對一例應用ARNI類藥物治療擴張型心肌病患者的藥學服務

張耀峰，席宇飛，李 琴，范國榮

(1.上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院臨床藥學科，上海 200080；2.汕頭大學醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院藥學部，廣東汕頭 515041)

擴張型心肌病(dilated cardiomyopathy)是最常見的心肌病之一，以單側或雙側心腔擴大、心肌收縮功能障礙為主要特征，猝死風險高，其臨床表現主要是惡性心律失常、心肌肥厚、血管栓塞和胸痛等癥狀，大多數擴張型心肌病最終進展為心力衰竭。藥物治療是擴張型心肌病治療的基礎。交感神經系統、腎素-血管緊張素-醛固酮系統和利鈉肽系統的異常激活是心力衰竭發(fā)生、發(fā)展的主要病理生理機制，針對上述三大神經激素拮抗劑被證實能夠降低心力衰竭患者的患病率和病死率[1]。沙庫巴曲/纈沙坦是諾華公司研發(fā)的全球首個血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor-neprilysin inhibitor，ARNI)類藥物，2015年7月被美國FDA批準上市，用于心力衰竭的治療。目前，各國指南均有ARNI類藥物用于心力衰竭治療的推薦[1-3]。本文結合具體病例，介紹臨床藥師如何利用自身專業(yè)優(yōu)勢，參與ARNI類藥物用于擴張型心肌病患者治療的藥學服務，從而提高藥物治療的安全性和有效性，以期為類似病例的治療提供參考。

1 病例資料

患者，男性，34歲，身高168 cm，體質量89 kg，體質量指數31.53 kg/m2。既往史：高血壓病史5年余，長期服用替米沙坦80 mg，qd，po降壓治療，自訴血壓控制可；痛風病史2年，否認糖尿病史，否認食物、藥品過敏史，否認吸煙、飲酒史，否認家族遺傳病史。5年前體檢發(fā)現“全心擴大”，后逐漸出現胸悶、氣急，無胸痛、心悸、頭暈、頭痛等不適，約每半年發(fā)作1次，多次住院治療，當地醫(yī)院均診斷為“擴張型心肌病”，予藥物治療后好轉(具體治療方案不詳)。兩年前，發(fā)現患者雙下肢水腫，予呋塞米和螺內酯(具體藥物及劑量不詳)利尿治療后有所緩解。1周前，患者無明顯誘因再次出現胸悶、氣急，雙下肢水腫，伴惡心，無嘔吐，夜間不能平臥，無胸痛、心悸、頭暈、頭痛、發(fā)熱、寒戰(zhàn)等不適，至當地醫(yī)院就診，予呋塞米20 mg，qd，po，螺內酯20 mg，qd，po，利尿、改善心功能，予硝酸酯類藥物(劑量不詳)擴張血管、改善心肌代謝等對癥治療后，癥狀稍有好轉。3 d前，患者受涼后出現咳嗽、咳黃黏痰、發(fā)熱癥狀，無寒戰(zhàn)、頭痛、頭暈等不適，為進一步治療于2018-03-12被收治入上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院南院心內科。入院查體：體溫(T)38.6 ℃，呼吸(R)22次/min，血壓(BP)103/68 mm Hg(1 mmHg=0.133 kPa)，心率115次/min，律齊，胸悶、氣促、咳嗽、咳痰，雙下肢水腫?；颊呱裰厩逦?，胸廓對稱無畸形，胸骨無壓痛，雙肺呼吸音粗，未聞及干、濕啰音。實驗室檢查：白細胞計數(WBC)7.5×109/L，中性粒細胞占比(N)0.797，C反應蛋白(CRP)21.8 mg/L；血鉀4.1 mmol/L，肌酐(Cr)95.4 μmol/L，尿酸742.0 μmol/L；肌鈣蛋白I 0.04 ng/ml，B型利鈉肽(BNP)2 260.0 pg/ml，丙氨酰酸氨基轉移酶70.0 U/L，天冬氨酸氨基轉移酶27.0 U/L。心臟彩超示：全心增大，左室射血分數27%，二、三尖瓣大量返流，肺動脈高壓。心電圖示：竇性心律，完全性室內傳導阻滯，左心室電壓占優(yōu)勢，ST-T改變，Ⅰ度房室傳導阻滯。胸部雙源CT平掃：左肺上葉下舌段和下葉基底段有炎癥，右肺下葉呈纖維條索，心影增大。腹部平掃CT示：輕度脂肪肝，肝內結節(jié)狀鈣化或肝內膽管結石，肝包膜處結節(jié)狀鈣化。D-二聚體和凝血功能檢查未見異常?；颊咦≡浩陂g的重要臨床信息和治療時間軸見圖1。

