自體造血干細(xì)胞移植治療淋巴瘤動(dòng)員方案研究進(jìn)展

諶通通　周亦星　陳珍惜　鐘玉娟　董敏

摘要：自體造血干細(xì)胞移植是治療淋巴瘤的有效方法，動(dòng)員并采集足夠的造血干細(xì)胞是移植成功的關(guān)鍵之一。目前主要?jiǎng)訂T方案為粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）、化療聯(lián)合G-CSF。普樂(lè)沙福作為一種新型動(dòng)員劑，可明顯提高外周血干細(xì)胞動(dòng)員效果并用于再次動(dòng)員，成為一種新的動(dòng)員選擇，但該藥在臨床上與化療聯(lián)合動(dòng)員仍缺少前瞻性研究。近年來(lái)，隨著對(duì)于造血干細(xì)胞（HSC）動(dòng)員機(jī)制的研究逐漸加深，優(yōu)化現(xiàn)有的動(dòng)員方案以及研發(fā)新型動(dòng)員劑成為臨床研究的熱點(diǎn)。

關(guān)鍵詞：自體造血干細(xì)胞移植;淋巴瘤;動(dòng)員;

【中圖分類號(hào)】R73? 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A?? 【文章編號(hào)】1673-9026（2020）10-176-01

淋巴瘤是一種常見(jiàn)的血液-淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤。盡管近年來(lái)，隨著單克隆抗體、小分子靶向藥物和免疫治療等新方法、新藥物的應(yīng)用明顯改善了部分淋巴瘤患者的近期療效和遠(yuǎn)期生存，但自體造血干細(xì)胞移植（ASCT）在淋巴瘤的治療中仍具有不可替代的作用^[1]，而動(dòng)員并采集充足的造血干細(xì)胞對(duì)ASCT成功有著至關(guān)重要的作用，因此本文就ASCT治療淋巴瘤的動(dòng)員方案進(jìn)行綜述。

1細(xì)胞因子動(dòng)員：粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）

G-CSF通過(guò)誘導(dǎo)骨髓單核細(xì)胞系的增殖和擴(kuò)展，導(dǎo)致蛋白水解酶激活，使各種受體-配體鍵破壞，從而導(dǎo)致HSC從骨髓動(dòng)員到外周血^[2]。G-CSF是最常用的動(dòng)員因子，國(guó)內(nèi)常用動(dòng)員劑量為10-16 ug . kg-1 . d-1^[1]，國(guó)外G-CSF用于動(dòng)員的推薦劑量為每日10ug . kg-1 ^[3，4]。作為穩(wěn)態(tài)動(dòng)員的一線選擇，G-CSF主要包括非格司亭（filgrastim）、雷諾格司亭（lenograstim）和聚乙二醇非格司亭（Pegfilgrastim）。

2化療聯(lián)合G-CSF動(dòng)員

化療聯(lián)合G-CSF動(dòng)員有利有弊，兩者聯(lián)合動(dòng)員可增加PBSC的產(chǎn)量，并在一定程度上降低腫瘤細(xì)胞的負(fù)擔(dān)^[5]。國(guó)內(nèi)指南建議G-CSF聯(lián)合化療動(dòng)員應(yīng)在化療3～6個(gè)療程后實(shí)施，推薦劑量通常為5～16 ug . kg-1 . d-1[1]，國(guó)外對(duì)于化療加生細(xì)胞因子動(dòng)員，推薦G-CSF（5-10ug . kg-1 . d-1）用于動(dòng)員^[3.4]。諸多研究表明化療聯(lián)合G-CSF增強(qiáng)干細(xì)胞動(dòng)員能力，使CD34+細(xì)胞產(chǎn)量增加，療效優(yōu)于單用粒細(xì)胞刺激因子動(dòng)員，但患者總體生存期和無(wú)進(jìn)展生存期無(wú)明顯改善。大劑量環(huán)磷酰胺（CTX）聯(lián)合G-CSF是淋巴瘤目前最常用的化療動(dòng)員方案。大劑量CTX+G-CSF與G-CSF相比，增加CD34（+）細(xì)胞產(chǎn)量，減少白細(xì)胞分離產(chǎn)物中B細(xì)胞表明降低腫瘤細(xì)胞的負(fù)荷，但中性粒細(xì)胞減少和靜脈使用抗生素的發(fā)生率高于后者。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究顯示，在以前接受過(guò)兩行以上化療的患者中，使用CTX+G-CSF動(dòng)員的CD34 +細(xì)胞峰值和成功動(dòng)員百分比均高于G-CSF動(dòng)員^[5]。盡管CTX+G-CSF和G-CSF都是有效的動(dòng)員策略，但是CTX+ G-CSF對(duì)于高動(dòng)員風(fēng)險(xiǎn)不足的患者可能更具成本效益。高劑量環(huán)磷酰胺（3-7g/m2）是最常用的動(dòng)員方案，但對(duì)于最佳動(dòng)員劑量仍存在爭(zhēng)議。依托泊苷（VP-16）聯(lián)合G-CSF也常用于淋巴瘤動(dòng)員。Mahindra等^[6]研究發(fā)現(xiàn)VP-16+G-CSF與G-CSF動(dòng)員相比，2天內(nèi)采集到≥2×10^6/kg的CD34+細(xì)胞的患者比例高于后者。目前尚缺乏對(duì)環(huán)磷酰胺或依托泊苷聯(lián)合G-CSF動(dòng)員的對(duì)照研究。除CTX或VP-16化療動(dòng)員外，多藥聯(lián)合化療也可用于淋巴瘤造血干細(xì)胞的動(dòng)員，多藥聯(lián)合化療在淋巴瘤中動(dòng)員方案主要為治療有效的一線或挽救治療方案，如DHAP/RDHAP、CHOP/RCHOP、DA-EPOCH、ESHAP等。

3普樂(lè)沙福動(dòng)員

普樂(lè)沙福（plerixafor）是一種小分子CXCR4拮抗劑，通過(guò)破壞基質(zhì)SDF-1/CXCR4之間的相互作用，和G-CSF產(chǎn)生協(xié)同作用，從而促進(jìn)其動(dòng)員HSC^[7]。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲III期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明與安慰劑組相比，普樂(lè)沙福組有62%的患者CD34 +細(xì)胞達(dá)到5×10^6/kg，并接受了移植，其主要不良事件是惡心和腹瀉，患者一般可以耐受^[8]。多個(gè)研究報(bào)道普樂(lè)沙福+G-CSF在HSC動(dòng)員過(guò)程中作為搶救治療有效。普樂(lè)沙福作為動(dòng)員新選擇，已證明可與G-CSF聯(lián)用于動(dòng)員能力差或預(yù)期動(dòng)員能力差的淋巴瘤或MM患者。

4結(jié)語(yǔ)

在自體干細(xì)胞移植中，外周血已成為造血干細(xì)胞（HSC）的首選。常用動(dòng)員方案主要為穩(wěn)態(tài)或化療聯(lián)合G-CSF動(dòng)員，但仍有較多的患者動(dòng)員失敗。普樂(lè)沙福作為新的動(dòng)員劑，可用于動(dòng)員能力差及二次動(dòng)員，為進(jìn)行序貫ASCT的患者帶來(lái)福音，標(biāo)志著在干細(xì)胞動(dòng)員領(lǐng)域突破，但該藥成本高使其應(yīng)用受限，目前臨床仍需要探索G-CSF動(dòng)員最佳劑量，優(yōu)化現(xiàn)有的動(dòng)員策略。

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