF (180 mL) 混合，120 ℃加熱攪拌，TLC監(jiān)測反應結束后，油泵減壓濃縮，趁熱緩慢加入甲醇并攪拌，析出大量酒紅色晶體，抽濾，并用甲醇洗滌濾餅，真空干燥得到2-硝基-4-芐氧基-b-四氫吡咯基苯乙烯2a102.2 g，產(chǎn)率93.6%.

(2)3a的合成

先將2a149.0 g(0.46 mol)加入裝有回流冷凝管和磁力攪拌棒的三口燒瓶、加入四氫呋喃200 mL使之溶解，再加入雷尼鎳7.5 g，控制反應溫度50 ℃，恒壓滴液漏斗緩慢滴加水合肼78 mL(2.06 mol)，反應14 h后，冷卻，靜置并將上清液倒出，旋干，得到粗產(chǎn)品，經(jīng)柱層析(A=乙酸乙酯/石油醚=1/5，V/V)后，真空干燥箱中干燥得淡黃色固體3a70.6 g，產(chǎn)率68.8%.

以6-羧酸甲酯基吲哚3b的合成為例，將2-硝基-4-羧酸甲酯基-b-四氫吡咯基苯乙烯2a121.4 g (0.44 mol)、10%鈀炭12.1 g、四氫呋喃 (200 mL) 混合后置于高壓釜中，100 Pa氫氣壓力下，50 ℃下，攪拌12 h[10-11]，抽濾并將濾液旋干，得到6-芐氧基吲哚3a粗產(chǎn)品，經(jīng)柱層析(A=乙酸乙酯/石油醚=1/5，V/V)得到淡黃色固體3a70.6 g，產(chǎn)率91.7%.

以1-Boc-6-芐氧基吲哚4a的合成為例，室溫下將6-芐氧基吲哚3a50 g (0.224 mol)、DMAP 2.73 g (0.022 mol)、二氯甲烷 (250 mL) 混合后攪拌，逐滴加入Boc酸酐58.6 g (0.269 mol)，有大量氣體逸出[12].TLC監(jiān)測反應結束后，用稀HCl調節(jié)pH至弱酸性，二氯甲烷萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮旋干得粗產(chǎn)品，經(jīng)柱層析(A=乙酸乙酯/石油醚=1/10，V/V)得油狀液體1-Boc-6-芐氧基吲哚4a69.2 g，產(chǎn)率95.7%.

以1-Boc-6-芐氧基吲哚-2-硼酸5a的合成為例，于0 ℃，N2保護下將1-Boc-6-芐氧基吲哚4a65 g (0.201 mol) 與硼酸三異丙酯56.8 g (0.302 mol)、四氫呋喃(500 mL) 混合后攪拌，逐滴加入2 mol/L的LDA 121 mL (0.241 mol)，TLC監(jiān)測反應終點[13-15]，反應結束后，用稀HCl調節(jié)pH至7，抽濾并將濾液分液，有機相保留，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，旋干得粗產(chǎn)品，用乙酸乙酯重結晶得到米白色固體1-Boc-6-芐氧基吲哚-2-硼酸5a67.2 g，產(chǎn)率91.1%.

5a米白色固體，產(chǎn)率91.1%，1H NMR (CDCl3, 300 MHz),δ: 1.58 (s, 9H), 5.14 (s, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.93 (d,J=9.0 Hz, 1H), 7.33-7.47 (m, 6H), 7.75 (s, 1H), 8.15 (s, 2H);13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ:28.22, 70.39, 85.88, 102.05, 113.38, 122.31, 124.10, 124.97, 127.45, 128.05, 128.63, 136.85, 139.62, 153.62, 158.14. IR (KBr): 3 500, 3 100, 2 950, 1 700, 1 600, 1 530, 1 480, 1 380, 1 150, 800 cm-1; MS (M+H)+: 367.2.

5b淡黃色固體，產(chǎn)率88.6%，1H NMR (CDCl3, 300 MHz),δ: 1.79 (s, 9H), 3.96 (s, 3H), 7.42 (s, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.63 (d,J=6.0 Hz,1H), 7.94 (d,J=9.0 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ:28.14, 52.28, 86.79, 118.68, 121.40, 123.74, 124.19, 127.21, 133.49, 137.96, 153.22, 167.64. IR (KBr): 3 500, 2 950, 1 700, 1 650, 1 520, 1 480, 1 380, 1 150, 850 cm-1; MS (M+H)+: 319.4.