圖1 患者住院期間的重要臨床信息及治療時間軸Figure 1 Important clinical information and treatment-time axis of the patient during hospitalizationCr：肌酐；WBC：白細胞計數；N：中性粒細胞占比；CRP：C反應蛋白；PCT：降鈣素原；T：體溫；BNP：B型利鈉肽；CRT-D：心臟再同步化自動復律除顫器

2 藥物治療分析和藥學服務

2.1 抗心力衰竭治療 根據患者的既往史、臨床癥狀、心臟彩超及BNP等輔助檢查結果，認為患者的“心功能不全，心功能Ⅲ級”診斷明確。擴張型心肌病的防治宗旨是阻止基礎病因介導心肌損害，有效控制心力衰竭和心率失常，提高患者的生活質量和生存率。

2.1.1 利尿劑的應用 根據《中國擴張型心肌病診斷和治療指南》(以下簡稱“指南”)[1]，有液體潴留的患者應合理使用利尿劑，通常從小劑量開始，并逐漸加大至尿量增加，以體質量每天減輕0.5～1.0 kg為宜。該患者在入院前已應用呋塞米20 mg，qd，po，治療1周余，仍有胸悶、氣急、水腫等癥狀，入院后改為托拉塞米10 mg，qd，iv，用藥3 d后癥狀未改善，液體入量較出量大620～1170 ml，患者體質量無變化。臨床藥師建議醫(yī)師增加托拉塞米的劑量，因此于d 4將托拉塞米的劑量增加至10 mg，bid，iv。隨后，患者尿量明顯增多，液體負平衡在520～890 ml，體質量持續(xù)減輕，5 d后胸悶、氣急、水腫等癥狀明顯改善，遂將托拉塞米減量至10 mg，qd，iv，用藥6 d后，將托拉塞米改為呋塞米20 mg，qd，po維持治療。應用利尿劑過程中，臨床藥師重點監(jiān)護患者的液體出入量、體質量、血壓、電解質、尿酸等，告知患者利尿劑應早晨服用。藥師在開展藥學服務過程中，未發(fā)現患者各項指標有異常?；颊唧w質量變化趨勢見圖2。

圖2 患者的體質量變化趨勢圖Figure 2 The weight curve of the patient

2.1.2 神經激素拮抗劑的應用 針對心力衰竭的病理生理機制特點，采用交感神經系統、腎素-血管緊張素-醛固酮系統及利鈉肽系統神經激素拮抗劑治療被證實能夠降低心力衰竭患者的患病率和病死率。臨床藥師參與慢性心力衰竭的臨床路徑管理,可以明顯提高指南推薦藥物的使用率[4]。(1)血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)類藥物：根據指南，在擴張型心肌病中期階段(心功能Ⅱ～Ⅲ級)，所有無禁忌證的患者都應積極使用ACEI或ARB類藥物，或沙庫巴曲/纈沙坦，它們均能降低心力衰竭患者的發(fā)病率和病死率。該患者有高血壓病史5年余，長期服用替米沙坦降壓治療，入院繼續(xù)應用替米沙坦80 mg，qd，po，一方面降壓治療，另一方面抑制腎素-血管緊張素-醛固酮(RAAS)系統，改善心室重構、心力衰竭預后等。用藥3 d后，心力衰竭癥狀未見好轉，考慮患者近5年抗心力衰竭治療后癥狀仍反復，遂嘗試改用ARNI類藥物沙庫巴曲/纈沙坦治療。(2)美托洛爾的劑量調整：心臟超聲示該患者左室射血分數27%，院前服用美托洛爾(具體劑量不詳)，故入院后起始給予美托洛爾12.5 mg，bid，po，應用12 d后，發(fā)現患者可耐受，將劑量增加至早25 mg、晚12.5 mg，繼續(xù)應用4 d后，改為25 mg，bid，po維持治療。心力衰竭患者予β-受體拮抗劑應從小劑量開始，因心力衰竭治療初期β-受體拮抗劑發(fā)揮藥理作用主要以負性肌力作用為主，可能會出現病情惡化，故從小劑量開始，如能耐受，則每2～4周將劑量加倍，以達到靜息心率不<55次/min為目標劑量或最大耐受量。臨床藥師認為美托洛爾第2次劑量增加至37.5 mg/d后，僅用藥4 d就增加至50 mg/d，劑量增加過快。而醫(yī)師認為患者目前病情穩(wěn)定，可逐漸增加劑量，調整劑量后密切觀察即可，醫(yī)師和臨床藥師的意見有一定分歧，以醫(yī)師的意見為準。(3)醛固酮受體拮抗劑：衰竭心臟的醛固酮生成及活化增加，且與心力衰竭嚴重程度成正比，長期應用ACEI或ARB時，起初醛固酮降低，隨后出現“逃逸現象”。因此，加用醛固酮受體拮抗劑，可抑制醛固酮的有害作用，對心力衰竭有益[5]。該患者入院后，在應用β-受體拮抗劑和ARB類藥物的基礎上，給予螺內酯20 mg，qd，po。螺內酯聯合袢利尿劑亦可減少血鉀的波動?；颊咴和饪剐牧λソ咧委熀蟀Y狀反復，已應用地高辛0.125 mg，qd，po，且心率偏快，遂繼續(xù)應用地高辛。(4)藥學服務要點：應用ARB或ARNI、β-受體拮抗劑、醛固酮受體拮抗劑及地高辛期間，監(jiān)測患者的心率、血壓、電解質、腎功能、心電圖變化等，告知患者呋塞米片和螺內酯片應每日早晨口服，美托洛爾應空腹服用。住院期間，患者心率波動在65～115次/min，電解質、腎功能等無異常。

