非霍奇金淋巴瘤老年病人節(jié)拍化療的藥學(xué)服務(wù)

左成淳，吳 薇，呂遷洲

(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院藥劑科，上海 200032)

非霍奇金淋巴瘤是一組起源于淋巴細(xì)胞的惡性腫瘤，其常見類型為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma,DLBCL)。DLBCL在亞洲國(guó)家成人非霍奇金淋巴瘤中的占比一般>40%，我國(guó)的研究顯示其占比為45.8%[1]。DLBCL的治療以化學(xué)藥物治療(化療)為主，部分患者可能在完成常規(guī)聯(lián)合化療后效果不佳或不耐受。節(jié)拍化療是采用低劑量持續(xù)性或高頻率給藥的治療方案，在使患者獲得療效的同時(shí)，安全性更好，是一種可以在常規(guī)化療耐藥后繼續(xù)起效的方法[2-3]。本文報(bào)道臨床藥師參與的1例糖尿病合并非霍奇金淋巴瘤老年患者的節(jié)拍化療過程，分析該方案導(dǎo)致便秘的原因，并探討這種情況下藥學(xué)服務(wù)的要點(diǎn)。

1 病例資料

病人，男性，79歲，2017年5月接受脊柱腫瘤手術(shù)后確診為椎管內(nèi)非霍奇金淋巴瘤，類型為DLBCL PET-CT示腫瘤已累及全身多處。隨后完成6個(gè)周期的mini-R-CHOP方案化療(利妥昔單抗0.6 g d 0，環(huán)磷酰胺 0.6 g d 1，長(zhǎng)春地辛 4 mg d 1，表阿霉素63 mg d 1，甲潑尼龍80 mg d 1～5)，后因肝臟病灶無明顯縮小，改變方案，繼而完成4個(gè)周期的GEMOX化療方案(d 1:利妥昔單抗0.1 g+利妥昔單抗0.5 g;d 2:吉西他濱1.6 g+奧沙利鉑 160 mg)。治療過程中多次出現(xiàn)白細(xì)胞、免疫球蛋白降低，予升白細(xì)胞、補(bǔ)充免疫球蛋白等治療后好轉(zhuǎn)，為了行進(jìn)一步治療，患者被收入復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院。

2 臨床治療和藥學(xué)服務(wù)

病人住院期間的重要臨床信息和治療時(shí)間軸見圖1。病人入院后腹部CT示肝內(nèi)病灶較前好轉(zhuǎn)，但殘留病灶仍較多。醫(yī)師調(diào)整化療方案為PEP-T節(jié)拍方案治療：醋酸潑尼松片早飯后口服，復(fù)方環(huán)磷酰胺片午飯后口服，依托泊苷膠囊晚飯后口服，沙利度胺片睡前口服。在臨床藥師的提示下，醫(yī)師加用阿司匹林預(yù)防血栓形成，同時(shí)給予病人昂丹司瓊片止吐，并輔以雷貝拉唑鈉抑酸護(hù)胃、利可君預(yù)防骨髓抑制等支持治療。病人既往有2型糖尿病病史多年，目前服用二甲雙胍和阿卡波糖降糖。鑒于病人體征平穩(wěn)，未主訴不適，無明顯化療禁忌，故于入院d 2開始節(jié)拍化療。

圖1 病人住院期間的重要臨床信息及治療時(shí)間軸WBC：白細(xì)胞計(jì)數(shù)；N：中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)；PLT：血小板計(jì)數(shù)；Hb：血紅蛋白；ALT：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；AST：天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；Cr：肌酐；eGFR：估算腎小球?yàn)V過率

節(jié)拍化療期間病人訴納差，便秘、腹脹癥狀持續(xù)，藥師排查了當(dāng)前方案中可能加重便秘、腹脹癥狀的藥物，建議昂丹司瓊片減量，加用枸楷酸莫沙必利片以改善腸道動(dòng)力，醫(yī)師接受建議。住院d 4至d 8，病人血糖較前升高(早晨空腹血糖波動(dòng)于9～11 mmol/L)，藥師提出由于病人最近主訴便秘、腹脹，阿卡波糖不適合加量，與醫(yī)師商量后，建議加用利格列汀輔助降糖。節(jié)拍化療進(jìn)行至d 17，病人生命體征平穩(wěn)，復(fù)查血常規(guī)示Ⅳ度骨髓抑制，醫(yī)師決定于當(dāng)日停用節(jié)拍化療，給予病人皮下注射重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液，3 d后復(fù)查，血常規(guī)恢復(fù)正常，肝、腎功能及電解質(zhì)水平均正常，準(zhǔn)予出院。

