手術(shù)后腸梗阻藥物治療的研究進(jìn)展

牛藝璇，王亮，徐浩宇，齊鑫，折占飛，蘇伊新，肖斌

(內(nèi)蒙古自治區(qū)鄂爾多斯市中心醫(yī)院1.藥劑科臨床藥學(xué)實(shí)驗(yàn)室；2.普通外科，鄂爾多斯 017000)

手術(shù)后腸梗阻(postoperative ileus，POI)是指手術(shù)后胃腸道規(guī)律性運(yùn)動(dòng)暫時(shí)停止，阻礙腸道內(nèi)容物轉(zhuǎn)運(yùn)，臨床以不能耐受固體食物、延遲排氣排便、腹痛、腹脹、惡心、嘔吐等為主要表現(xiàn)。POI是手術(shù)后常見疾病，不僅發(fā)生于腹部手術(shù)后，在其他手術(shù)后也有發(fā)生，如剖宮產(chǎn)手術(shù)、婦科手術(shù)(經(jīng)腹的子宮次全切除術(shù)和子宮肌瘤切除術(shù)等)、泌尿科手術(shù)及心胸外科手術(shù)，其中，腹部手術(shù)后POI的平均發(fā)生率最高，為10%～30%[1]。POI不僅會延長患者的住院時(shí)間，增加患者的住院費(fèi)用，而且影響患者手術(shù)后恢復(fù)，增加手術(shù)后肺部并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重者甚至引起膿毒血癥。筆者主要綜述POI的藥物治療現(xiàn)狀及研究進(jìn)展，并討論P(yáng)OI的影響因素、發(fā)生機(jī)制及現(xiàn)階段的預(yù)防措施。

1 POI的影響因素

POI雖很難預(yù)測，但大量的臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)多個(gè)危險(xiǎn)因素，分別通過不同作用機(jī)制導(dǎo)致POI，見表1。

表1 POI危險(xiǎn)因素及可能的機(jī)制

Tab.1RiskfactorsandthepossiblemechanismofPOI

危險(xiǎn)因素可能機(jī)制年齡增長對手術(shù)損傷的恢復(fù)能力減弱。男性對手術(shù)的炎癥反應(yīng)性增高。痛閾較 高,導(dǎo)致兒茶酚胺釋放增多。術(shù)前低白蛋白增加腸道水腫,增加腸道的牽拉。阿片類藥物的使用激動(dòng)μ受體,減慢腸道蠕動(dòng)。腹部手術(shù)史需要性粘連松解術(shù),增加對腸道的直 接操作。手術(shù)時(shí)間較長可能增加對腸道接觸操作及增加阿片 類藥物的使用。手術(shù)中失血較多,需補(bǔ)液增加晶體溶液的應(yīng)用,增加腸道水腫 風(fēng)險(xiǎn)。手術(shù)中需吻合使腹部肌肉屏障及腸道切口水腫。急診手術(shù)增加炎癥反應(yīng)及兒茶酚胺的釋放,引 起繼發(fā)性的POI。

2 POI病理過程

POI的病理過程復(fù)雜，受神經(jīng)、炎性遞質(zhì)、胃腸激素、液體及電解質(zhì)和藥物等諸多因素調(diào)節(jié)。其中神經(jīng)調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)、激素變化及藥物因素在POI的發(fā)病過程中起主要作用(圖1)。

麻醉及手術(shù)侵入性操作可激活分布于腸神經(jīng)系統(tǒng)和交感神經(jīng)的β腎上腺素能受體，使得膠質(zhì)細(xì)胞失活，進(jìn)而導(dǎo)致腸黏膜屏障失衡。此外，麻醉及手術(shù)侵入性操作還可激活腸肌層黏膜的α2腎上腺素能受體，該受體通過促進(jìn)誘導(dǎo)型一氧化氮(NO)合酶mRNA(iNOS mRNA )的合成，增加NO的釋放，進(jìn)一步激活環(huán)氧化酶-2(COX-2)，導(dǎo)致腸壁炎性浸潤[2-3]。

手術(shù)操作后3～4 h，腸壁大量的炎癥細(xì)胞，如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞浸潤，并釋放各種炎性遞質(zhì)，導(dǎo)致腸道上皮屏障通透性增加，促進(jìn)腸道菌群移位，使POI加重。炎性遞質(zhì)不僅誘導(dǎo)腸道充血、水腫、滲出甚至引起粘連等炎癥反應(yīng)，還可調(diào)節(jié)胃腸激素，如VIP、SP、MOT、胃泌素( gastrin，GAS)等胃腸激素的分泌，影響胃腸動(dòng)力。

藥物也是誘導(dǎo)POI發(fā)生的主要因素，SENAGORE等[4]研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)中吸入麻醉藥，可抑制腸道蠕動(dòng)，且手術(shù)后應(yīng)用阿片類鎮(zhèn)痛藥，激活胃腸道上的μ受體，抑制腸道蠕動(dòng)，可明顯增加POI的發(fā)生率。