2.2 ARNI類藥物的應用 沙庫巴曲/纈沙坦是一種新型ARNI類藥物，沙庫巴曲通過其活性代謝產物LBQ657抑制腦啡肽酶，減少利鈉肽、緩激肽、腎上腺髓質素等內源性血管活性肽的降解；纈沙坦通過阻斷血管緊張素AT1受體，抑制血管緊張素Ⅱ的作用。兩條路徑均能夠產生對抗神經內分泌過度激活導致的血管收縮、鈉潴留和心室重構等病理生理學改變的作用[6]，可使心力衰竭患者從治療中明顯獲益。PARADIGM-HF研究結果顯示，與依那普利相比，沙庫巴曲/纈沙坦能夠使心力衰竭患者因心血管疾病死亡或因心力衰竭導致住院的風險降低21%(P<0.001)[7]。2017年7月，國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)正式批準沙庫巴曲/纈沙坦在中國上市，用于射血分數降低的心力衰竭患者的治療?？紤]到該患者近5年內一直應用替米沙坦治療心力衰竭，癥狀仍反復，遂改用沙庫巴曲/纈沙坦治療。應用沙庫巴曲/纈沙坦治療期間，臨床藥師重點監(jiān)護患者的血壓、血鉀、腎功能及可能發(fā)生的血管性水腫等藥品不良反應(ADRs)。研究顯示[7-8]，低血壓是ARNI類藥物常見的ADRs，與依那普利相比，沙庫巴曲/纈沙坦僅可能導致癥狀性低血壓的發(fā)生率增高，但患者多能耐受，極少因此終止治療。住院期間，該患者血壓維持在84～103/60～68 mm Hg范圍內(見圖3)，并未出現低血壓癥狀，隨后患者心力衰竭癥狀改善，將利尿劑減量，血壓逐漸回升。患者的血鉀和腎功能監(jiān)測結果見圖1，均未出現異?；蜻M行性改變。此外，在應用沙庫巴曲/纈沙坦的過程中，需要密切觀察是否發(fā)生血管性水腫癥狀，尤其是針對容易發(fā)生血管性水腫的高危人群[9]。沙庫巴曲/纈沙坦不應與ACEI或ARB類藥物聯用，應在停用ACEI類藥物36 h后才能開始用藥。臨床藥師在開展藥學服務過程中，未觀察到血管性水腫癥狀。腦啡肽酶可水解BNP，但并不水解氨基末端B型利鈉肽前體(NT-proBNP)，后者仍是ARNI治療作用和預后的一種有效的生物標志物。該患者d 13測得BNP 2 780.0 pg/ml，期間未測定NT-proBNP；d 17心臟超聲示：全心增大，左室射血分數30%。

圖3 患者治療過程中的血壓變化圖Figure 3 Diagram of patient’s blood pressure changes during treatment○：舒張壓;●：收縮壓；a：1 mm Hg=0.133 kPa