5c淡黃色固體，產(chǎn)率85.4%，1H NMR (DMSO, 300 MHz),δ: 1.57 (s, 9H), 3.76 (s, 3H), 6.68 (s, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.42 (d,J=6.0 Hz,1H), 7.75 (d,J=9.0 Hz,1H), 8.40 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, DMSO) δ:27.74, 31.73, 39.23, 52.15, 67.46, 85.08, 111.59, 121.14, 122.77, 124.09, 124.54, 132.47, 150.13, 168.44. IR (KBr): 3 500, 2 950, 1 700, 1 530, 1 450, 1 380, 1 150, 760 cm-1; MS (M+H)+: 319.2.

5d淡黃色固體，產(chǎn)率84.3%，1H NMR (CDCl3, 300 MHz),δ: 1.59 (s, 9H), 2.42 (s, 3H), 6.56 (s, 1H), 7.03 (d,J=6.0 Hz,1H), 7.43 (d,J=6.0Hz,1H), 7.93 (s, 1H), 8.18 (s, 2H);13C NMR (101 MHz, CDCl3)δ:22.39, 28.21, 85.87, 116.86, 121.40, 124.81, 127.72, 135.97, 138.99, 153.72. IR (KBr): 3 370, 3 120, 2 970, 1 700, 1 530, 1 490, 1 380, 1 150, 795 cm-1;MS (M+H)+: 275.3.

5e淡黃色固體，產(chǎn)率79.7%，1H NMR (CDCl3, 300 MHz),δ: 1.59 (s, 9H), 2.37 (s, 3H), 6.55 (s, 1H), 7.09 (d,J=6.0 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.95 (d,J=6.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 2H);13C NMR (101 MHz, CDCl3)δ:19.28, 21.06, 28.21, 47.51, 85.78, 116.06, 121.60, 124.65, 127.39, 130.16, 132.77, 136.79, 153.70. IR (KBr): 3 400, 3 150, 2 950, 1 700, 1 530, 1 450, 1 380, 1 150, 800 cm-1; MS (M+H)+: 275.7.

5g米白色固體，產(chǎn)率81.2%，1H NMR (CDCl3, 300 MHz),δ: 1.75 (s, 9H), 7.24 (d,J=6.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.50 (d,J=6.0 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ:19.27, 28.15, 31.19, 47.59, 86.78, 116.84, 122.40, 123.95, 128.44, 131.81, 138.79, 153.19. IR (KBr): 3 400, 3 200, 2 950, 1 700, 1 600, 1 530, 1 480, 1 380, 1 150, 800 cm-1; MS (M+H)+: 296.8.

2 結果與討論

2.1 四氫吡咯的用量以合成2-硝基-4-芐氧基-b-四氫吡咯基苯乙烯2a為例，研究四氫吡咯用量對反應時間與產(chǎn)率的影響，結果見表1.

由表1可知，當不加四氫吡咯時，得到的產(chǎn)物是2-硝基-4-芐氧基-b-N，N二甲氨基苯乙烯，反應活性較差.當2-硝基-4-芐氧基甲苯1a與四氫吡咯的投料比小于1∶1.15時，隨著四氫吡咯增加，反應的產(chǎn)率增加，反應時間縮短.1a與四氫吡咯的投料超過1:1.15后，增大用量對反應時間與產(chǎn)率幾乎無影響.結果表明，1a與四氫吡咯的投料比為1∶1.15時，為該反應的最佳投料比，所以其他鄰硝基b-四氫吡咯基苯乙烯衍生物的合成都按照該投料比進行反應.

2.2 不同取代基吲哚引入Boc的反應結果對于不同取代基的吲哚進行Boc基團引入時，反應情況有很大差別.表2為不同吲哚引入Boc的反應溫度，反應時間與產(chǎn)率的情況.

由表2可知，6位或7位有酯基取代的吲哚比其他的取代基吲哚反應慢很多，產(chǎn)率也較低.結果表明，強拉電子取代基的吲哚反應活性較差，不利于吲哚衍生物與Boc酸酐的反應.

表1 四氫吡咯用量對反應時間與產(chǎn)率的影響

表2 不同取代基吲哚引入Boc的反應結果

3 結論

通過Leimgruber-Batcho合成法構建吲哚環(huán)、保護氨基，再引入硼酸，合成了一系列1-Boc-吲哚-2-硼酸衍生物，其中鄰硝基甲苯衍生物與四氫吡咯的最佳投料比為1∶1.15，1-Boc-吲哚-2-硼酸衍生物的重結晶溶劑選用乙酸乙酯效果最佳.本研究采用的反應條件溫和、轉化率較高，為構建含有吲哚結構單元的化合物提供了一種新的方法，拓寬了芳基硼酸在Suzuki偶聯(lián)反應中的應用.