紅豆杉樹皮中的“抗癌明星”——紫杉醇

譚斌

太平洋紫杉

小小樹皮，大大寶藏

植物紫杉又名紅豆杉，為紅豆杉科紅豆杉屬植物，屬常綠灌木或喬木，在地球上已有250多萬(wàn)年歷史。因紫杉的生物學(xué)特性對(duì)生態(tài)環(huán)境要求甚高，野生紫杉的生長(zhǎng)條件近乎苛刻，生長(zhǎng)地域窄小，對(duì)氣候要求嚴(yán)格，導(dǎo)致全世界只有十余種。自然條件下，紫杉生長(zhǎng)速度緩慢，再生能力差，一般成樹要生長(zhǎng)近百年時(shí)間，因此在世界范圍內(nèi)還沒有形成大規(guī)模的自然紫杉林。

生長(zhǎng)近千年的紫杉樹

瓦尼（左）與沃爾（右）

紫杉醇中的17碳四環(huán)骨架（圖片來(lái)源/維基百科）

紫杉醇是從植物紫杉中發(fā)現(xiàn)的一種具有復(fù)雜結(jié)構(gòu)的天然有機(jī)化合物。早在1965年，美國(guó)三角研究園的化學(xué)家沃爾與瓦尼就在太平洋紫杉樹皮粗提取物中發(fā)現(xiàn)，這些提取物對(duì)離體培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞，包括白血病細(xì)胞、肝癌細(xì)胞及黑色素瘤細(xì)胞都具有很強(qiáng)的抑制作用，也就是說，能夠使離體培養(yǎng)的癌細(xì)胞失去活性，或者降低其活性。

同年，沃爾與瓦尼從短葉紫杉干樹皮中提純得到少量活性成分，但并沒有解析出這種活性物質(zhì)的具體結(jié)構(gòu)，只知道這種物質(zhì)含有羥基（醇類所含有的基團(tuán)），因?yàn)樗菑奶窖笞仙贾蝎@得的，所以將這種物質(zhì)正式命名為紫杉醇。到了1971年，他們又利用X射線衍射和核磁共振分析，確定了紫杉醇是由47個(gè)碳原子組成的環(huán)狀化合物，有11個(gè)立體中心和一個(gè)17碳的四環(huán)骨架結(jié)構(gòu)，因此，它也被稱為只有自然界才能孕育出的“怪物”。

紫杉醇球棍模型結(jié)構(gòu)圖（圖片來(lái)源/維基百科）

紫杉醇在紫杉樹皮中的含量平均約為1.5/10000。由于早期紫杉醇的市場(chǎng)供應(yīng)主要靠從紫杉樹皮中提取分離，因此大量的采伐已經(jīng)嚴(yán)重威脅到紫杉物種的生存。目前紫杉已成為世界上公認(rèn)的瀕臨滅絕的天然珍稀植物，中國(guó)也將其列為珍稀瀕危保護(hù)植物。

中國(guó)將紫杉列為珍稀瀕危保護(hù)植物

紫杉醇究竟是如何抗癌的

眾所周知，正常的細(xì)胞在分裂過程中，細(xì)胞一分為二，其染色體在復(fù)制后，紡錘絲將其由原來(lái)的位置拉向兩側(cè)，而紡錘體需要作為細(xì)胞骨架的微管解聚才能形成，染色體也只有在紡錘體和紡錘絲的牽引下向兩極移動(dòng)才能完成有絲分裂，因此微管在細(xì)胞分裂中是十分重要的。

1979年，藥理學(xué)家霍爾維茨發(fā)現(xiàn)紫杉醇能與微管蛋白結(jié)合，促進(jìn)微管蛋白聚合形成微管，從而抑制微管的正常生理解聚，致使其不能形成紡錘體和紡錘絲，使細(xì)胞不能正常分裂，阻止了癌細(xì)胞的快速繁殖，進(jìn)而誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，因此，紫杉醇在抗癌藥物中，被視為有絲分裂中的微管抑制劑。

紫杉醇的合成之路

由于天然的紫杉醇是從來(lái)源稀少的太平洋紫杉中提取而來(lái)的，而且天然紫杉的生長(zhǎng)周期長(zhǎng)，大約13.6千克的樹皮才能提取出1克的紫杉醇，治療一個(gè)卵巢癌患者需要3～12棵百年以上的紫杉，因此長(zhǎng)期的供不應(yīng)求和高昂的價(jià)格使得紫杉醇的人工合成技術(shù)快速的發(fā)展。

目前紫杉醇人工合成的主要方法是生物工程法，也就是紫杉醇半合成。

生物工程法是利用生物工程手段大規(guī)模生產(chǎn)紫杉醇，先培育并篩選出可大量產(chǎn)生紫杉醇的菌株，通過對(duì)它們不斷地培養(yǎng)，多次誘變、優(yōu)化其基因結(jié)構(gòu)，實(shí)現(xiàn)在培養(yǎng)基里“無(wú)限制地”生產(chǎn)紫杉醇，而不再受原料稀少的限制。最新科研成果表明，每升培養(yǎng)液中可產(chǎn)出448.52微克紫杉醇的高產(chǎn)菌株，合成效率已大大提高。

在中國(guó)，紫杉醇是長(zhǎng)期居于銷售額排名第一的化學(xué)制劑，是抗腫瘤藥領(lǐng)域用藥金額非常大的品種，目前中國(guó)市場(chǎng)上有161種紫杉醇的相關(guān)產(chǎn)品，55項(xiàng)紫杉醇的臨床試驗(yàn)也在進(jìn)行中。2019年，中國(guó)海和生物制藥有限公司宣布其紫杉醇口服溶液3期臨床試驗(yàn)完成中國(guó)首例患者給藥。我們相信，在醫(yī)藥技術(shù)不斷進(jìn)步的今天，從豐富的自然資源中發(fā)掘具有藥用價(jià)值的天然產(chǎn)物將對(duì)人類健康產(chǎn)業(yè)大有裨益。

（責(zé)任編輯/陳天昊 美術(shù)編輯/李子夜）

知識(shí)鏈接

什么是微管？

微管是細(xì)胞骨架的一個(gè)組成部分，遍布于細(xì)胞質(zhì)中。具有聚合和解聚的動(dòng)力學(xué)特性，在維持細(xì)胞形態(tài)、細(xì)胞分裂、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及物質(zhì)輸送等過程中起著重要作用。

微管維持細(xì)胞的結(jié)構(gòu)，并與微絲和中間纖維一同形成細(xì)胞骨架。它們也組成纖毛和鞭毛的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，提供了用于胞內(nèi)運(yùn)輸平臺(tái)和參與多種細(xì)胞過程，包括分泌囊泡、細(xì)胞器和細(xì)胞內(nèi)的物質(zhì)的運(yùn)動(dòng)。此外，它們還具有參與細(xì)胞分裂（有絲分裂和減數(shù)分裂），包括形成紡錘體，以及拉開真核染色體等作用。

微管的環(huán)狀橫截面是由13條原纖維構(gòu)成的中空管狀結(jié)構(gòu)（圖片來(lái)源/維基百科）