3 手術(shù)后腸梗阻的治療現(xiàn)狀

3.1減少POI發(fā)生的措施 為減少POI 的發(fā)生，研究者探索了各種預(yù)防措施(表2)，其中腹腔鏡手術(shù)、硬膜外麻醉、硬膜外鎮(zhèn)痛、早期進(jìn)食已被大量研究證明可顯著縮短POI持續(xù)時(shí)間及住院時(shí)間[5-7]，但15%行腹腔鏡手術(shù)或硬膜外麻醉的患者仍出現(xiàn)POI[8]。而咀嚼口香糖雖已證實(shí)可改善消化道的功能[9]，但局限于樣本量太小。

3.2POI的治療藥物 臨床研究及Meta分析發(fā)現(xiàn)[2]，莫沙必利、甲基納曲酮、新斯的明及利多卡因的臨床作用還存在爭議，需要大樣本RCT研究進(jìn)一步證實(shí)。非甾體類抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)可減少手術(shù)后炎癥反應(yīng)，理論上應(yīng)有效，但由于非選擇性COX-2拮抗藥可能增加吻合口瘺的風(fēng)險(xiǎn)，因此，高選擇性COX-2拮抗藥值得深入研究。目前僅有愛維莫潘被美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)用于POI的治療[2，14-15]。

愛維莫潘是特異性外周μ受體拮抗藥，難以透過血-腦屏障，不影響阿片類藥物的鎮(zhèn)痛作用，且安全性較高，不良反應(yīng)以惡心、嘔吐、低血壓最常見。在美國，只有經(jīng)“愛維莫潘應(yīng)用支持及教育計(jì)劃”注冊并符合其要求的醫(yī)院才可獲準(zhǔn)處方愛維莫潘，且僅限住院患者短期使用[16-17]。國內(nèi)暫未批準(zhǔn)愛維莫潘進(jìn)入市場。見表3。

3.3中藥治療POI的現(xiàn)狀 中醫(yī)將POI歸屬為“腸痹”，認(rèn)為手術(shù)后氣血瘀滯、結(jié)于腸腑，腑氣運(yùn)行不暢，導(dǎo)致腑氣不通，引起手術(shù)后諸多不適。因此，中醫(yī)對POI的治療以機(jī)體六腑通暢為原則，常用中藥包括攻下通腑(復(fù)方大承氣湯和矢氣湯等)、益氣通腑(益氣通腑湯)、補(bǔ)氣行氣(四磨湯和厚樸排氣合劑等)等均報(bào)道對手術(shù)后胃腸功能的恢復(fù)有幫助[19-21]。YOSHIKAWA等[22]研究發(fā)現(xiàn)，大建中湯通過煙堿乙酰膽堿受體起到抗炎作用，從而減少POI的發(fā)生。臨床研究表明[23]，大建中湯可加速胃切除及結(jié)直腸手術(shù)后腸道運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)。目前正在進(jìn)行胰十二指腸切除手術(shù)后腸道運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)的臨床研究[24]。

TNF-α：腫瘤壞死因子-α；VIP：血管加壓腸肽；SP：P物質(zhì)；MOT：胃動(dòng)素。

表2 減少POI發(fā)生的措施

表3 POI的藥物治療

綜上所述，POI的藥物治療，國內(nèi)尚無有效藥物，盡管愛維莫潘已被FDA批準(zhǔn)應(yīng)用，但仍有很多問題未解決，例如腹腔鏡手術(shù)后應(yīng)用愛維莫潘的有效性未得到驗(yàn)證；應(yīng)用愛維莫潘治療花費(fèi)較大，無法推廣使用；愛維莫潘最多連續(xù)服用15次。因此，藥物治療仍是POI研究的聚焦點(diǎn)。

3.4POI治療藥物的研究方向 為減少POI的發(fā)生及持續(xù)時(shí)間，國內(nèi)外開展大量的藥物研究，發(fā)現(xiàn)如下有前景的研究方向。

3.4.1α7煙堿乙酰膽堿受體(α7 nAchR) 該受體分布于全身各個(gè)重要器官的迷走神經(jīng)，釋放乙酰膽堿作用于多種細(xì)胞，抑制促炎癥因子的釋放，從而起到抗炎作用。近年研究表明，α7 nAchR在膽堿能抗炎通路中處于核心地位[25]。尼古丁為α7 nAchR常見激動(dòng)藥，在健康受試者的研究中發(fā)現(xiàn)[26]，尼古丁可通過松弛降結(jié)腸，從而加速結(jié)腸運(yùn)動(dòng)，另外，尼古丁還可抑制腹膜巨噬細(xì)胞釋放腫瘤壞死因子(TNF)、巨噬細(xì)胞炎性蛋白(MIP-2)及白細(xì)胞介素-6(IL-6)[27]。但尼古丁非選擇性作用于α7 nAchR，還激動(dòng)其他煙堿受體亞型，因此副作用大，耐受性也存在個(gè)體差異。