3 分析和討論

3.1 節(jié)拍化療方案的優(yōu)勢(shì)及監(jiān)護(hù)要點(diǎn) 節(jié)拍化療通過抗腫瘤血管生成而發(fā)揮抗腫瘤作用，不同于傳統(tǒng)用藥的作用靶點(diǎn)，節(jié)拍化療能夠有效作用于對(duì)傳統(tǒng)化療無效的腫瘤，還可改變免疫細(xì)胞比例、抑制腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和腫瘤侵襲，其藥品不良反應(yīng)(ADRs)較輕，特別適合不能耐受強(qiáng)烈化療的病人[3-4]。沙利度胺具有明顯的抗腫瘤新生血管作用，已有研究報(bào)道了含沙利度胺的節(jié)拍化療方案對(duì)于治療復(fù)發(fā)難治性淋巴瘤的優(yōu)越性[5]。本例病人為老年人，確診為非霍奇金淋巴瘤(DLBCL型)半年余，已完成一線mini-R-CHOP方案及二線GEMOX方案，本次入院檢查示病灶較前好轉(zhuǎn)，但殘留病灶較多，需繼續(xù)治療。另外，病人為脊柱腫瘤術(shù)后，下肢乏力，行走不能，基礎(chǔ)狀態(tài)差，以往常規(guī)化療期間曾多次出現(xiàn)骨髓抑制，因此適合接受節(jié)拍化療。此化療方案中包含沙利度胺，與糖皮質(zhì)激素聯(lián)用有協(xié)同作用，但合用可增加血栓風(fēng)險(xiǎn)[6-7]，故藥師建議加用阿司匹林預(yù)防血栓形成。由于環(huán)磷酰胺與依托泊苷均可導(dǎo)致骨髓抑制，因此給予病人口服利可君片預(yù)防嚴(yán)重骨髓抑制，藥師還提出用藥期間需每周監(jiān)測(cè)血常規(guī)，若出現(xiàn)骨髓抑制需及時(shí)停止方案。此外，節(jié)拍化療方案中的醋酸潑尼松可能使血糖波動(dòng)，需監(jiān)測(cè)血糖；這套方案還可能引起胃腸道不適、惡心、嘔吐等ADRs，故同時(shí)給予雷貝拉唑鈉腸溶片和昂丹司瓊片提前預(yù)防。

3.2 引起便秘的原因分析 便秘表現(xiàn)為排便次數(shù)減少(每周排便<3次)、糞便干結(jié)和(或)排便困難[8]。病人既往有2型糖尿病病史多年，糖尿病容易引起自主神經(jīng)功能紊亂，造成胃張力缺乏、胃動(dòng)力紊亂，從而導(dǎo)致腹脹、便秘。此外，脊椎手術(shù)后病人乏力致行走不能、長(zhǎng)期臥床，因惡心、嘔吐致進(jìn)食量明顯減少、粗糧攝入減少等都有可能導(dǎo)致便秘。病人自訴雖然基本每日有排便，但排便過程費(fèi)力、費(fèi)時(shí)，量很少且干結(jié)，對(duì)每日是否排便非常在意，其焦慮情緒也不利于改善便秘。

3.3 引起便秘的藥物及應(yīng)對(duì)策略 通過查閱藥品說明書中ADRs部分的描述，藥師發(fā)現(xiàn)病人治療方案中可能引起便秘、腹脹的藥物主要包括化療藥物沙利度胺、止吐藥物昂丹司瓊、降糖藥物二甲雙胍與阿卡波糖等。鑒于病人長(zhǎng)期服用二甲雙胍與阿卡波糖，節(jié)拍化療期間便秘、腹脹癥狀加重，藥師認(rèn)為沙利度胺與昂丹司瓊可能對(duì)此影響最大。沙利度胺引起的便秘是劑量依賴性的，大部分病人在啟動(dòng)治療后早期(2～4 d內(nèi))發(fā)生，在老年病人中更嚴(yán)重，其機(jī)制可能是沙利度胺的神經(jīng)毒性致腸道張力減退[7]。昂丹司瓊為5-羥色胺3(5-HT3)受體拮抗劑，可能使腸道分泌及蠕動(dòng)功能受損而引起便秘。藥師建議加用枸櫞酸莫沙必利片，聯(lián)合乳果糖等輔助緩解便秘。乳果糖為滲透性瀉藥，可在腸內(nèi)形成高滲狀態(tài)，吸收水分，增加糞便體積，刺激腸道蠕動(dòng)，且在便秘治療劑量下可適用于糖尿病病人；枸櫞酸莫沙必利片為促動(dòng)力藥，作用于腸神經(jīng)末梢，釋放運(yùn)動(dòng)性神經(jīng)遞質(zhì)、拮抗抑制性神經(jīng)遞質(zhì)或直接作用于胃腸道平滑肌，增強(qiáng)腸道動(dòng)力，有利于緩解因腸道蠕動(dòng)無力引起的便秘[7-8]。此外，病人此次治療期間血糖較入院初期升高，需調(diào)整降糖藥物。由于病人最近訴便秘、腹脹，藥師認(rèn)為二甲雙胍與阿卡波糖不適合加量，與醫(yī)師商量后，加用不同作用機(jī)制的利格列汀輔助降糖。利格列汀屬于二肽基肽酶-4抑制劑，通過抑制體內(nèi)二肽基肽酶-4而提高體內(nèi)生理性胰高血糖素樣肽-1濃度，從而實(shí)現(xiàn)葡萄糖濃度依賴性地降血糖，不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)，不增加心血管風(fēng)險(xiǎn)，不降低腎功能[9]，安全耐受性較好，每日只需服用1次，有利于保證病人的用藥依從性。

3.4 治療效果及隨訪 經(jīng)過治療后，病人生命體征平穩(wěn)，腹軟、無壓痛，胃納差較前好轉(zhuǎn)，未再出現(xiàn)惡心、嘔吐；自訴時(shí)常腹脹，每日有排便，排便后腹脹可緩解。臨床藥師建議病人放松心情、合理膳食、多飲水，在身體允許的情況下進(jìn)行適量康復(fù)訓(xùn)練。此外，藥師告知病人出院后1周再復(fù)查血常規(guī)和血糖，注意休息，預(yù)防感染，定期至門診隨訪，擇期開始下一次節(jié)拍化療。

在此例糖尿病合并非霍奇金淋巴瘤老年病人的節(jié)拍化療過程中，藥師輔助醫(yī)師優(yōu)化用藥方案，對(duì)節(jié)拍化療過程進(jìn)行藥學(xué)服務(wù)，鑒別引起便秘的藥物因素，分析藥物引起便秘的機(jī)制并據(jù)此調(diào)整治療方案，同時(shí)對(duì)病人的生活習(xí)慣進(jìn)行指導(dǎo)，為醫(yī)師和病人提供了全方位、個(gè)體化的藥學(xué)服務(wù)。