2.3 抗感染治療 抗心力衰竭治療的同時，積極治療肺部感染對心力衰竭的恢復及預后尤為重要。患者因有肺部感染，起始應用頭孢曲松鈉2 g，qd，ivgtt抗感染治療。3 d后，體溫仍高，中性粒細胞占比變化微，CRP較前升高，痰培養(yǎng)陰性，于d 4改為莫西沙星0.4 g，qd，ivgtt。換藥后d 2，患者體溫恢復正常，d 3查血常規(guī)，WBC、N及CRP均回落，繼續(xù)用藥2 d，停用莫西沙星。應用頭孢曲松鈉期間，臨床藥師告知醫(yī)師和護士不可將頭孢曲松鈉與含鈣溶液混用。應用莫西沙星期間，臨床藥師告知患者應避免在紫外線及日光下長時間暴露，輸液時不可自行調節(jié)滴速，整個用藥過程中患者未出現QT間期延長、中樞神經系統反應、皮膚反應、肌腱炎等ADRs。

d 2的心電圖示：竇性心動過速，心率114次/min，完全性左束傳導阻滯，QRS時限157 ms；d 9的心臟超聲示：左室射血分數27%，根據心力衰竭心臟同步化治療(CRT)Ⅰ類推薦，于d 10行心臟再同步化自動復律除顫器(CRT-D)植入術。根據《抗菌藥物臨床應用指導原則》[10]，安裝永久性心臟起搏器圍手術期推薦應用第一、二代頭孢菌素預防感染，有循證醫(yī)學證據的主要為頭孢唑啉鈉和頭孢呋辛。因此，分別于術前30 min、術后給予患者1.5 g頭孢呋辛。

2.4 其他治療藥物及用藥監(jiān)護 患者入院時缺血性心臟病待排，暫應用單硝酸異山梨酯緩釋膠囊，隨后冠狀動脈造影證實冠狀動脈無異常，因此停用該藥。地高辛因其藥動學個體差異較大、治療窗窄，與其他藥物聯合應用易發(fā)生藥物相互作用，導致血藥濃度波動而影響療效?；颊咦≡浩陂g應用美托洛爾、呋塞米、螺內酯等均可影響地高辛的血藥濃度，如螺內酯能抑制腎小管對地高辛的分泌，減少地高辛的腎臟消除，使地高辛在腸道的吸收增加[11]。因此，應用地高辛期間應注意患者是否出現惡心、嘔吐、納差、視物模糊、心率減慢等癥狀，實際監(jiān)護過程中患者未出現上述癥狀?；颊哂型达L病史，入院查尿酸742.00 μmol/L，且期間應用利尿劑、β-受體拮抗劑、喹諾酮類藥物均可能影響尿酸水平[12]，因此需要監(jiān)測尿酸水平?；颊咴谥委熯^程中6次檢測尿酸，均在508.4～742.0 μmol/L范圍內，未出現明顯波動或痛風發(fā)作。

2.5 用藥教育和生活方式教育 患者有擴張型心肌病合并高血壓、高尿酸血癥等多種慢性疾病，藥師告知患者長期堅持服藥及門診隨訪的重要性，囑咐患者用藥期間應注意監(jiān)測血壓、心率、尿酸等。在飲食及生活方式上，要注意鈉鹽攝入量<3 g/d，多吃新鮮蔬菜、水果等粗纖維食物，避免高嘌呤食物如肉類、海鮮、動物內臟、濃肉湯、酒等；適當運動，控制體質量；季節(jié)交替時注意保暖，規(guī)律作息，保證充足睡眠等。

3 小 結

心血管疾病患者往往合并多種慢性病，需要長期服用藥物治療。臨床藥師利用自身專業(yè)知識，全程參與心力衰竭患者的治療管理，提供藥學服務，明顯提高了臨床療效及患者的用藥依從性，降低再入院率[4]。臨床藥師在該例擴張型心肌病患者住院期間實施全程化藥學服務，監(jiān)護患者的血壓、液體出入量、體質量、心率、電解質、尿酸及ADRs等，特別關注ARNI類藥物的應用。ARNI類藥物在臨床上市時間短，應用病例數有限，應嚴格把握用藥指征，注意禁忌證、ADRs等。應用ARNI類藥物期間，患者血壓雖偏低，但通過起始小劑量謹慎應用，加強監(jiān)測，未出現癥狀性低血壓，并在治療心力衰竭的同時，積極抗感染治療，使患者癥狀得到有效控制。臨床藥師為患者提供藥學服務，提高了患者的治療依從性，保障了臨床用藥的安全、有效、合理，體現了臨床藥師的專業(yè)價值。