GST-21是一種人工合成的α7 nAchR選擇性激動(dòng)藥，在動(dòng)物胰腺炎模型及敗血癥模型，均發(fā)現(xiàn)其能顯著降低全身炎癥反應(yīng)[28]。與GTS-21類似的α7 nAchR特異性激動(dòng)藥還有CAP55、ARR17779、4OHGTS等，體外研究顯示這些化合物均顯著降低炎癥因子的表達(dá)[25]。

3.4.2高選擇性外周μ受體拮抗藥 阿片類藥物通過中樞和外周兩種途徑產(chǎn)生作用，而其帶來的便秘、胃腸功能紊亂等不良反應(yīng)與位于腸壁環(huán)形肌的μ受體有關(guān)。多年來，人們試圖合成出只作用于外周的阿片受體拮抗藥，能選擇性作用于外周受體而不影響阿片類激動(dòng)藥的中樞鎮(zhèn)痛作用[15]。目前已上市的外周阿片受體拮抗藥有甲基納曲酮和愛維莫潘。

3.4.3胃饑餓素受體激動(dòng)藥 胃饑餓素受體位于迷走傳入神經(jīng)，主要是通過增加迷走神經(jīng)傳入及直接激動(dòng)腸神經(jīng)系統(tǒng)促進(jìn)胃和小腸的運(yùn)動(dòng)，且在POI動(dòng)物研究中證實(shí)[29-30]，胃饑餓素或胃饑餓素受體激動(dòng)藥(TZP-101、TZP-102、AZP-531等)可促進(jìn)消化道運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)。且TZP-101已進(jìn)入臨床研究階段[31]。因此，胃饑餓素受體激動(dòng)藥可作為治療POI的研究方向。

3.4.4肥大細(xì)胞穩(wěn)定藥 肥大細(xì)胞的激活導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)在POI的發(fā)病過程中起著重要作用，因此，肥大細(xì)胞穩(wěn)定藥可能有治療POI作用。研究顯示[32]酮替芬及硫蒽唑兩種肥大細(xì)胞穩(wěn)定藥，在動(dòng)物POI模型中可減少炎癥反應(yīng)，縮短疾病的持續(xù)時(shí)間。而且一項(xiàng)入組60例腹部手術(shù)患者的RCT研究發(fā)現(xiàn)[33]，酮替芬明顯改善手術(shù)后患者腸道排空，但是對結(jié)腸的功能無明顯改善。有研究指出[34]需增加該類藥物對肥大細(xì)胞脫顆粒過程中關(guān)鍵的酪氨酸激酶——酪氨酸蛋白激酶Sky的抑制作用。POI動(dòng)物模型顯示[35]，術(shù)前口服Sky抑制藥(1 mg·kg-1)可明顯改善手術(shù)后POI的恢復(fù)。因此，肥大細(xì)胞穩(wěn)定藥特別是Sky抑制藥治療POI非常有前景。

3.4.55-HT4受體激動(dòng)藥 5-HT4受體位于膽堿能神經(jīng)元及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元末端，通過增加副交感神經(jīng)末端釋放乙酰膽堿增加上、下消化道的運(yùn)動(dòng)。5-HT4受體激動(dòng)藥包括西沙必利、莫沙必利及普魯卡必利。莫沙必利和另一個(gè)5-HT4激動(dòng)藥(CJ-033，466)的臨床前研究發(fā)現(xiàn)，在大鼠POI模型中，二者均可通過激活腸基層的膽堿能神經(jīng)元及抑制固有肌層巨噬細(xì)胞的活性，減少手術(shù)后的炎癥反應(yīng)[36]。普魯卡必利是高選擇性、高親和性的5-HT4激動(dòng)藥，主要應(yīng)用于治療慢性原發(fā)性便秘，其對POI的研究已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)[37]。且近期研究發(fā)現(xiàn)[38]，YH12852(高選擇性5-HT4受體激動(dòng)藥)對豚鼠POI模型可明顯改善上消化道和下消化道的胃腸道運(yùn)動(dòng)。因此，高選擇性5-HT4受體激動(dòng)藥對治療POI可能非常具有價(jià)值。

4 結(jié)束語

POI是手術(shù)后普遍發(fā)生的復(fù)雜病癥，影響患者手術(shù)后恢復(fù)，雖有多項(xiàng)措施已證實(shí)可明顯減少POI的發(fā)生頻率及持續(xù)時(shí)間，而且多數(shù)措施已列入快速康復(fù)項(xiàng)目中，但仍不能避免POI發(fā)生。因此，POI治療藥物仍是國內(nèi)外研究的焦點(diǎn)，但目前POI研究最大的困難是缺乏統(tǒng)一的考察節(jié)點(diǎn)，使所得資料缺乏可比性，另外大多數(shù)研究旨在阻止POI的發(fā)生而不是研究其治療方法。因此，對POI治療藥物的研究仍有很大發(fā)展空間。